革兰阴性杆菌感染诊治策略州）课件

革兰阴性菌感染诊治策略 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 感染科 俞云松 抗感染治疗的种类 经验性治疗：根据病史、症状、体 征及实验室检查，得出初步诊断，评 估可能病原体和耐药性后，病情评估 后使用抗菌药物。 目标治疗：感染部位、病原菌及药 敏已明确，针对性地使用抗菌药物。 尽一切可能将经验治疗转为目标治疗 合适的抗菌药物选择 Matches antibiotic sensitivities of the organism to the antibiotic used（所选的抗菌药物对病原菌敏感） 正确的时机、剂量和给药途径- 确保感染部位达 到有效浓度 Choose an appropriate initial antibiotic therapy (起始治疗恰当） Use optimal dosing (PD profiling) （合适的剂量，PK/PD）-MIC Select correct route of administration to ensure antibiotic penetration at site of infection （合适给药途径） ATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416. 恰当的初始抗感染治疗 1. Kollef MH, 1. Kollef MH, et alet al. Chest. 1998;113:412-20 Chest. 1998;113:412-20. 2. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-74.2. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-74. 重症感染初始不适当抗菌治疗将导致病死率 显著提高 42.042.0 17.717.7 P P 14天) 入住ICU 插管(如尿路插管、中心静 脉插管、经鼻胃管) 机械通气 既往接受抗菌治疗 尤其与既往接受头孢菌素或 青霉素治疗相关 碳青霉烯耐药肠杆菌感染 意识障碍 入院时，基础功能差(肾功能 不全)；伴有相关基础疾病( 如神经系统疾病,糖尿病) 先前接受碳青霉烯类治疗 MDR鲍曼不动杆菌感染 鲍曼不动杆菌定植；过度碳 青霉烯类使用 MDR铜绿假单胞菌感染 住院时间更长，多20天 化疗、皮质激素治疗、外科 引流、全身营养、粒细胞缺 乏(粒细胞计数38.3或90 气急 精神状态改变 显著浮肿或液体正平衡（ 20ml/kg/24h） 无糖尿病病人高血糖（ 7.7mmol/l） 2.炎症变量 WBC增多或减少（12000/ul 或10% CRP2倍以上 PCT2倍以上 3. 血流动力学变量 低动脉压：SBP40mmHg 4. 器官功能障碍变量 低氧血症PaO2/FiO244.2umol/l 凝血功能异常（INR1.5或 APTT60s 肠梗阻（无肠鸣音） 血小板减少（70umol/L） 5. 组织灌注变量 高乳酸血症（1mmol/L） 毛细血管再灌注下降 Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637. 浙江大学医学院邵逸夫医院 Severe sepsisSevere sepsis 定义：sepsis导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下 任一条由感染导致） vSepsis导致的低血压：SBP40mmHg v乳酸升高 v少尿：2h液体复苏后尿量176.8umol/l TB34.2umol/L 血小板1.5 浙江大学医学院邵逸夫医院20 重症脓毒症及脓毒性休克重症脓毒症及脓毒性休克 severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性 器官功能不全或组织低灌注 septic shock：severe sepsis+液体复苏不 能改善的持续低血压 Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637 社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌 75% Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8. 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 22 医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细 菌占菌占60%60%左右左右 94.97 95.96 97.43 CHINET 2010-2012 肠杆菌科细菌 最需关注的-内酰胺酶是ESBLs ESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制 超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 高产头孢菌素酶(AmpC酶) 极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶KPC) MDR XDR or PDR ESBLs an emerging problem Glasswell et al, Healthcare-associated Infection and Antimicrobial Resistance Dept 41: S30314. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 47080. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:56770 Pretherapy minimum inhibitory concentration values for tigecycline predicted clinical success. 抗菌药药物 肺炎克雷伯菌（40株） 产产酸克雷 伯(1株) 阴沟肠肠杆菌(1株 ) 弗氏枸椽酸（1 株） MIC范围围MIC50MIC90 亚亚胺培南4-2563225643232 美洛培南16-2563225683232 厄他培南16-25632256163232 头孢头孢吡肟肟2-25612825664256128 头孢头孢他啶啶32-25625625612825632 头孢噻肟头孢噻肟64-25625625625625696 氨曲南128-256256256256256256 头孢头孢西丁16-256128256256256256 哌哌拉西林256256256256256256 哌哌拉西林/三唑唑巴 坦 128-256256256256256256 头孢哌酮头孢哌酮 /舒巴坦32-256256256256256256 环环丙沙星8-25632256323232 TMP/SMZ0.25-323232323232 阿米卡星2-256425622562 多粘菌素B0.5-41220.51 多粘菌素E0.5-20.5110.51 替加环环素0.5-212242 43株产KPC2菌株抗菌药物敏感性 替加环素剂量提高，PTA*也随之升高 治疗cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L， 50mg，q12h给药和100mg，q12h给 药的PTA值分别为0%和67.98% *PTA：目标达成率；cSSSI：复杂性皮肤感染；cIAI：复杂性腹腔感染 cSSSI患者cIAI患者 治疗cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg， q12h给药和100mg，q12h给药的PTA 值分别为12.93%和96.6% 一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量PK/PD特性 Xie J,et al.Int J Infect Dis. 2013 Oct 24. pii: S1201-9712(13)00300-7. 百分比(%) 治疗重症患者，大剂量替加环素疗效更优 治疗重症感染患者，大剂量替加环素的细菌清除率(主要为MDR鲍曼不动杆菌 和肺炎克雷伯菌)和临床治愈率高于常规剂量 2009年6月-2012年5月间进行的一项研究，观察应用大剂量替加环素治疗ICU重症感染患者疗效是否更优 ，研究共纳入100例重症感染患者。MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌是主要致病菌 Crit Care. 2013;17 Suppl 2P1-545. 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 替加环素：时间依赖性替加环素：时间依赖性, ,长长PAEPAE 抗菌药物类别PK/ PD 参数药物 时间依赖性 ( 短PAE) T MIC -内酰胺类、 红霉素、克林霉素 时间依赖性 ( 长PAE) AUC/ MIC 替加环素、万古霉素、阿奇霉素 噁唑烷酮类、四环素类、氟康唑 浓度依赖性AUC/ MIC 或Cmax/ MIC 氨基糖苷类、 氟喹诺酮、甲硝唑、两性霉素 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 CodeBreakpointsNumber%R%I%SMIC50MIC90 AMKS=64 2471029 G256 G256 AMK联合IMPS=64 244888132 IPMS=16 243313544128 IPM联合AMKS=16 24171767164 AMCS=32 2410000256 G256 AMC联合CAZS=32 248813064 G256 CAZS=32 2483170128256 CAZ联合AMCS=32 2463172132128 AMCS=32 2410000 G256 G256 AMC联合FEPS=32 247921064 G256 FEPS=32 2442292916256 FEP联合AMCS=32 24171371464 体外联合药敏结果 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 联合治疗较单药治疗显著降低联合治疗较单药治疗显著降低 CPKPCPKP血流感染患者死亡率达血流感染患者死亡率达44.5%44.5% P=0.01 44.5% 对41名CPKP血流感染的回顾性队列研究显示：联合治疗较单药治疗显著降低患者的28天 死亡率，多粘菌素或替加环素+碳青霉烯类的联合方案最常用，该组患者死亡率仅为12.5% Qureshi ZA, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(4):2108-13. 11/19 2/151/8 Pseudomonas aeruginosa Infections 院内感染重要致病菌！ 铜绿假单胞菌感染在呼吸系统感染中更为突出我国数据 铜绿假单胞菌是院内获得性肺炎第二位致病 菌，检出率高达20.87% 一项多中心、前瞻性调查研究。共收集2008年8月-2010年12月全国16 家大型教学医院呼吸科病房和RICU所有确诊院内获得性肺炎临床分离菌 ，分析院内获得性肺炎致病原总体分布及耐药情况 /Article/CPFDTOTAL-ZHYX201106003005.htm 刘又宁等中华结核和呼吸杂志2006,29(1):3-8 HAP CAP PA导致的社区获得性肺炎（ Community-acquired pneumonia，CAP）非常少见 ，在美国CAP中PA的分离率仅 有0.9%1.9%，中国的流行病 学调查资料结果类似，只有 1.0% CARES中HAP（2011 年）PA的分离率为 22.9%，居第2位 铜绿假单胞菌血行感染危险因素 高危因素： 严重的粒细胞减少 及粘膜溃疡形成， 如 血液系统恶性肿瘤 化疗 器官移植 其他相关因素： 糖尿病 免疫球蛋白缺乏 严重烧伤 激素应用 手术 侵袭性装置的植入 Clinical Microbiology and Infection, Volume 11 Supplement 4, 2005 铜绿假单胞菌MIC分布比例 按照头孢哌酮计算MIC分布 2008 CMSS Data on fileCMSS4个年度对2573株肠杆菌科细菌MIC MIC Distribution to Two Carbapenems of P. aeruginosa from 23 U.S. Hospitals (n=652) 抗菌药物的选择 对于分离菌为非MDR-PA的下呼吸道感染患者， 如果一般情况较好，没有明显基础疾病，可以采 用单药治疗. 通常采用-内酰胺类抗生素，如酶抑制剂复合制 剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）， 头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟），碳青酶烯 类（美罗培南、亚胺培南），且应经静脉给药， 并给予充分的剂量。 抗菌药物的选择 氟喹诺酮类和氨基糖苷类主要作为联合用药，或内酰胺 类抗生素过敏时使用。 对于分离菌为非MDR-PA但有基础疾病或存在PA感染危 险因素的下呼吸道感染患者，需要根据其具体情况决定， 通常轻症患者可以采用单药治疗，但应避免近期内患者曾 经使用过的药物. 重症患者常常需要联合治疗。耐药PA感染患者初始就应 该采用联合治疗。 不动杆菌属细菌是不发 酵糖的革兰阴性球杆菌 至少可分45个基因组 其中至少32个已命名： 鲍曼不动杆菌（A. baumanii） 醋酸钙不动杆菌（A. calcoacelicus） 医院不动杆菌（A. nosocomialis） 琼氏不动杆菌（A. junii） 洛菲不动杆菌（A. lwoffii） 溶血性不动杆菌（A. haemolyticus） A. baumanniiA. gerneri A. kookii A. rudis A. baylyi A. guillouiaeA. lwoffiiA. schindleri A. beijerinckiiA. grimontiiA. nectarisA. soli A. bereziniaeA. gyllenbergii A. nosocomialisA. tandoii A. boissieriA. haemolyticusA. parvus A. tjernbergiae A. bouvetii A. indicusA. pittiiA. towneri A. brisouiiA. johnsonii A. puyangensisA. ursingii A. calcoaceticus A. junii A. radioresistensA. venetianus 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 多重耐药鲍曼不动杆菌所致脑膜炎快速增加 The Lancet Infectious Disease. 2009(9):245-255. 2010年CHINET监测脑脊液培养菌第一位：不动杆菌 ！ 高危因素：手术或外伤、留置引流管 病原学诊断 采集血液、脑脊液等体液标本时，应严格皮肤消毒 、避免污染 临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量 呼吸道标本半定量、定量培养能够为临床提供重要 参考价值 鲍曼不动杆菌皮肤感染取样： 浅表、开放性脓庖和创口感染: 清创后，使用拭子在创口涂抹 蜂窝织炎和丹毒：穿刺针抽吸组织取样 复杂性皮肤软组织感染：取深层组织进行培养 标本质量评估痰涂片 低倍镜下观察20-40个视野，合格痰标本 上皮细胞25个/低倍视野 革兰染色见大量的白细胞，并见白细胞吞噬 或伴行大量形态一致的细菌 培养生长大量非上呼吸道正常菌，其菌体形 态与痰涂片所见一致 痰涂片镜检结果与痰培养结果一致，结合临 床诊断，可判断为病原菌。 痰涂片和培养结果的判定 鲍曼不动杆菌感染 涂片染色未见细菌培养见中量鲍曼不动杆菌， 应考虑定植或污染 定植or感染？ VAP细菌学标准 u侵入性： 防污染样本毛刷 (PSB) 肺泡灌洗液（ BAL） u非侵入性： 气管内吸出物 定量培养 (QEA) Chest 2002;122;662-668 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 不动杆菌感染的药物选择不动杆菌感染的药物选择 舒巴坦及含舒巴坦的内酰胺类抗生素的复合制剂 碳青霉烯类抗生素 多粘菌素 替加环素 四环素类抗菌药物 氨基糖苷类抗生素 其他（磷霉素等） 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类等敏感药物 多重耐药(MDR) 敏感的内酰胺类或其他抗菌药物 非多重耐药 鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的治疗选择 含舒巴坦合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素 为基础的联合治疗XDR/PDRAB 2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案 鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗方案鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗方案 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 142142株鲍曼不动杆菌的抗生素耐药株鲍曼不动杆菌的抗生素耐药 率率 耐药率(%) 刘又宁教授HAP调查 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 MDR/XDRMDR/XDR不动杆菌不动杆菌-联合方案联合方案 病原菌治疗方案主体联合用药 XDR-AB 以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷 、碳青霉烯，其中之一 以多粘菌素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一 以替加环素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖 苷、喹诺酮类，其中之一 MDR-AB 根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类， 可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012, 92(2):76-85 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 被 抑 制 不 动 杆 菌 累 计 % 舒巴坦的浓度 g/ml FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259. 舒巴坦对不动杆菌有内源舒巴坦对不动杆菌有内源 性抗菌活性性抗菌活性 按照舒巴坦计算MIC分布 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 通过对志愿者运用不同剂量的舒巴坦注射 换算出来的血药浓度及PK/PD Antimicrob Agents Chemother. 2013. 57(7):3441-4. TMIC Antimicrob Agents Chemother. 2013. 57(7):3441-4. 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 舒巴坦舒巴坦 生理情况下脑脊液浓度为血浓度的1% 脑膜炎时增加到血药浓度的 32% 舒巴坦使用剂量4-6h 碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌中枢感染的 重要选择 1. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908913 2. Lancet Infect Dis. 2009; 9: 245255 3. Int J Antimicrob Agents 2003;21:5862. 舒巴坦体外协同 International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 393 401 药物方案 剂量（菌株及严重程度） 舒巴坦单用/联合4g/d, 可增至6-8g/d，分3-4次(国外) 复合制剂(C/S)单用/联合3g（2:1）q8h或q6h 碳青霉烯类单用/联合IMP和MEP 1g q8h或1g q6h CNS中MEP可至 2g q8h 米诺/多西环素联合100mg q12h 静脉或口服 氨基糖苷类 (阿米卡星) 联合1520mg/kg/d(国外)，国内 0.6g/d 严重感染且肾功正常， 加至0.8g /d 多粘菌素E联合2.55mg/kg/d 或200400万U/d，分24次 替加环素联合100mg首次，50mg q12h 方案及处方剂量 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 87 AAC, 2006, 50:29462950 AAC, 2010, 53165322 多粘菌素E用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升 多粘菌素的异质性耐药 24小时 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 多粘菌素药敏多粘菌素药敏 MEM TZP ATM MH AK CIP CN PRL SAM FEPCTX SCF IPM CAZ CO TGC:4g/ml TE CO:0.38g/ml MEM TZP ATM MH AK CIP CN PRL SAM FEP CTX SCFIPM CAZ CO TGC:4g/ml TE CO:0.38g/ml MEM TZP ATM MH AK CIP CNPRL SAM FEP CTX SCF IPM CAZ CO TGC:0.5g/ml TE CO:256g/ml 多黏菌素E和舒巴坦的体外协同作用 Case report Co:32g/ml Sul:2g/ml Co:4g/ml Sul:0.5g/ml Int J Antimicrob Agents. 2011 Nov 17 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 王某某（ 6XXXXX，27y/M） 甘肃兰州（兰州大学第二医院住院病人）； 脑外科术后鲍曼不动杆菌败血症颅内感染； 超级细菌感染病人诊治超级细菌感染病人诊治 90 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 替加环素的药代参数和药敏折点 参数 100mg once 50mg q12h Cmax（g/mL, 30min) 0.87 Cmax（g/mL, 60min) 0.63 AUC0-24h(g.h/mL)4.70 Cmin（g/mL）0.13 t1/2(h)42.4 CL(L/h)23.8 CLr(mL/min)51.0 V(L)639 病原体SIR 金黄色葡萄球菌0.5 肺炎链球菌0.06 其他链球菌0.25 肠球菌0.25 肠杆菌科细菌248 流感嗜血杆菌0.25 厌氧菌4 不动杆菌 Clin Infect Dis 2005; 41: S30314. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 47080. 替加环素MIC值与预后相关 18例MDR阴性菌接受替加治疗，其中9例鲍曼 不动杆菌。 5例不动杆菌替加环素中介（MIC 28 mg/L)， 其中4例死亡(3例VAP、1例菌血症) 4例替加环素敏感的菌治愈 观察到替加环素治疗鲍曼、大肠、肺克的持续菌 血症存在 Clin Infect Dis 2008;46: 56770. 多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率 菌种鲍鲍曼不动动杆菌（784株）其它不动动杆菌（25株） 药药物MIC范围 围 MIC50MIC90S (%)I (%)R (%)MIC范围 围 MIC50MIC90S (%)I (%)R (%) 舒巴坦0062-320.532 亚亚安培南0.5-256166444.3 2.2 53.5 0.031-2560.12512884.0 0.0 16.0 美罗罗培南0.031-128166442.9 5.2 51.9 0.031-1280.1256484.0 0.0 16.0 米诺环诺环 素06 17.2 1