《阿瑞匹坦在血液系统化疗所致恶心呕吐cinv 防治中的作用》医学培训课件

阿瑞匹坦在血液系统化疗所致恶心呕吐 (CINV) 防治中的作用 化疗所致恶心呕吐概况 新一代止吐药物阿瑞匹坦 阿瑞匹坦用于血液系统肿瘤化疗的研究 大 纲 恶心呕吐对患者的情感、社会和体力 功能都会产生明显的负面影响 降低患者的生活质量和对于治疗的依 从性 并可能造成患者代谢紊乱、营养失 调、体重减轻 增加患者对治疗的恐惧感，严重时不 得不终止抗肿瘤治疗 2014肿瘤治疗相关呕吐防治指南.临床肿瘤学杂志 .2014;19(3):263-272 化疗引发的恶心呕吐（CINV）是影响治疗完成的主因 化疗致吐风险分为4个等级 致吐风险等级患者呕吐发生风险 HIGH（高度致吐风险）90% MODERATE（中度致吐风险）30-90% LOW（轻度致吐风险）10-30% MINIMAL（轻微致吐风险）10% 2004年意大利佩鲁贾会议达成共识 后被MASCC、NCCN、ASCO采用 常见的高中致吐风险化疗药物 HIGHMODERATE AC方案*（蒽环类+环磷酰胺 ） 卡莫司汀250mg/m2 顺铂 环磷酰胺1500mg/m2 氮烯咪胺 阿霉素60mg/m2 表柔比星 90mg/m2 异环磷酰胺2 g/m2（每次) 氮芥 链脲菌素 白介素12-15万U/m2 氨磷汀300mg/m2 三氧化二砷 阿扎胞苷 苯达莫司汀 白消安 卡铂* 卡莫司汀*250mg/m2 氯法拉滨 环磷酰胺1500mg/m2 阿糖胞苷200mg/m2 放线霉素* 正定霉素* 阿霉素*60mg/m2 表阿霉素*90mg/m2 去甲氧基柔红霉素 异环磷酰胺*2 g/m2（每次) 干扰素1000万IU/m2 伊立替康* 马法兰 美法仑50mg/m2 甲氨蝶呤*250mg/m2 奥沙利铂 替莫唑胺（口服） *在特定患者中可能为高致吐 NCCN clinical practice guidelines in Oncology:Antiemesis（2015.V1） 6 预期性急性 延迟性 开始化疗24小时之后 “CINV”包括多种类型化疗相关恶心呕吐 u 爆发性 u 难治性 天数 治疗间隔 顺铂 卡铂 环磷酰胺 China Antiemetic Guideline(2014). Chinese Clin Oncol 2014;19(3):261273. CINV: 化疗相关恶心呕吐 P物质与NK-1受体在CINV中的关键作用 化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢： 中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路主要与迟发性恶心 呕吐均相关。 外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。 1.Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:1074-1080. 2.Tavorath R,et al.Drug treatment of chemotherapy-induced delayed emesis. Drugs. 1996;52(5):639-648. 3.Diemunsch P,et al.Potential of substance P antagonists as antiemetics. Drugs. 2000;60(3):533-546. 阿瑞匹坦: 首个 NK-1受体拮抗剂 1.Hesketh PJ,et al.Eur J Cancer.2003;39:1074 -1080. 2.Bergstrm M,et al.Biol Psychiatry.2004 May 15;55(10):1007-12. 3.张力.癌症进展.2011;9(6):610-612 4.王孟军.上海医药.2014;35(17):75-79 阿瑞匹坦是首个全球上市的NK-1受体拮抗剂 可穿过血脑屏障 对NK-1受体/P物质具有选择性、高亲和力 抑制顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐 能够维持长时间的中枢活性，抑制与致吐性化疗有关的急性和迟发性 呕吐，增加针对化疗所致呕吐的标准止吐治疗的活性 阿瑞匹坦三联方案较二联方案 显著提高完全有效率21% 随机平行多对中心双盲安慰剂对照实验（052研究）：521例接受含顺铂70 mg/m2的化疗方案(顺铂 平均剂量 80mg/m2)的癌症患者，随机分组 对照组（32mg昂丹司琼+20mg地塞米松 d1,8mg地塞米松 2次/日 d2-4） 阿瑞匹坦组（125mg阿瑞匹坦+32mg昂丹司琼+12mg地塞米松 d1，80mg阿瑞匹坦+8mg地 塞米松 1次/日 d2-3,8mg地塞米松 d4）； 主要终点为完全缓解率（无呕吐且未予以挽救性治疗） Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119. =21% 意美（阿瑞匹坦）使用方法 阿瑞匹坦是国际指南推荐的CINV防治方案中 必须具备（must-have）的组分 化疗类型化疗类型含阿瑞匹坦的止吐方案含阿瑞匹坦的止吐方案 ASCOASCONCCNNCCN MASCC/ESMASCC/ES MOMO 中国指南中国指南 顺铂为基础顺铂为基础 ACAC为基础为基础 接受其他中致吐风接受其他中致吐风 险方案的特殊患者险方案的特殊患者 HEC试验：052 顺铂-based；054 顺铂-based；801 顺铂-based；017 顺铂-based； 071 AC/FEC；130 AC/Non AC MEC试验：031 Non AC;208 MEC/HEC/VHEC 12 Oncology DOI: 10.1159/000371523 标准止吐方案加入阿瑞匹坦化疗后持续7天使用 可显著降低干细胞移植后化疗所致呕吐 研究1 随机安慰剂对照实验：96例拟行自体干细胞移植(SCT)及此前大剂量清髓化疗 （HDCT）的患者 研究设计1：患者资料 自体移植（自体移植（9696例）例）实验组（实验组（4646例）例）对照组（对照组（4646例）例）未完成（未完成（6 6例）例）总体总体 女性（女性（30.72%30.72%）1717（16.32%16.32%）1313（12.48%12.48%）2 2（1.92%1.92%）3232 男性男性2929（27.84%27.84%）3131（29.76%29.76%）4 4（3.84%3.84%）6464 年龄年龄58.11 8.84 56.52 8.25 诊断诊断 淋巴瘤淋巴瘤161620202 23838 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤303024244 45858 清髓治疗方案清髓治疗方案 大剂量马法兰大剂量马法兰282823233 35454 BEAM BEAM1 13 32 26 6 BEAC BEAC161617171 13434 BBM BBM多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤2 2：SCTSCT1 11 10 02 2 平均住院天数平均住院天数20.7 3.120.7 3.120.5 3.020.5 3.0 基线平均体重基线平均体重82.5 16.182.5 16.183.4 14.083.4 14.0 出院时平均体重出院时平均体重78.4 14.678.4 14.679.1 13.379.1 13.3 平均胃肠外营养时间平均胃肠外营养时间0.23 0.420.23 0.420.14 0.350.14 0.35 注：BEAM、BEAC、BBM：化疗方案 研究设计2：止吐方案 实验组：倍他米松6mg+托烷司琼5mg+阿瑞匹坦 对照组：倍他米松6mg+托烷司琼5mg+安慰剂 止吐方案使用：化疗当日直至化疗结束7天 主要终点：化疗期间和延迟期（化疗结束后10天）的CR 率（无恶心/呕吐，无需挽救治疗） 阿瑞匹坦组从基线到HDCT后10天内无呕吐的患者显著多 于对照组（38 vs 16；83%对36%，p=0.0001） 加入阿瑞匹坦显著增强止吐效果 阿瑞匹坦组对照组 加入阿瑞匹坦显著增强止吐效果 阿瑞匹坦组从基线到HDCT后10天内呕吐发作总次数显 著低于对照组 阿瑞匹坦组对照组 J Clin Oncol 2014;32:3413-3420 阿瑞匹坦、格拉司琼和地塞米松预防接受自体干 细胞移植的多发性骨髓瘤患者大剂量马法兰化疗 诱发恶心呕吐：随机、安慰剂对照III期试验结果 研究2 研究设计 前瞻性、安慰剂对照、随机、双盲、平行组-单中心研究 大剂量马法兰治疗后接受自体干细胞移植（ASCT）的多发性骨髓瘤 （MM）患者随机分为A和B组 主要终点：治疗期间的总CR率（马法兰给药后120h内无恶心/呕吐 ，无需挽救治疗） 马法兰100mg/m2ASCT D1D2D3D4 A组 阿瑞匹坦125mg80mg80mg80mg 格拉司琼2mg2mg2mg2mg 地塞米松4mg2mg2mg B组 阿瑞匹坦125mg80mg80mg80mg 格拉司琼2mg2mg2mg2mg 地塞米松8mg4mg4mg 两 组 的 止 吐 方 案 阿瑞匹坦三联方案获得更高的CINV缓解率 阿瑞匹坦组患者达到主要终点（总CR）的比例显著高于对照组（58% vs 41%，P=0.0042）；其中，急性期和延迟期CR比例均明显优于对照 组。 阿瑞匹坦三联方案获得更高的生活质量 阿瑞匹坦组患者在马法兰给药后120h内无严重恶心和呕吐比例均较对 照组显著改善，生活质量更高（11418 vs 106 26，P =0 .001 ）。 次要终点阿瑞匹坦组安慰剂组P值 120h内无恶心比例（%）85780.106 120h内无严重恶心比例（%）94880.026 120h内无呕吐比例（%）78650.00