警惕肠源性感染抗生素相关性腹泻宋青课件

警惕 肠源性感染 -抗生素相关性腹泻 解放军总医院SICU 宋青 2007-0525 成都 引 言 qICU病人死亡的首要原因是MODS q引起MODS的重要原因是感染 q肠道细菌移位是引起感染的主要原因之一 q肠道是最大的应激器官,是MODS的启动器官 “应激状态肠粘膜屏障受损细菌移位脓 毒症MODS”的病理过程已被广泛认同 细菌易位定义 指胃肠道内寄生的微生物包括有活力 和无活力的微生物及微生物产物,如内毒 素等通过解剖上完整的肠道屏障进入正 常的无菌组织，如肠系膜淋巴结和其他 脏器。 肠源性感染定义 q各种原因导致肠道细菌与毒素穿越肠 粘膜屏障和自身防御系统侵入体内，引 发感染的过程，称为肠源性感染 。 q肠源性感染的发生与肠道功能丧失密 切相关 q此种感染占ICU住院人数的17.06%， 有学者将胃肠道称为“未引流的脓肿” 肠道屏障功能粘膜屏障、生物屏障 、免疫屏障 肠肠粘膜屏障功能障碍粘膜屏障功能障碍 肠腔肠腔细菌、内毒素易位细菌、内毒素易位 外来侵害外来侵害 （感染、休克、创伤等）（感染、休克、创伤等） 全身炎症反应综合征（全身炎症反应综合征（SIRSSIRS） 多器官功能障碍综合征（多器官功能障碍综合征（MODSMODS） 多器官衰竭多器官衰竭 （MOFMOF） 肠道粘膜屏障 Mucosal Barrier of GI Tract 肠粘膜屏障(抗感染屏障) 机械屏障：肠上皮及其细胞间紧密的连接，以及粘膜上 皮表面的粘液； 化学屏障：主要指胃肠道内的消化液，如胃液、胰液、 肠粘膜杯状细胞分泌的粘液等； 生物屏障：肠道内常居菌与机体构成了相互依赖又相互 作用的微生态系统；肠道菌群的定植性、繁殖性及排它性 能阻止潜在致病菌及外袭菌定植肠黏膜 免疫屏障：指肠相关淋巴组织主要由Payerpatches、粘 膜固有层淋巴细胞和上皮组织内淋巴细胞三部分构成，通 过体液免疫分泌S-IgA和细胞毒性细胞免疫反应使肠道形 成了体内最有效的防御屏障。 q禁食使胃肠道功能改变，饥饿可引起 小肠粘膜萎缩，肠道内细菌增殖、紊乱 ； q缺血缺氧使肠道粘膜受损，引起上皮 细胞萎缩、坏死，屏障功能破坏； q自身免疫功能降低。 q 长期大剂量应用广谱抗生素最易导致 肠道微生态紊乱 肠道粘膜屏障破坏的原因 抗生素的选择-举步维艰 q手术大，创伤大，应用抗生素强而时间长 q严重感染，必须联合应用强效广谱抗生素 q危重病人存在胃肠功能不全，启用肠道困难 抗生素相关性腹泻（AAD） q抗生素相关性腹泻Antibiotic associated diarrhea（AAD） q由于联合应用广谱抗生素引起的以腹 泻为主要临床症状的肠道菌群失调症 q又称“抗生素相关性肠炎” q发生率约5 %39 % 正常人体肠道菌群构成 q90%为常住菌 如大肠杆菌、双歧杆菌 、难辨梭状芽孢杆菌 q10%为过路菌 副大肠杆菌、变形杆菌 、绿脓杆菌及葡萄球菌 q它们之间互相拮抗,制约和依存,使肠道 形成了一个比较稳定的生态学环境,故这 些细菌不但对人体无害,反而对消化和营 养吸收有利。 体内微生态失调与抗生素 q机体免疫力低下 q局部环境改变 q使用广谱抗生素 q正常菌群发生以定量变化为主的改变 ，肠道菌群失调，生物屏障被破坏，肠 道定植抗力减弱，使肠球菌、真菌过度 生长 正常菌群 菌群失调 抗生素相关性腹泻（AAD）危险因素 q抗生素（种类及时间） q病人年龄(6 岁或65 岁) q基础疾病 q应用质子泵抑制剂 q其它：过去有否肠道疾病或AAD，有 否免疫抑制，住院时间长短，有否外伤 、手术、鼻饲史等 引起AAD的抗生素 q几乎所有抗生素均可引起AAD q以头孢菌素族、喹诺酮素、广谱 青霉素类和碳青霉烯类等多见 抗生素相关性腹泻(AAD) 三大发病机制 q抗生素使肠道生理菌群减少,使 难辨梭菌、金黄色葡萄球菌、产 气荚膜梭菌等在结肠定植、繁殖 而导致结肠炎症和腹泻。 抗生素 结肠炎症 抗生素相关性腹泻(AAD) 三大发病机制 q应用抗生素后肠道正常菌群功能紊乱, 导致肠道理化环境改变而引起腹泻 q某些抗生素可直接引起肠粘膜损害， 肠上皮纤毛萎缩，细胞内酶的活性降低 或与肠道内胆汁结合或直接促进肠蠕动 而导致腹泻 抗生素相关性腹泻(AAD) 临床分型 q单纯腹泻型 q结肠炎型 q伪膜性结肠炎型 (pseudomembranous colitis,简称 PMC) q出血性结肠炎型 q暴发性结肠炎型 AAD各型的临床特点 单纯腹泻型 q临床表现：腹泻，稀便或水样便,每日 数次或十余次,无脓血便, 伴便前轻度腹 痛或低热(体温37.5) q外周血白细胞计数正常,粪便镜检正常 q结肠镜检查无明显炎症 AAD各型的临床特点 结肠炎型 q临床表现：腹泻，黏液稀便,腹痛、腹 胀明显,发热明显(体温37.5),纳差、乏 力 q外周血白细胞计数轻度升高 q肠镜检查见结肠炎症明显,但无假膜形 成 AAD各型的临床特点 伪膜性结肠炎型(PMC) q临床表现：腹泻、腹胀、腹痛，发热 ，低蛋白血症、中毒性休克甚至死亡 q血便或假膜便,部分患者伴有中下腹或 左下腹压痛, 可伴脱水、电解质紊乱，大 量清蛋白丢失，甚则死亡。 q肠镜检查见结肠黏膜面大量散在斑块 样凸起的黄色或褐色假膜 AAD各型的临床特点 出血性结肠炎型(antibiotic associated hemorrhagic colitis,简称AAHC) q约85%的病人由口服氨苄西林及其衍生物引 起, 原因不清，可能为药物的变态反应所致 q以肉眼血便为主要表现,短期出血量较大，每 日大便十余次，病程短，可在13 d后自愈 q诊断目前主要靠结肠镜检查，可见病变局限 于右半结肠，结肠弥漫性出血、水肿、出血斑 AAD各型的临床特点 暴发性结肠炎型 q多见于老年且基础疾病严重的患者 q临床表现：腹泻、腹痛，高热,1-2d后 便秘,肠鸣音减弱、消失,腹胀如鼓 q白细胞计数高达(19-68)109/L,中性粒 细胞0.86-0.99 q可合并中毒性休克,诱发多器官功能障 碍综合征（） 伪膜性结肠炎（） q是抗生素相关性肠炎的严重阶段 q主要发生在结肠的急性黏膜坏死 性炎症 q据报道伪膜性肠炎发生率为2-3% ，死亡率15-20%，合并并发症的严 重伪膜性肠炎病死率明显增加 发病机制 q主要致病菌是难辨梭菌（clostridium difficile,CD），厌氧G+杆菌 q主要产生A毒素(肠毒素)和B毒素(细胞 毒素) q肠毒素是主要致病因子，引起局部粘 膜血管通透性增加、炎性细胞增加、出 血及绒毛损害。 病理改变 q主要累及结肠 ，以直肠、乙状 结肠最多见 q结肠镜下：病 变肠段粘膜充血 、水肿、糜烂， 假膜呈圆形或椭 圆形，黄绿色或 黄白色，具有特 征性和诊断性 病理改变 q伪膜是由脱 落的上皮,黏膜 ,纤维蛋白,红 细胞,白细胞. 淋巴细胞和大 量病原菌构成. 病理改变 q伪膜 可脱落, 脱落处 有出血, 光镜下 肠黏膜 和黏膜 下层有 大量炎 细胞浸 润. 内镜下PMC病变特征 q：早期病变 在正常肠粘膜上可见 散在的充血斑，微隆 于粘膜。 内镜下PMC病变特征 q：典型病变 进一步发展，早期的充血斑 呈现点状伪膜，继而相互融合成数毫米至数厘 米的圆形、椭圆形伪膜。病变呈散在或较密集 分布，散在病灶之间可见正常粘膜是本病的特 征之一。但重症病例伪膜可融合成片，甚至呈 管型。伪膜呈黄白色、灰色、灰黄色、黄褐色 不等，隆起于粘膜，周围绕以红晕是另一特征 。伪膜不易脱落，如剥下可见粘膜缺损形成糜 烂，常有渗血。 内镜下PMC病变特征 q：修复过程 伪膜脱落，隐窝内 潴留分泌物排除， 粘膜展平上皮细胞 再生修复呈红色斑 样，10 d后粘膜恢 复正常，无疤痕遗 留。 粘膜活检分级-Price qI级指粘膜坏死局限于粘膜及腺体表面, 坏死处有中性多核白细胞浸润及核碎片, 固有膜可见嗜酸性细胞浸润 qII级粘膜腺体破坏,仅近基底膜的一半 腺体残存,可出现伪膜 qIII级固有膜腺体完全破坏,盖很厚伪膜 临床表现 q起病急,起病时间通常在应用广谱抗生素2周 后,但变异很大，短至用药小时后，长至30天 q腹泻是首先出现又最突出的症状,腹泻次数重 时不可记数, 量最多可达4000-5000ml/天,初有粪 质,后呈黄绿色,米汤样或脓血便 q并发症:肠道出血、脱水、电解质紊乱、低蛋 白血症、低血容量休克、感染性休克等 诊断 q凡在应用抗生素后出现腹泻的病人， 均可疑为伪膜性结肠炎 q临床表现分轻型与重型：重型可见肠 道出血、脱水、电解质紊乱、低血容量 休克、感染性休克 诊断 q血常规 WBC N q便常规 轻者可有少量红细胞、白细胞,重者可见脓血 便;涂片检查可见G+占优势，连续2天至少2份粪标本培养 难辨梭状芽胞杆菌 qCD毒素试验 q肠镜检查 病变肠腔扩张，肠粘膜充血水肿、糜烂，并 覆有散在圆形或椭圆形黄白色假膜，从数毫米到30毫米 不等,是诊断PMC快速而可靠的方法 治疗新理念集素化治疗(BUNDLE) 尽快恢复肠道生态环境 支持器官功能 治疗 q立即停用广谱 抗生素 q口服甲硝唑，200-400mg，3-4次/天（ 轻症患者） q口服万古霉素，0.25-0.5g，4次/天，7- 10天（重症患者） 治疗 q肠道微生态制剂： q 丽珠肠乐（地衣芽胞杆菌胶囊）0.35g，2/日 q 米雅片（酪酸梭状芽孢杆菌） 40mg，3/日 q 整肠生（双歧三联活菌） 0.5g，3/日 q 培菲康 q 美常安 q健康人新鲜粪便混悬液灌肠：100g粪便溶于200ml水过 滤，保留灌肠 治疗 q纠正水电解质紊乱，强调容量治疗 q减轻脓毒症，小剂量皮质激素及免疫增强剂 q对症支持治疗，如纠正低蛋白血症，每日小 剂量给予新鲜血浆及红细胞等 q避免使用止泻剂 q给予胃肠动力药 治 疗-谷氨酰胺 q 保护肠道整体防御功能 q 改善机体免疫功能 q 降低重症患者医院感染 q 降低重症患者感染 治疗 q肠内营养： 百普素（短肽） 持续胃管泵入， 10-20ml/h 酸奶小量多次胃管注入 根据胃肠功能恢复情况，逐渐增 加饮食的量及成分 q传统观念认为，严重腹泻时进食，加 重腹泻，如怀疑肠穿孔有加重病情的危 险，增加死亡率 q患者常合并多种并发症，如低蛋白血 症，脓毒症,肾衰,胃肠功能衰竭等，在这 种情况下，胃肠营养能否用？ 肠内营养? ! q挑战一：胃肠道越不用，菌群移位越严 重， 内毒素吸收感染持续不能控制，不得不继续 使用更强的抗生素进一步加重菌群失调，最 终的严重后果：感染 MODS休克死亡 q挑战二：用肠道加重腹泻电解质紊乱 MODS CHALLENGE 二十世纪医学的重要成就 q营养支持 q抗生素 q输血技术 q重症监护 q麻醉技术 q免疫调控 q体外循环 From Sabiston Textbook of Surgery 营养支持 过去可有可无 现在是治疗的一部分 早期用肠内营养 q及时有效纠正肠黏膜缺血缺氧状态 q肠黏膜下血流明显增加 q脂质过氧化显著降低 q阻止菌群易位 病例介绍 病例 q男性 岁 车祸外伤致颈椎骨折，高位截瘫 ，行颈椎手术，气管切开 q术后天出现发热、腹泻、腹胀、腹痛 q考虑肺部感染，多次调整抗生素，从氧哌嗪青霉 素用到泰能、美平，从一种用到四种联合 q结果：病情加重，伤后36天行剖腹探查，结肠高 度扩张，直径达10cm，淡黄色腹水500ml，放置2 根引流管后关腹，予升压药维持血压，每天输血等 ，于伤后天转入我科 q入科时情况：表情淡漠、多巴胺20mg/kg.min， SBP80-90mmHg，HR120bpm，少尿，600- 700ml/d，呼吸机辅助呼吸 Na 112 Cl 89 K 2.8 Hb70g/l 直肠乙状结肠，降结肠高 度水肿，布满紫黑色凝血 块，粘膜表面大量伪膜形 成 用肠内营养第天，腹泻 量减少 第天粪便颜色转黄 第天肠镜复查：肠黏膜 已恢复正常，部分肠壁可 见伪膜脱落后的点状创面 第10天出ICU 女性，23岁,于2004-1-27外伤致腰椎体骨 折伴完全性截瘫，骨盆骨折，于2004-2-4在全麻 下行腰2椎体次全切除、椎管减压钛网置入术. 病例 2004-27 头孢他啶 3g 2/日，共18天。 2004-2-7（用抗生素天）开始出现腹痛、腹泻； 2004-2-19尿中出现WBC、RBC，口服氟哌酸； 2004-2-21腹泻加重，黄色稀便，WBC满视野，隐血弱阳性，同 时出现心慌、气短，心率160次/分，BP100/60mmhg，连续3天无 好转,会阴明显肿胀.少尿，ml天 血常规 WBC 23.8 N 90.5% Na 127 Cl 95 B超提示胸腔积液,大量腹水 q 2004-2-23转至SICU, q T 38.4, HR 160次/分, BP 90/60mmhg RR 20Bpm q 血常规WBC 41.16x109/L,N 96% q 生化 :白蛋白19g/L q 尿、便常规：WBC、RBC满视野 q 大便涂片：菌丝、芽生孢子 q 尿培养:白色念珠菌 q 便培养:白色念珠菌 q 2004-3-2 出现寒战,体温升高39度,