风湿病相关骨质疏松与双膦酸盐应用20141029东莞课件

风湿病相关骨质疏松与双膦酸盐应用 南方医科大学珠江医院风湿免疫科 于清宏 2014年10月29日东莞 主要内容 风湿病相关OP的发生机制及流行病学 GIOP防治指南解读及防治现状分析 双磷酸盐进化与应用评价 继发骨质疏松的常见结缔组织疾病 类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮 干燥综合征 皮肌炎 强直性脊柱炎 混合性结缔组织病 2005年，中国原发性骨质疏松症诊治指南 结缔组织病引发骨质疏松的因素 细胞因子 性激素水平 制动作用 应用糖皮质激素治疗 Clin Rheumatol(2003)22:213-217 炎症介质因子参与所致的骨丢 失可能比激素应用的影响更大 Copyright 2006 American Society for Clinical Investigation Ross, F. P. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1140-1149 Role of cytokines, hormones, steroids, and prostaglandins in osteoclast formation RA和SLE通过多个途径引起骨量的流失 Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19. 破骨细胞： 聚集 、分化 骨形成 骨吸收 Oxidized LDL明显增高 骨量 丢失 SLE RA IL-17 升高OPG下降 对RANKL的活化 TNF-、 IL-1对破骨细胞的直接作用 破骨细胞成熟 成骨细胞成熟活化 结缔组织疾病导致骨密度下降 Clin Rheumatol(2003)22:213-217 结缔组织病人骨形成标志物 血清骨钙素下降 Clin Rheumatol (2003) 22:213-217 强直性脊柱炎病人骨形成标志物 骨保护素(OPG)水平下降 The Journal of Rheunatology 2004;31:11 类风湿性关节炎骨吸收标志物的升高 骨代谢标志物类风湿性关节 炎 N=184 健康对照 组 N=118 P值 吡啶诺林52431020mg/天 腰椎BMD流失(%) 12 10 8 6 4 2 0 0369121518212427303336 (月) 最初6个月，剂量越大越明显 骨折发生率与糖皮质激素用量成正比 0.99 1.55 1.77 2.59 2.27 5.18 0 1 2 3 4 5 6 髋骨 椎骨 骨折危险系数 0 T值 01.5 T值-1.52 确定一般措施的实施一般措施 一般措施 建议治疗方案3： 阿仑膦酸盐（L） 阿法骨化醇 降钙素 骨化三醇 氯屈膦酸盐 依替膦酸盐（L） 激素替代治疗 帕米膦酸盐 利塞膦酸盐（L） 无需重复检查BMD ，除非需要使用非常 高剂量的糖皮质激素 如果长期服用糖皮 质激素，每隔1-3 年检查1次BMD 年龄65岁 使用或计划口服 糖皮质激素3个月 无脆性骨折史 BMD检查(DXA扫描，髋部椎骨) 日本骨和矿物质研究学会GIOP诊治流程 Nawata H, et al. J Bone Miner Metab, 2005, 23:105-9. 一般措施 按照原发性骨质疏松症所推荐的 生活方式、营养调整及运动 随访观察 定期（每6个月或1年）进行BMD 检查和胸椎、腰椎的X线检查 药物治疗 1. 二膦酸盐为一线治疗药物 2. 活性维生素D3和维生素K2为二 线治疗药物 1 YAM：年轻人（20-44岁）平均骨 密度 2 使用10mg剂量激素的骨折危险 性高，即使骨密度较高（阈值, YAM90） 3 老年人的骨折危险更高 使用或计划口服糖皮质激素3个月 脆性骨折史或治疗期间发生骨折 否是 BMD占YAM1比例80 BMD占YAM比例80 激素剂量相当于强的松龙7.530风湿病的初始治疗 大剂量30100亚临床型风湿性疾病的初始治疗 超大剂量100急性加剧或有生命危险的风湿病的 初始治疗 冲击剂量250(1次或连续多日)危重或有生命危险的风湿病治疗 糖皮质激素（以泼尼松为例）的治疗剂量分组及适应证3 ACR：美国类风湿学会 1. Gourlay M, et al.Clin Rheumatol. 2007, 26: 144153 2. Grossman JM, et al.Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ;62(11):1515-26. 3.薛愉, 等. 上海医药.2012, 33(19): 25-31. 46 GCs在各种疾病中的应用 25.8 21.4 17.2 16.1 7.3 5.9 4.8 3.4 3.2 1.3 0.5 0 5 10 15 20 25 30 COPD 哮喘 RA 风 湿性多 肌痛 IBD 器 官 移植 关节 炎 结缔 组织病 SLE 结节病 MS 患者比例（%） COPD： 慢性阻塞性肺病 RA： 类风湿性关节炎 IBD： 炎性肠病 SLE： 系统性红斑狼疮 MS： 多发性硬化病 美国健康管理组织（HMO）数据库，3031例使用 相当于强的松5mg以上的糖皮质激素剂量至少90天的 患者 2010ACR GIOP指南：对任何剂量、疗程3个月GC治疗的患者均需进行生活 方式改善的建议和评估 *：钙和维生素D补充适用于任何疗程激素使用患者，而不仅仅是疗程3个月患者 Grossman JM, et al.Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ;62(11):1515-26. 推荐内容证证据水平 开始 使用 GC 的建 议和 评估 负重活动C 戒烟C 避免过量饮酒（2次/d）C 钙和维生素D摄入的营养咨询C 跌倒风险评 估C 基线双能X线吸收法（DXA）测量C 血清25羟维 生素D3水平C 基础身高C 现行脆性骨折评估C 对开始或现用泼尼松5mg/d考虑脊柱或椎体骨折放射学成像评估C 钙摄 入（补充+饮食）1200-1500mg/d*A 维生素D补充*A GC 治疗 中的 监测 考虑序列BMD检测C 考虑每年血清25-OH-D3测定C 每年身高测量C 突发脆性骨折评估C 骨质疏松药物依从性评估C GIOP：糖皮质激素性骨质疏松 A级：数据来源于多个随 机对照研究（RCT）或 Meta分析； B级：数据来源于单个RCT 或非随机对照研究 C级：数据来源于共识、 专家意见或病例研究 2010ACR GIOP指南：对预计疗程3个月GC治疗通常需要同 时进行抗骨质疏松药物治疗 Grossman JM, et al.Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ;62(11):1515-26. 任何剂量GC 3个月 有脆性骨折史高危中危低危 任何剂量和 疗程的GC 5mgGC，1-3个月*； 或任何剂量#，3个月 骨质疏松药物治疗 7.5mgGC 3个月 绝经后女性及50岁的男性绝经前女性及3个月使用者的推荐尚无一致意见. 双膦酸盐类是预防和治疗GIOP的一线药物 阿仑膦酸钠是骨质疏松治疗金标准，具有最高级别循证 抗骨吸收，对GCs引起的骨细胞和成骨细胞凋亡也起到一定的抑制 作用1 维生素D的补充是必要的但不足够 同时补充维生素D,可使阿仑膦酸钠获得更好的疗效2 单纯补充维生素D不能提高骨密度 1. Mazziotti G, et al. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2009;1(1):27-34. 2. 朱汉民,等.中国实用内科杂志, 2012,32（8）増录-9 对于任何需要抗骨松治疗的患者，阿仑膦酸钠均具有A类推荐证据 对预 期使用或已接受GC治疗的绝经 后女性和大于50岁的男性 的药物治疗推荐 对具有脆性骨折史的绝经 前女性及600mg时降低，应分次与食物同服，空腹服用可增加肾结石风 险5； 在未与维生素D合用时，500mg/d钙可增加MI风险 6 EMA：欧洲药品管理局；OP：骨质疏松；MI：心肌梗死 1.原发性骨质疏松诊疗指南（2011年）;2. http: /www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl =pages/medicines/human/ public_health_alerts/2012/07/human_pha_detail_000065.jsp 77(1): 204-10. 4. UMHS Osteoporosis Guideline 2010. 5. ICSI, Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis. Seventh Edition. 2011. 6. Guidelines &Protocols Advisory Committee Osteoporosis Guideline 2011 抗骨质疏松药物与风湿药物联合的临床注意事项 非甾体类类抗炎药药（ NSAIDS） 慢作用抗风风湿 药药(DMARDS) 糖皮质质激素（ CS） 免疫抑制剂剂 双膦酸盐（以 阿仑膦 酸钠为 例 ） 可同时使用，但 NSAIDS对消化道有 刺激，应谨 慎1 可同时使用， 未有相互作用 的报道 同时使用可逆 转转CS导导致的 骨流失1 可同时使用，未 有相互作用的报 道 维生素D及类 似物 可同时使用，未有 相互作用的报道 可同时使用， 未有相互作用 的报道 CS可拮抗维 生素D作用， 需补充2 可同时使用，未 有相互作用的报 道 钙剂可同时使用，未有 相互作用的报道 可同时使用， 未有相互作用 的报道 CS可减少钙 吸收，需补充 2 可同时使用，未 有相互作用的报 道 1.福善美说明书. 2.田成功. 实用老年医学, 2000, 14(3) : 124. 小结 骨质疏