帕金森病的治疗课件_1

帕金森病的药物治疗 华山医院神经内科 丁正同 帕金森病发病的病理生化机制 纹状体中 DA含量 纹状体中 DA含量 正常 DA Ach DA Ach DA的代谢途径 L-DA 3-MT DA BBB DA 3-MT DOPAC HVA COMT MAO-B MAO-B COMT 酪氨酸 TH 多巴胺受体 多巴胺替代治疗：缓解症状最 有效，对PD各种症状都有效 左旋多巴 初始剂量：125mg b.i.d，37d逐渐增加 剂量，最大剂量8g/d，分次服用 不能与维生素B6合用 美多芭 左旋多巴卞丝肼（4:1） 之前使用左旋多巴者，使用原剂量的10 15 加用维生素B6可增加中枢DA量 美多巴250用法 日 期 7AM11AM3PM7PM 第1周 1/21/21/2 第2周 1/21/21/21/2 第3周 11/21/21/2 第4-5周 111/21/2 第6-7周 1111/2 息宁控释片、Sinemet 左旋多巴卡别多巴复方制剂（4:1） 多在有剂末效应者选用 用法1/2片，t.i.d开始，可与美多芭合用 不可嚼碎 从美多芭转换为息宁控释片时剂量要增加 1/3 加用维生素B6可增加中枢DA量 美多芭“快” 罗氏公司：一种新的制剂- 水溶型美多巴 （100mg左旋多巴+25mg苄丝肼）， 可在水中扩散呈悬浮状态。病人在服下 后，不需要在胃内溶解，很容易通过胃 排到小肠吸收 起效快“美多芭快” 适应症 对有清晨运动不能的患者，可在起床后立即 用一杯水泡一片美多巴快服用 药物起效缓慢的患者，在每次服药时泡一片 美多巴快服用，一般在25分钟左右起效 对于剂末现象严重的患者，可以在剂末现象 前半小时，加服一片美多巴快，可以避免出 现严重的剂末现象 有吞咽困难或对左旋多巴吸收障碍患者，可 以全部改用美多巴快 B型单胺氧化酶抑制剂 司来吉兰（Selegiline Hydrochloride ） 德国：思吉宁 芬兰：咪哆吡 法国狄朗有限公司:舒震宁 南京：金思平 作用机制 应用 早期帕金森病治疗 添加治疗：改善症状波动 延长多巴制剂的作用时间（改善剂末效应） 减少“开-关”现象 给药方法和剂量 本品不可逆转地抑制MAO-B受体，开始剂 量为早晨口服5毫克 ，中午2.5mg或5mg ，一天总量10mg 若病人在合用左旋多巴制剂时显示类似左旋 多巴的副反应，左旋多巴剂量应减少 若服用过大剂量（超过每天30毫克）抑制 单胺氧化酶A受体（MAO-A）开始显著增 加，同时服用大剂量思吉宁及含高酪胺食品 可能引发理论上的高血压症危险 注意 有胃及十二指肠溃疡，不稳定高血压，心律 异常，严重心绞痛或精神病患者服用司来吉 兰需特别注意 尽量不与SSRI类抗抑郁药一起应用 晚上服药可能导致失眠 在司来吉兰治疗期中有短暂性肝转氨酶增高 部分患者出现口干 胃部不适或恶心 COMT抑制剂（1） 罗氏公司：答是美（Tolcapone，Tasmar，托卡 朋） 1997年底在美国和欧洲上市 作用机制 抑制体内儿茶酚胺氧位甲基转移酶活性。该药可稳定左旋 多巴在血中的浓度，从而减少其用药量及其副作用 常用剂量为100200mg,日服3次 减少帕金森病患者的运动波动 “关”期缩短，“开”期延长 增强日常生活能力，提高生活质量 对晚期患者答是美可使PD患者症状改善20%30% 在国外的临床实验中，有几个患者服用该药出现急 性肝坏死性肝炎死亡，该药在我国未能上市 COMT抑制剂（2） 恩他卡朋（商品名: 柯丹, Entacapone , Comtan , ENT 作用机制 食物不影响本品的吸收 适应症 本品可与左旋多巴/ 卡比多巴合用作为治疗原 发性帕金森病的辅助用药，单独应用无效 规格与贮藏 Ent 的剂型为200 mg 卵形薄膜包衣片剂。 贮存于2025 ,密闭容器中 剂量与用法 Ent 临床上常与左旋多巴/ 卡比多巴合用治 疗帕金森病,剂量范围为每日4001600 mg,从小剂量开始直到出现最佳疗效。Ent 的最大安全剂量为每日2000 mg 如患者的多巴胺能不良反应增加(如运动障 碍,体位性低血压), 则左旋多巴剂量需要减 少 如果需要中止Ent ,应避免突然停药 对患有心血管病、精神病、肝脏疾病及接受 儿茶酚胺类药物治疗的患者,应慎用Ent 不良反应 最常见的不良反应为头痛、腹泻、腹痛,不良反 应发生率 5 % 其不良反应包括伴随左旋多巴峰剂量的异动症 恶化、低血压、便秘和尿变色 口干、尿潴留、便秘等 恩他卡朋对肝酶、ECG和实验室指标无影响， 不需要监测肝功能 异动症、恶心和幻觉等通过减少左旋多巴剂量 容易得到控制。必须明确是通过调整左旋多巴 用量,而不是调整COMT 抑制剂用量来控制诸 如异动症等DA 能不良反应 注意事项 由于Ent 主要由胆道排泄,应避免与利福平、红霉 素、氯霉素、考来烯胺、氨苄西林、丙磺舒等药物 合用 Ent 应慎与神经抑郁药合用,以免加重中枢神经的 抑郁作用。下列药物与Ent 合用可增加患者的镇静 作用：抗焦虑药、止痛药、镇静催眠药、非选择性 H1/2受体阻滞剂(溴苯那敏、马来酸氯苯那敏、氯 马斯汀、赛庚啶、右氯苯那敏、苯海拉明、羟嗪、 抗敏胺、吡苄明) 、巴比妥类、氟哌啶类、乙醇、 吩噻嗪类、氯氮平、马普替林、吗茚酮、匹莫齐特 、利培酮、曲唑酮、三环类抗抑郁药 应避免突然停药,以免产生不良反应。肝功能障碍者 ,应调整药物剂量 多巴胺能激动剂 （1） 溴隐停 2.5mg/片，1/4片 q.N起，逐渐加量，最大剂量 40mg/d 不良反应：恶心、呕吐、头晕、体位性低血压；腹膜 后和肺纤维化 美国礼来公司：协良行Celance 是多巴胺D1和D2受体的激动剂 ，主要经肾排出 50ug，250ug，1000ug，30片/盒 适应症 年龄小于60岁的早、中期PD患者 中晚期患者的添加治疗 用法 从小剂量开始，逐渐增加至理想的治疗剂量，最大剂量可达 1mg/d。 正在用左旋多巴的病人应用此药可能引起或/和加重已存在的 精神错乱状态和幻觉，长期作为左旋多巴的辅助治疗而用本 品的病人，若突然停服此药可出现幻觉和精神错乱， 正在服用左旋多巴的病人服用本药可引起和/或加重已存在的 运动障碍，减少左旋多巴剂量可减轻或消失 药物相互作用 多巴胺拮抗剂，如抗精神病药（吩噻嗪类，丁酰苯类，硫杂 蒽类）和胃复安，通常不应与PM同时服用（PM是多巴胺激 动剂），这些药可降低PM的作用 因为服用PM的病人有体位性和/或持久性低血压，如 有抗高血压药物同时使用应注意 副作用 按不良反应发生率顺序排列如下： 全身：疼痛，腹痛 消化系统：恶心，消化不良 神经系统：运动障碍，幻觉，嗜睡 呼吸系统：鼻炎，呼吸困难 感觉器官：复视 其它报告的不良反应包括：失眠，精神错乱，便 秘，腹泻，低血压，房性早搏和窦性心律失常。 引起药物治疗中止的较普遍原因是与神经系统有 关的副作用，主要是幻觉和精神错乱 多巴胺能激动剂 （2） 意大利：甲磺酸a二氢麦角隐停（ dihydroergocryptine，克瑞帕） 适应症 帕金森病 头痛和偏头痛、高泌乳素血症的基础治疗。 改善由于神经功能退化、改变而造成神经共 能蜕化老年性痴呆和脑血管的各种症状综合 征 用法与用量 须根据病人的反应调整剂量，最初的剂量为 5mg/次，2次/天；维持剂量为60mg/天。 最大剂量可达120mg/天，但需逐步加量， 如每3天将每天的剂量增加5mg。 规格 20mg20片/盒 临床研究 60例患者分为克瑞帕单用组(单用组) 27 例和克 瑞帕与左旋多巴合用组(合用组) 33 例 多巴胺能受体激动剂克瑞帕无论是对单用或与左 旋多巴合用均可不同程度地改善临床症状 当克瑞帕作为早期帕金森治疗的单一用药时,它有 助于减少合并症的发生和推迟复方左旋多巴启用 时间 60 例中30 例出现不同类型的不良反应 克瑞帕常见的不良反应 对58 例患者治疗前后血常规、肝肾功能进行了检查,结果皆在正常范围 内,心率、血压和心电图未见显著的变化 多巴胺能激动剂 （3） 法国施维雅药厂: 吡贝地尔（泰舒达） 每片泰舒达50mg缓释包衣片含5O毫 克吡贝地尔 可刺激大脑黑质纹状体突触后的D2受 体，中脑边缘叶通路的D2和D3受体， 提供有效的多巴胺效应 适应症 此药适用于：帕金森氏病，可作为单一用药， 特别治疗以震颤为主要症状的病人。亦可与左 旋多巴合并使用，作为初期或后期治疗 用量和用法 治疗帕金森氏病，剂量应逐渐增加，单独治疗 维持剂量每天150mg-250mg，分次及在餐 后服。与左旋多巴合用时，一般维持剂量每天 1-3片。 禁忌症 循环性虚脱，急性心肌梗塞。此药没有 观察到有致畸作用。为安全起见，不宜 用于孕妇。 不良反应 偶有胃肠道不适(消化不良，恶心) 注意事项 避免与神经节阻滞药合用 多巴胺能激动剂 （4） 罗匹尼罗( ropinirole） 选择性非麦角林(nonergoline) 多巴胺D2 受体激动剂 与第一代多巴胺激动剂的区别在于它没有麦 角林结构,而具有与天然多巴胺极相似的简 单化学结构 本品因而具有高特异性,不会引起严重肺部 并发症,周围水肿,红斑性肢痛及腹膜后纤维 化 药物相互作用 口服多潘立酮后未见本品药物动力学的改变 与左旋多巴合用,二者总生物利用度未见改变 与司来吉兰、金刚烷胺、三环类抗抑郁药、抗胆碱药 、异丁苯乙酸、噻嗪类药物或安定类药物使用,本品的 清除率不变 与茶碱合用无药理学相互作用;与地高辛合用会使后血 药浓度降低,与环丙沙星或雌激素合用时,则因 CYP1A2受抑制而致本品血药浓度升高 特殊人群中的应用 因本品经肝脏广泛代谢,故对肝功能损伤患 者滴定给药时需小心谨慎。肾功能轻、中度 受损时(肌酐清除率为30 - 50ml/min) ,本 品的清除不受影响,无需调整剂量。与年轻 人相比,65 岁以上PD 患者口服本品后的清 除率下降15 % ,但因本品为剂量滴定法给 药,故无需调整剂量 适应症 用于治疗早期特发性帕金森氏症 中、晚期PD患者多巴制剂的辅助用药（添 加治疗 ） 用法 成人0.25mg/次、日服3次，逐渐增加剂量 至直至9.0mg/ d ，最大剂量可达24mg/d 剂型 0.25mg, 0.5mg,1mg,2mg,4mg,5mg 片剂 大量的临床前试验表明,不论PD 处于哪一 阶段,此药都能控制其症状 该药合用左旋多巴比安慰剂合用左旋多巴 在改善功能、减少“关”时间,减少左旋多巴 的用量方面更为有效 不良反应包括: 运动障碍、帕金森病症状 加重（减少L-dopa剂量可减轻）、共济 失调、头晕、恶心及嗜睡等 注意事项 严重肾或肝脏受损者、孕妇和哺乳妇女禁用 儿童不宜使用 严重心血管病患者和精神病患者慎用 本品停止使用时应注意逐渐停药 本品与抗高血压药、抗心律失常药、精神抑制 药、改变细胞色素P450的药物、高剂量雌激 素、其他多巴胺激动剂和乙醇有相互作用 普拉克索(pramipexole , Mirapexin/Mirapex) 非麦角类多巴胺受体激动剂，可作为治 疗帕金森病的一线药物 该产品自从1998 年起在欧共体就已作 为左旋多巴的辅助药物,而在美国则既作 为辅助治疗用药又可单独用于早期治疗 多巴胺能激动剂 （5） 剂型及用法 四种剂型：0.125 mg /片、0.25 mg/片 、1.0mg /片、1.5mg /片 初始剂量为0.375mg/d，逐渐增量至 1.54.5mg/d，分次口服。 早期患者在1.54.5mg/d，晚期则为 4.5mg/d 药物相互作用 多潘立酮、丙磺舒、盐酸司来吉兰与普拉 克索间无相互作用 临床研究 717 例患者中47 %的早期帕金森病患 者单用普拉克索而不用左旋多巴成功地 控制了4 年 301 例普拉克索治疗的患者运动并发症 的发生率低于左旋多巴(28 %51 %) 不良反应 普拉克索具有良好的耐受性和安全性， 6mg/d时耐受性不佳，嗜睡较常见。 其它 头昏、头痛、疲劳、嗜睡、恶心、呕吐 异动症、肌张力失常 体位性低血压 骨骼肌疼痛 失眠、幻觉、精神障碍 便秘 无肺、胸膜纤维化的报道 STALEVO 的组成：恩他卡朋、左旋多 巴、卡别多巴 可平稳地维持PD患者脑内的多巴胺水平 ，显著延长左旋多巴的作用时间，控制 PD的症状 大多数患者在服用第一次剂量后就立即 起效，少数患者需服用几天后才起效 新型左旋多巴复方制剂：STALEVO 剂型 STALEVO 50, containing 12.5 mg carbidopa, 50 mg levodopa, and 200 mg entacapone STALEVO 100, containing 25 mg carbidopa, 100 mg levodopa, and 200 mg entacapone STALEVO 150, containing 37.5 mg carbidopa, 150 mg levodopa, and 200 mg entacapone 每个患者只要服用一种剂型，每天剂量不超过8 片 STALEVO不好碾碎或分成1/2片服用 适应症 有剂末效应或“开-关”现象的中、晚 期PD患者 正在服用复方多巴制剂和恩他卡朋 的患者 抗胆碱能药物 苯扎托品、苯海索（安坦）等 适用于早期轻症患者的治疗和中晚期患 者多巴制剂的辅助用药（添加治疗） 作用机制 疗效：缓解震颤，对运动迟缓无效 的患者治疗有效，症状可改善30左 右 用法及剂量：120mg/d，12mg t.i.d 不良反应 口干、不出汗、皮肤红热、视物模糊（瞳孔散大） 、心悸、尿潴留 精神异常：摸空、幻觉 注意事项 青光眼患者、老年患者、前列腺增生、麻痹性肠梗 阻幽门梗阻、闭角型青光眼者禁用 长期应用，可能会导致记忆量下 降 其它：金刚烷胺 机制 弱的多巴胺激动剂，伴有部分抗毒蕈碱样作用 ，增强突触前合成和释放多巴胺，减少多巴胺 的重吸收，尚有部分抗胆碱能作用，抗兴奋性 氨基酸作用 推荐为单独用药或与多巴制剂合用 剂量：0.10.4/d, 通常0.1 b.i.d（3pm前 ） 适应症 适用于症状轻微的早期患者 症状有波动、剂末效应、部分易动症患者 效果 可以缓解运动障碍、强直和震颤等症状 缓解症状波动、剂末效应 治疗数月后，疗效可衰退，短暂停药后药效 可恢复，一般可维持半年1年 不良反应及注意事项 CNS：注意力不集中，头痛、头晕、失眠 、幻觉 循环系统：体位性低血压、心衰 泌尿系统：尿潴留 四肢皮肤网状青斑、足踝水肿 尽量避免3pm后服用 严重肾病、癫痫、胃溃疡患者禁用 数月后疗效减退，可逐渐停药后再服用 中成药及保健品 震颤宁 抗震丸 舒痉止颤颗粒 脑力健 核酸 思维源 多巴制剂的不良反应及其处理 胃肠道反应：恶心、呕吐 循环系统：心率不齐、体位性低血压 神经系统：失眠、不安、抑郁症、不随意运动 症状波动 剂末现象：增加给药次数，改用控释片，添加它药等 起效缓慢：饭前服药，调整饮食，服用制酸剂，美多 芭快等、静脉或皮下用药等 开-关现象：DAR激动剂或COMT-I，MAO-B-I，静 脉或皮下用药等 僵硬现象：增加L-Dopa量， DAR激动剂，金刚烷胺 易动症：减少左旋多巴剂量， DAR激动剂 肌阵挛：减少左旋多巴剂量， 加用氯硝西泮和 丙戊酸钠 早晨肌张力障碍（晨僵）：加用DAR激动剂， 晚上使用或增加左旋多巴剂量 体位性肌张力障碍：增加左旋多巴剂量或加药 面部肌张力障碍：减少左旋多巴剂量 静坐不能：抗焦虑药、心得安等 首选药物选择的原则（按年龄选择） 年龄65岁、以运动-强直为主型、无严重 伴随疾病者 首选多巴胺受体激动剂 需注意和治疗该类药物的副作用，如恶心或低血压 足量后疗效仍不满意，则换用另一种不同药理作用 的多巴胺受体激动剂 由于可能具有神经保护作用，可在非常早期给 患者使用司来吉兰。症状轻微者可单用用司来 吉兰或多巴胺受体激动剂司来吉兰 由于IPD不仅存在多巴胺能系统障碍，也存 在兴奋性氨基酸不平衡，因此，在疾病早期 或单独使用激动剂和司来吉兰疗效不满意时 可使用NMDA受体拮抗剂。NMDA可作为 添加L-Dopa之前的二线药物 如仍不能取得满意疗效，则加用尽可能低剂 量的左旋多巴。L-Dopa剂量不超过400 600mg/天。 年龄65岁、以震颤为主型、无严重伴随 疾病者 鉴于司来吉兰的神经保护作用，首选司来吉兰 也可联合应用司来吉兰和budipine或一种多 巴胺受体激动剂。泰舒达对震颤效果较好。国 外也有报道使用Pramipexole 如果疗效不佳，则加用L-Dopa或抗胆碱能药 或抗惊厥药或-阻滞剂或氯氮平 如果上述方法均无效，则建议使用立体定向手 术治疗或DBS 年龄大于65岁、表现为少动-强直型，同 时不伴有重要疾病者 可首选多巴胺受体激动剂或以多巴胺受体激 动剂为主的治疗 若无法耐受副作用，则转为以多巴胺为主的 治疗 效果不佳，则加用司来吉兰 如果需要大剂量L-Dopa或受体激动剂，也 可加用NMDA受体拮抗剂或COMT抑制剂 年龄大于65岁、以震颤为主型，同时不 伴有重要疾病者 参照年龄小于65岁、以震颤为主IPD患者。 但不建议使用抗胆碱能药物以避免谵妄状态 或痴呆 70岁以下者可考虑DBS 年龄小于65岁、伴有其他疾病者 建议以多巴制剂为主，联合应用多巴胺受体 激动剂 不建议使用司来吉兰或NMDA受体拮抗剂 使用COMT抑制剂可能有益 年龄不足40岁者的治疗 应尽量避免使用左旋多