原发性肺动脉高压治疗进展课件

P HP 原发性肺动脉高压治疗进展 P HP 定义 系指原因不明的“致丛性肺动脉病”（ Plexogenic pulmonary arteriopathy）,即由 动脉中层肥厚、细胞性内膜增生、向心性板层 性内膜纤维化、扩张性病变、类纤维素坏死和 丛样病变形成等构成的疾病。 临床上诊断的“原发性肺动脉高压”，病理检 查通常包括原因不明的致丛性肺动脉病、多发 性亚型肺血栓栓塞、肺静脉堵塞病及其它少见 的疾病。 P HP 危险因素 年龄与性别 20-45岁最多，平均36岁， 女：男 1.7：1 遗传 可能常染体显性遗传 环境、职业、地理 药物、中毒因素 减肥药（fen-phen) 自身免疫病、肝硬化、免疫缺陷病毒 P HP 预后 与生存时间呈正相关的因素 较高的心脏指数和血氧饱和度 较低的右房压 多数死于右心衰，1/6直接死因不明 肺动脉高压诊断后平均期生存大约2.8年 P HP 病因 肺血栓栓塞 血管收缩 初始机制 自身免疫疾病 家族因素 月经、妊娠 药物、饮食 肝硬化、门脉高压 其它 血小板、前列腺素样物质 P HP 临床表现 呼吸困难 胸痛 昏晕、晕厥 疲乏 咯血 P HP 体格检查 右心功能不全 肺动脉高压 呼吸频率增加、脉搏细数、紫绀 P HP 特殊检查 胸部放射线检查 心电图 超声心动图和多谱勒超声检查 放射性核素肺通气/灌注扫描 肺功能和血气分析 血流动力学特点 P HP 诊断和鉴别诊断 症状、体征非特意性 辅助检查提供鉴别诊断依据 早期诊断、早期治疗 P HP 治疗 治疗原则 1本症的治疗问题尚缺乏根本性手段，以 对症治疗为主。 2.血管扩张剂在本症治疗中 得到肯定。 3.晚期病例可考虑心肺联合移植 治疗目的 恢复肺血管的张力、阻力、压力，改善心 功能，增加心排血量，提高生存质量；建立长 期的治疗方案使增生的内膜、肥厚的中层，甚 至更严重的形态学改变得以减轻或消失。 P HP 治疗手段 药物治疗 外科手术治疗 P HP 药物治疗 （1）肾上腺素能受体兴奋剂 （2）肾上腺素能受体阻滞剂 （3）钙拮抗剂 （4）血管紧张素转换酶抑制剂 （5）直接作用于平滑肌的血管扩张药：前列腺 素、NO、腺苷、磷酸酯酶抑制剂、内皮素受体 拮抗剂等 （6）中药 P HP 急性血管试验 给患者试用血管舒张药，用右心导管 观察肺动脉压的变化，若可显著降低肺 动脉压则表明肺血管具有一定的可扩张 性，根据初步反应，筛选对长期口服疗 法可能有反应的患者。 可用药物：腺苷、前列环素、NO P HP 肾上腺素能受体兴奋剂 通常只降低肺血管阻力，而肺动脉 压不变甚至升高，这是由于心排血量增 加之故。长期服用可改善血流动力学， 但常因心悸、震颤、心绞痛等并发症而 不能坚持使用。该药可改善症状而不能 延长生命，已被其他血管扩张药代替。 P HP 肾上腺素能受体阻滞剂 扩张体循环细动脉和大静脉，有正性肌力 作用。 . 酚妥拉明 中等程度降低肺动脉压和阻力 ，但可诱发立位性低血压。 用法：25mg q6h50mg q3h . 苯苄胺（酚苄明）长效肾上腺素能受体 阻滞剂， 用法：10mg qd 40mg qd（每4天增加 10mg） P HP 钙拮抗剂 干扰平滑肌的钙内流。常用硝苯吡啶 和硫氮卓酮及其长效剂型，可降低静息 及运动过程肺动脉压和阻力，对体循环 压影响较小。剂量往往大于治疗高血压 和冠心病所需的剂量，才能产生有益的 作用。 硝苯吡啶 50mg bid 硫氮卓酮 480720mg /d P HP 肼苯达嗪 直接作用于血管平滑肌，对细动脉比静 脉扩张作用大，有心肌兴奋作用。被报 道口服该药可降低静息和运动肺血管阻 力，轻症效果较好，重症患者肺动脉压 降低不明显，且可引起明显的体动脉压 下降。 用法 10mg q6h 5075mg q6h P HP 氯甲苯噻二嗪（二氮嗪） 可能直接作用于血管平滑肌，对细动 脉比静脉扩张作用大，可拮抗钙的作用 。能降低肺动脉压和阻力，改善症状和 血流动力学，也可发生体循环压力明显 下降。 用法 100mg bid100mg tid P HP ACEI 抑制血管紧张素转换酶的活性，减少组 织及循环血中血管紧张素的活性，同 时增加缓激肽及前列环素的水平，降低 肺动脉压。 巯甲丙甫酸 用法 12.550mg tid P HP 前列腺素（ PGE1、2 PGI1 ） 不是选择性肺血管扩张药，但能降低 肺循环阻力和肺动脉压，并增加心排血 量，副作用相对较小。 P HP 前列腺素 E1 （凯时） PGE1是一种活性极强的生理活性物质， 有明显的扩张血管、抑制血小板聚集的 药理作用。 2 ml(含10 g PGE1)+10 ml生理盐 水(或5%的葡萄糖) iv P HP 前列环素( PGI2 ) 作用机制： PGI 2 是花生四烯酸的代谢产物，由血管内 皮细胞和平滑肌细胞合成释放。PGI 2 的扩血 管作用由细胞膜上的PGI 2 受体所介导，PGI 2 受体与腺苷酸环化酶系统偶联，对血管平滑肌 细胞具有舒张作用；通过抑制血管平滑肌的增 生对血管重塑有逆转作用；减轻血管内皮的损 伤；抑制血小板聚集；利于内皮素1的清除 ；增加骨骼肌对氧的利用等。 P HP 前列环素( PGI2 )依前列醇 依前列醇（epoprostenol Floan 葛兰素 史克公司产品）：半衰期35min。 24ng/kg.min，持续静脉泵入；在此基 础上以12ng/kg.min逐渐加量，直到临 床症状明显改善或出现明显的副作用。 P HP 前列环素( PGI2 )依前列醇 对于急性血管舒张药物试验没有反应的 肺动脉高压患者也有效。 明显改善了肺动脉高压患者的临床症状 ，使一些需要肺移植的患者延期手术。 P HP 前列环素( PGI2 )依前列醇 不良反应 颌痛、腹泻、面红、头痛、恶心、呕 吐。严重的并发症多由药物传输系统所 致，包括与导管有关的脓毒病和血栓形 成。 P HP 前列环素( PGI2 )依前列醇 缺点：给药方式不方便，价格昂贵，持 续静脉治疗相关的不良反应。 P HP PGI 2 类似物伊洛前列素 （Iloprost） 半衰期：2030min 给药途径：静脉、吸入、口服。静脉疗 效与依前列醇相似。 少数病例证实有较好的选择性降低肺动 脉压的疗效，其效果与吸入小剂量NO相 似，对体循环动脉压和氧饱和度均无不 良影响 P HP PGI 2 类似物UT-15 treprostinil（又称为UT-15）：稳定的 前列环素类似物，静脉使用的半衰期： 45min。皮下注射半衰期：34h 缺点：注射局部的疼痛 P HP PGI 2 类似物贝前列素 第一个化学稳定，口服有效的前列环素 类似物。 口服半衰期3540min P HP 前列环素 前列环素及其类似物的应用明显改善 了原发性肺动脉高压的预后，因而成为 原发性肺动脉高压的标准治疗方案。 P HP 内皮素双重受体阻滞剂 波生坦 bosentan 药理作用： 本品为非肽类非选择性内皮素受体阻断剂 ，高取代嘧啶衍生物或内皮素1（ET-1）受 体的竞争性阻断剂，与血管中的内皮素受体A （ETA）及脑、上皮和平滑肌细胞中的内皮素 受体B（ETB）结合。ET1是一种强效的内源 行血管收缩剂并有增生、致纤维化和致炎作用 ，在肺动脉高血压（PAH）患者的血浆和肺组 织中浓度较高。ET-1在肺循环中的阻断作用可 使肺血管阻抗性降低以及减弱慢性肺动脉高压 对血管的重塑作用。 P HP 内皮素双重受体阻滞剂 波生坦 bosentan 化学名称： 4-（1,1-甲基乙基）N6-（2羟 乙氧基）-5（2-甲氧基苯氧基）2,2- 二吡啶-4-基-苯磺酰胺 P HP 内皮素双重受体阻滞剂 波生坦 bosentan 适应证： 用于治疗休息或轻微运动时（功能 状态评分为或级）出现呼吸困难症 状的患者以及改善运动耐力及相关症状 。 P HP 内皮素双重受体阻滞剂 波生坦 bosentan 用法与用量： 分别在早、晚服用。起始剂量 62.5mg,bid，共4周，再增加至维持剂量 125mg，bid。 P HP 内皮素双重受体阻滞剂 波生坦 bosentan 药物不良反应：主要为肝脏损害和致畸 作用，常可引起与剂量有关的血清转氨 酶活性升高，并可引起血红蛋白显著减 少。发生率高于3%的不良反应有头痛、 潮红、肝功能异常、腿部水肿和贫血。 P HP 磷酸酯酶（PDE）抑制剂 Tolafentrine 作用机制：前列环素的扩血管的作用 通过第二信使cAMP来完成， PDE3/4参与 cAMP的水解， Tolafentrine（PDE3/4抑 制剂）有稳定cAMP的作用。 P HP 磷酸酯酶（PDE）抑制剂 Sildenafil（西地那非，万艾可） PDE5/6抑制剂，不仅增加细胞内cGMP 的浓度，同时也增加cAMP的浓度（cGMP 抑制PDE3）。 P HP 腺苷 作用机理 目前认为该药作用于血管内皮细胞和血管 平滑肌上的A 2受体，通过提高cAMP水平舒张血 管平滑肌。腺苷是三磷酸腺苷的中间代谢产物 ，能产生强大的扩血管作用，该药除扩张肺血 管外还扩张全身血管和冠状血管。半衰期在5s 以内，属于超短效作用的药物，因而对肺循环 以外的器官几乎不引起任何反应 P HP 腺苷 临床主要用于原发性肺动脉高压患 者急性扩张肺血管试验，静脉滴注静滴 速度50ng/（kgmin），每隔2min上调1 次滴注速度，直至出现胸部紧迫或呼吸 困难等不舒适感觉为止。 P HP 一氧化氮（NO） 系内皮细胞舒张因子，有重要的调节血管张力 作用，是一强力血管扩张剂，维持血管床呈相 对的松弛状态 NO进入血循环后立即被血红蛋白灭活，其半衰 期短。吸入给予NO可只作用于肺血管，而不舒 张其他的血管平滑肌，对体循环动脉压无明显 影响，对通气/血流比值的影响不大。临床未 见明显毒副作用 P HP 一氧化氮（NO） Channick等设计了一种便携式输送 系统，包括一个可装80ppm NO的容器， 一个改良的气体脉冲装置和鼻导管。 脉冲装置被设置在每次吸气开始时输送 NO 0.1秒。为长期PPH的治疗提供了一种 可行的方法。 P HP 中药 具有降低肺动脉压力、增加心输出量等 多途径作用机制 川芎嗪、丹参、黄芪等 P HP 抗凝治疗 必要性： 由于PPH患者缓慢的血液流动、右心 室扩张、静脉淤滞和身体活动能力的降 低，导致血栓形成与血栓栓塞危险增高 P HP 抗凝治疗 常用口服抗凝剂：华法令 首剂约4mg ，以后根据凝血酶原时 间和活动度(维持于3040，INR 2 3)调整剂量，疗程6月-1年。 P HP 心肺移植 指征： NYHAIV的肺动脉高压患者，或NYHAIII 前列环素治疗无效，或有效但又加重的 患者。 P HP 心肺移植 心肺移植、双肺移植、单肺移植，生存 率基本相同。 由于供体的原因，一般实行单纯肺移植 。一年