医学--肝衰竭的血液净化治疗201509

肝衰竭的血液净化治疗 山东大学附属济南市传染病医院 重症医学科 张 颖 目录 n1.肝衰竭是如何发生的？ n2.血液净化技术和理念的发展 n3.血液滤过是如何治疗MODS的？ n4.不同血液净化模式治疗肝衰竭的评价 n5. DPMAS+PE：可行有效的组合模式 n6. DPMAS顺利实施的几个要点 n7.如何提高救治成功率？ n8.问题与展望 1.肝衰竭是如何发生的？ n大量的研究说明机体免疫反应的参与在肝衰竭的 形成中起着至关重要的作用： n1.内毒素与肝损伤 n2.细胞因子与肝损伤 n3.多器官功能衰竭与肝衰竭 内毒素与肝损伤 n内毒素可降低肝脏腺苷酸和ATP/ADP值，使肝脏能量代谢发生障 碍。 n内毒素可下调巨噬细胞表面的清道夫受体的表达降低巨噬细胞的吞 噬功能，致使内毒素滞留于体内，导致肝脏发生微循环障碍。 n内毒素和其结合蛋白形成复合物与巨噬细胞表面的受体结合，激活 巨噬细胞释放各种肝损伤因子和细胞因子。 n内毒素可诱导中性粒细胞向肝内聚集，并激活中性粒细胞，促使其 黏附于血管内皮细胞，加重肝脏的炎症反应。 n内毒素可上调共刺激因子CD80与CD86在肝细胞表面表达，参与 导致大块肝细胞坏死的炎症过程。 n内毒素作用于肝窦内皮细胞及微血管，激活内凝系统，引起肝微循 环障碍，导致缺血、缺氧性肝损伤，并可致大量自由基形成，造成 肝损伤进一步加重。 内毒素(LPS)诱导的促炎介质的级联反应(Cascade) 内毒素作用于巨噬细胞释放TNF, TNF 诱导巨噬细胞释放IL-1, 后者又作用于巨噬细胞及 血管内皮细胞释放 IL-6 和 IL-8, 促炎介质少时只产生局部作用,量大时足以产生败血症休克 细胞因子与肝损伤 n其一，细胞因子是参与肝衰竭、肝细胞坏死发生过程的 主要分子。 n另外，细胞因子又是构成抑制肝细胞再生细胞外环境的 重要分子。 n目前已证实与肝衰竭发生有关的细胞因子，包括TNF- 、INF-、IL-1、IL-6等。 n近年来，由内毒素诱导的以TNF-为核心的炎症反应在肝 衰竭肝损伤中的作用受到高度重视，特别是TNF-! 赵攀等，实用肝脏病杂志，2014：17，63-64 郭永红等，检验医学，2014：29，274-278 罗光成等， 相关慢加急性肝衰竭患者血清细胞因子水平与疾病预后的关系 研究，检验医学，2014：29，26-30 肝性脑病 与炎性介质 Mechanisms of neuroinflammation in hepatic encephalopathy. Jayakumar AR, Neuroinflammation in hepatic encephalopathy: mechanistic aspects. J Clin Exp Hepatol 2015 多器官功能衰竭与肝衰竭 n原发性肝损伤是多器官功能衰竭的主要起因，而 多器官功能衰竭的出现加速肝衰竭患者的死亡。 n肝衰竭发生多器官功能衰竭的机制极为复杂，至 今尚不清楚。到目前为止的研究主要集中在探讨 在肝衰竭出现的每一个器官功能衰竭的原因。 HBV所致肝衰竭的主要推动机制 n高志良等认为：HBV导致的肝衰竭依次经受了免 疫损伤、缺血缺氧性损伤和内毒素血症的三重致 死性打击。 n“三重打击“假说能够较为全面地概括肝衰竭发生 、发展过程中的主要推动机制,结合肝衰竭的时 相分析,将有助于更客观准确地制定肝衰竭的治 疗策略。 我们可以清除内毒素/细胞因子吗？ n内毒素来源：在严重创伤、感染等应激状态下，全身网 状内皮系统功能障碍，免疫机能下降，肠道吸收的内毒 素过多而超过机体清除能力；胃肠道粘膜缺血、坏死、 屏障破坏，大量内毒素释放入血；肠道吸收的内毒素因 肝功能障碍由侧枝循环直接入体循环；某些组织、器官 的感染引起外源性内毒素入血。 n1.减少产生：肠道菌群/激素/产内毒素少的抗生 素等 n2. 血液净化 内毒素的释放潜能和速率不同与抗生素的作用方式 是否保持细胞壁的完整有关。 内酰胺类作用于细胞壁细胞壁的破裂 氨基糖苷类 作用于细胞膜和抑制 核糖体 影响蛋白质合成，使 膜失去稳定性 喹诺酮类 抑制DNA旋转酶抑制核酸和成 内毒素的释放量： 头孢曲松头孢他啶/环丙沙星亚胺培南阿米卡星 内毒素的释放速率： 亚胺培南头孢他啶/环丙沙星阿米卡星头孢曲松 吴朝晖等。中国抗生素杂志，1999；24(3)：192 对大肠杆菌和肺炎杆菌，头孢他定与氨曲南、氯霉 素诱导内毒素释放的能力大大超过亚胺培南； 而对绿脓杆菌，头孢他定与亚胺培南诱导内毒素 释放的能力则几乎相等。 同种抗生素治疗不同种细菌感染的体内研究显示 ：尽管使用的抗生素相同，但不同细菌释放内毒素的 能力是完全不同的。 血浆灌流治疗肝衰竭 血浆灌流治疗后患 者血浆内毒素水平 明显下降； TNF-和IL-1也有显 著性改变，二者平 均分别下降16.3%和 37.1%。 相比之下，血浆灌 流治疗前后IL-6无明 显改变 血浆灌流吸附治疗肝衰竭 血浆置换治疗肝衰竭 血浆置换治疗 后患者血浆内 毒素水平下降 显著 但治疗后血浆 TNF-、IL-1和 IL-6含量无明显 下降。 2.血液净化技术和理念的发展 n1977年，Kramer等将CAVH应用于治疗急性肾衰竭 n1979年，Bischoff和Doehr应用CVVH治疗心脏手术后ARF患 者。 CAVH CVVH n1982年，美国FDA批准CAVH在ICU应用。此后相继衍生出 CAVHD、动静脉缓慢连续超滤(CAVSCUF)，连续性动静脉血 液透析滤过(CAVHDF)等技术 n1995年，第一届国际CRRT学术会议，CRRT被正式定义 n2000年，CRRT已大量用于治疗非肾脏疾病，南京军区肾病研 究所建议将CRRT命名为：Continuous Blood purification (CBP) n2002年，Ronco C等提出Multi-Organ Support Therapy (MOST) CRRTCBPMOST 治疗起源始于肾科推广至 ICU推广至 ICU 治疗目标 重症 ARF ARF合并MODS MODS合并ARF Sepsis, Septic Shock MODS, MOF 治疗理念肾脏替代治疗清除有害介质，稳定内环境多脏器功能支持 治疗时机肾衰后治疗体内较重代谢紊乱体内较重代谢紊乱 CRRT CBP MOST的演变 只要有尿，就不做血液净化的治疗理念已经成为历史 体现了MODS治疗策略上消极到积极与主动 CBP在MOST中的作用 器官/系统作 用 循环 纠正低血压，减少去甲肾等升压药剂量，稳定血 流动力学。心脏辅助泵的作用 呼吸改善氧合，减少肺渗出和肺水量 肝脏清除胆红素等白蛋白结合毒素 肠道减轻肠粘膜屏障功能损害 中枢神经系统脱水，降低颅内压，改善脑灌注 凝血系统补充凝血因子，清除类肝素及纤溶物质 n通过CBP的弥散、对流和吸附作用，清除过多的细胞因子和炎 性介质，重建体内免疫平衡 n精确调控和清除过多的容量负荷，恢复体液在体内的常态分布 ，增加组织氧输送的效率 n维持良好的酸碱和电解质平衡，为脏器正常代谢提供良好的内 环境 n持续清除机体内的代谢产物，减轻相关脏器负荷 n改善营养支持条件，为脏器提供合适的营养 n辅助循环动力作用，减轻心脏负荷和肺水量 CBP发挥MOST作用的可能机制 CBP的治疗理念在发生转变 n序贯治疗与个体化治疗 模式将逐渐受到推广 n更为细化的亚病种治疗 模式将得到不断发展 n单一的治疗模式将由杂合式的治疗 模式所取代 CBP常用的治疗模式 缩 写英 文中 文 SCUF slow continuous ultrafiltration 缓慢连续超滤 CVVH continuous veno-venous hemofiltration 连续静-静脉血液滤过 CVVHD continuous veno-venous hemodialysis 连续静-静脉血液透析 CVVHDF continuous veno-venous hemodiafiltration 连续静-静脉血液透析滤过 CVVHFD continuous veno-venous high-flux dialysis 连续静-静脉高通量透析 HVHF High volume hemofiltration 高容量血液滤过 CPFA Continuous plasmafiltration adsorption 连续性血浆滤过吸附 PE plasma exchange 血浆置换 HP Hemoperfusion 血液灌流 PAP plasma absorption and perfusion 血浆吸附灌流 IA Immuno-adsorption 免疫吸附 血球 血脂 免疫球蛋白 免疫复合物 白蛋白 内毒素 细胞因子 炎性介质 化学药物 胆红素 维生素 尿素氮 肌酐 糖 电解质 水 大分子中分子小分子 CBP清除物质范围 血液透析 血液滤过 血液灌流 血浆置换 双重滤过 血液吸附 血球 血脂 免疫球蛋白 免疫复合物 白蛋白 内毒素 细胞因子 炎性介质 化学药物 胆红素 维生素 尿素氮 肌酐 糖 电解质 水 大分子中分子小分子 CBP清除物质范围 血液透析 血液滤过 血液灌流 血浆置换 双重滤过 血液吸附 血球 血脂 免疫球蛋白 免疫复合物 白蛋白 内毒素 细胞因子 炎性介质 化学药物 胆红素 维生素 尿素氮 肌酐 糖 电解质 水 大分子中分子小分子 CBP清除物质范围 血液透析 血液滤过 血液灌流 血浆置换 双重滤过 血液吸附 血球 血脂 免疫球蛋白 免疫复合物 白蛋白 内毒素 细胞因子 炎性介质 化学药物 胆红素 维生素 尿素氮 肌酐 糖 电解质 水 大分子中分子小分子 CBP清除物质范围 血液透析 血液滤过 血液灌流 血浆置换 双重滤过 血液吸附 3.血液滤过是如何治疗MODS的？ n1.清除细胞因子和炎症介质 nHVHF通过对流和膜的吸附作用有效地清除TNF-、IL-1 、IL-6、IL-8、PAF、心肌抑制因子等炎症因子,截断瀑 布效应,减轻炎症因子对脏器的损害。 n也有人认为血滤的重要作用，不能被归为清除细胞因子 ，而是为降低体温和体温标准化、循环血细胞的调节， 保护内皮细胞等使其产生减少。 HVHF使炎性介质水平下降 单次HVHF，24小时 Ronco C, et al, The Rationale for Extracorporeal Therapies in Sepsis. Advances in Sepsis. 2004; 4: 2-10 依据“峰值浓度假说”，CRRT通 过“削峰”作用，达到MOST 血液滤过治疗MODS的机理 n2.重建机体的免疫内稳状态 n从免疫角度上SIRS分为三个重要发展阶段：SIRS期，促炎介质 占优势发生不可控制的全身炎症反应，此时处于免疫过度； CARS期，炎症介质占优势，产生免疫抑制；混合拮抗物反应综 合征（MARS）期，SIRS和CARS处于极端，产生免疫麻痹。 n李宓等测定20例MODS患者单核细胞HLA-DR的表达，治疗后单核 细胞分泌TNF-、IL-6和IL-10均明显减少（P0.05）。 nSepsis患者内皮细胞功能异常，血液滤过可清除血液中激活和 损伤的内皮细胞成分，改善内皮细胞功能，循环中E-选择素和 血栓调节蛋白水平显著下降，患者血清对内皮细胞通透性和内 皮内游离钙离子浓度的影响逐步减少。 n认为血滤的疗效和机制不仅仅是“清除细胞因子效应”,而是调节 机体免疫功能。 血液滤过治疗MODS的机理 n3.调节电解质、酸碱平衡、稳定内环境 n4.改善血流动力学及氧代谢状态 n蔡国龙等用HVHF治疗老年感染性休克患者，治疗前后血 流动力学指标MAP、CI、全身血管阻力指数（SVRI）及 全身氧合指数（PaO2/Fi O2）均有明显改善（P0.01 ），在12h时改善更明显（P0.01），同时伴随多巴胺 的需要量下降（P0.01），说明HVHF有改善血流动力 学及全身氧合作用。 4.不同血液净化模式治疗肝衰竭有何 优缺点？ n1.血液滤过 n2.血浆置换 n3.血液/血浆灌流 n4.MARS n5.CAPS:连续性蛋白净化系统 n6. CPFA：配对血浆滤过吸附 n7. DPMAS 血液滤过治疗肝衰竭：利弊 n优点：清除炎性介质，维护水、电解质和酸碱平 衡，改善脑水肿 n不足：治疗时间长，对红细胞、血小板有破坏 n宜多尝试！ 血血浆浆置置换换 血浆置换模式 图 血浆置换最为常用： n清除作用：清除血浆中的毒性成分，改善患者 临床症状，一个血浆容量的置换可去除66% 的毒性成分 n补充作用：可以通过置换补 充患者所缺乏的 多种物质如凝血因子、白蛋白、电解质等 n免疫调节 作用：置换新鲜血浆中含有大量的 免疫球蛋白，直接改善患者的体液免疫功能 血浆浆置换换：“看起来很美” 潜在感染 丢弃综合征 过敏反应：大都出现但严重程度不等 枸橼酸盐中毒（代谢性碱中毒） 治疗后水钠潴留可能导致脑水肿的发生 新鲜冰冻血浆的胶体渗透压20mmHg 体 内血浆胶体渗透压25-30mmHg 置换血浆量与实际 置换血浆量有差异 资源紧缺！ 血血浆浆浆浆置置换换换换缺陷缺陷 置换血浆总量 血血浆浆置置换换量效量效时间时间 函数函数 y = V x 20406080120 140 160 180 200100 实际置换血浆量 y = V + Vax (0 a 1) 血液灌流（血液灌流（HPHP） n n 是血液藉助体外循是血液藉助体外循 环环，引入装有吸附，引入装有吸附 剂剂的容器中，以吸的容器中，以吸 附清除相附清除相对应对应 的肝的肝 衰竭毒素，达到血衰竭毒素，达到血 液液净净化的一种治化的一种治疗疗 方法方法 血血浆浆灌流吸附灌流吸附 血血浆浆吸附吸附：（透析机：（透析机- -输输液液泵泵、灌流机、灌流机- -输输液液泵泵等）毒素等）毒素 清除更加清除更加彻彻底，底，对对血液有形成分无血液有形成分无损伤损伤 n适用于中、大分子毒物、环状小分子或与白 蛋白结合率高的物质，特别是对疏水亲脂基 团有很高的吸附能力 n对内毒素、细胞因子有较好的清除作用，可 治疗肝衰竭合并脓毒血症、SIRS、MODS n可有效降低胆红素和胆汁酸，缓解患者的中 毒及瘙痒症状 血液血液/ /血血浆浆灌流（灌流（HPHP） 血液/血浆灌流（HP）的 评价 n效果取决于灌流器 n灌流器的工艺和技术进步决定了HP的明天！ 清除游离毒素及 与白蛋白结合的 中、小分子量的毒 素 调节 水、电解质 和酸碱失衡 MARSMARS人工肝治人工肝治疗疗系系统统（分子吸附再循（分子吸附再循环环 ） 分子吸附再循环系统 血循环白蛋白循环置换液循环 MARSMARS的的评评评评价：价：“ “金金丝丝丝丝雀雀” ” MARS的缺点 MARS的优点 对血浆成份无影响，不产 生凝血，细胞因子等成份 无影响。 能同时清除大中小分子， 结合毒素及水溶性毒素。 稳定的血液动力学。 出血风险大，时间长 须特定的机器和耗材支持 价格昂贵 以白蛋白为媒介，效率较 低 国国产产人工肝系人工肝系统统 连续连续 白蛋白白蛋白净净化系化系统统CAPSCAPS CAPS 治疗 连续连续 蛋白透析吸附治疗疗(CAPS) CAPS 的评价：“国货当自强” n n 相比相比 MARS MARS 具有高性价比的具有高性价比的优势优势 qq费费用用节节省近省近50%50%。 qq进进一步减少治一步减少治疗疗后后24 h 24 h 的的 TBil TBil 反跳反跳 qq筛选筛选 特异吸附力特异吸附力强强的中性大孔的中性大孔树树脂灌流器提高毒素清除能力脂灌流器提高毒素清除能力 qq选选用血用血滤滤器替代普通透析器器替代普通透析器 n n 不足不足 qq延延长长治治疗时间疗时间 qq长时间长时间 体外循体外循环带环带 来来风险风险 CAPSCAPS与与MARSMARS的区的区别别 n n 在清除肌在清除肌酐酐(Cr)(Cr)和血氨和血氨(NH(NH 3 3 ) )等水溶性毒素方面，等水溶性毒素方面， CAPSCAPS与与MARSMARS具有相似的效能具有相似的效能 n n 主要区主要区别别在于在于CAPSCAPS用高通量血用高通量血滤滤器器PF-1200PF-1200代替代替 MARSMARS透析器，用透析器，用HAHA血液灌流器代替血液灌流器代替MARSMARS白蛋白白蛋白 循循环环中的活性炭吸附器，用中的活性炭吸附器，用BSBS胆胆红红素吸附器代替素吸附器代替 MARSMARS白蛋白循白蛋白循环环中的阴离子吸附器中的阴离子吸附器 操作模式二：CPFA（血浆滤过吸附） 优势：滤过+吸附强化了中大分子毒性物质的清除能力，且血浆吸附，使血细胞不与吸附剂直 接接触，能有效避免细胞成分损伤和微栓塞，同时提高吸附剂的生物相容性，减少不良反应的发生 率。 血液入口 血浆分离器血液透析滤过器 血液出口 HA330 透析液 透析液 出口 入口 全血经血浆过滤器后滤出血浆，经吸附柱后与血细胞混合，再经血液滤过器经血液透析后返回体内。 CPFA示意图 CPFA的评价:“花样滑冰冠军” n优点：滤过+吸附强化了中大分子毒性物质的清 除能力，且血浆吸附，使血细胞不与吸附剂直接 接触，能有效避免细胞成分损伤和微栓塞。 n缺点： n连接复杂，一台血滤机不能完成 n血液滤过持续时间较长，患者劳累/抗凝问题/血 细胞破坏等 n血浆吸附2H足矣，改成PA续贯HVHF又何妨呢 ？！ DPMAS ：双重血浆分子吸附系统 Double plasma molecular adsorption system DPMAS：本质是血浆灌流吸附 离子交换树脂（特异性吸附）离子交换树脂（特异性吸附） 针对胆红素的特异性吸附剂 ，依靠静电作用力及亲脂结 合性特异性吸附胆红素、胆 汁酸 中性大孔树脂（广谱吸附） 相对广谱性吸附剂，具有大孔 结构和极大表面积，依靠范德 华作用力及骨架分子筛作用， 吸附中大分子毒素。（肝性脑 病物质、炎症介质等） 柱 体 分子 HA330-树脂吸附柱吸附原理 镇静催眠类、植物毒素（毒蕈）、 动物毒素（蛇毒、鱼胆）、重金属 TNF-a、IL-1、IL-6等 肝性脑病、高 胆红素血症， 药物毒物引起 的肝损伤。 酚类、硫醇、芳香族氨基酸、假性 神经递质，胆红素、胆汁酸等 DPMASDPMAS 数据来源：浙江大学医学院附属第一医院、 第四军医大学西京医院 吸附效率与血浆流速的关系 1、相同治疗时间时，流速越快，则越能充分发挥产品的吸附作用，吸附效率越高， 其实就是血浆处理量越大，吸附效果越好； 2、在血浆处理量相同的情况下，流速较快者其吸附效率也是略高于慢速者，但是随 着血浆处理量的增加，这种优势会越来越不明显。 DPMAS评价：优势 n1.不需要血浆、白蛋白等血制品 n2.高效清除细胞因子/胆红素等有害物质 n3.血浆灌流吸附对红细胞、血小板等成分几乎无 影响 n4.尤其对凝血功能无明显异常的胆红素升高患者 适用 DPMAS的评价：缺点 n1.价格较PE略贵，治疗时间较PE略长 n2.对白蛋白、凝血因子等有一定消耗 n3.有待于研发更适合于吸附肝衰竭患者毒性物质 的灌流器 5.可行有效的推荐模式：DPMAS+PE n1.节省资源，性价比高； n2.不增加操作难度和繁琐度； n3.增加胆红素及毒素清除； n4.延长血液净化间隔； n5.效果加倍，副作用减半 n6.取长补短：可改善DPMAS所致凝血物质消 耗、缓解血浆资源紧缺等问题。 病例分享1 n张XX，男，34岁 n2014-1-31：因乏力、纳差10天，尿色加深5天入院 n查体：神志清，计算力下降，扑翼征（+） nALT 4124U,AST 1265U,TBIL 231.7mol/L， DBIL184mol/L，Alb 33.5 g/L；血氨 71.3 mmol/L ；PTA16%；HBV-DNA 2.54X104 Copies/ml n诊断：病毒性肝炎乙型急性重型，HE n2月1日：昏睡，可睁眼，无言语交流 nMARS治疗： n治疗结束后意识障碍加重，浅昏迷，躁动不安 TBil (mol/L) DBil (mol/L) Alb (g/L) 血氨 (mmol/L) 治疗前260.620434.760.9 MARS后253.1181.83754.2 n2月3日：浅昏迷，躁动不安，应激性溃 疡 nDPMAS+PE治疗 TBil (mol/L) DBil (mol/L) Alb (g/L) 血氨 (mmol/L) 治疗前362.125135.969.4 DPMAS 后 222.5164.531.746.5 PE后149.5112.931.625.2 n2月5日：可唤醒，能正确回答简单问题 n3月14日出院：神志清 nHBVDNA （-） nTBIL 48.9mol/L，ALT、AST正常 nPTA 83% 病例分享2 n陈XX，女，42岁，有慢性肝病史20年 n因发热、乏力、恶心、呕吐2周入院 n查体：全身皮肤及粘膜中度黄染，脾肋下2cm n化验：血常规白细胞3.1X109/L，PLT 61X109/L n诊断：慢加急性肝衰竭 n不合并HE/肾功能不全及其它疾病。 n血液净化方法选择：DPMAS+PE治疗 TBil (mol/L) DBil (mol/L) Alb (g/L) PTA (%) Fib (g/L) PLT (X109/L) 治疗前47630832.4561.3658 DPMAS 后 291.520929.9221.1052 PE后163.6123.132.9531.3159 病例分享3 n宗XX，女，45岁 n服用中草药1年 n2013年11月7日 因乏力、纳差、尿色加深1月，加 重伴发热3天入院 n查体：神志清，精神差，扑翼征阴性 n化验：ALT 278U，AST 347U，TBil 952mol/L， DBil 516mol/L，Alb 34.5 g/L ，Hb 74g/L; BUN 20.6 mmol/L ，Cr284 mmol/L ，血氨15.1 mmol/L n诊断：药物性肝损伤，急性肾功能不全，SBP n11月8日，DPMAS+PE治疗 TBil (mol/L) DBil (mol/L) Alb (g/L) BUN (mmol/L) Cr (mmol/L) 治疗前704.1454.929.524.5294 DPMAS 后 480353.928.725.4264 PE后2712123324.2264 n后未再进行血液净化治疗。 n11月10日：TBil 328mol/L，DBil 22.6mol/L， Alb33 g/L, BUN25.6 mmol/L,Cr243 mmol/L n12月19日出院：TBil 25.2mol/L, DBil19.2mol/L, Alb37.2 g/L,BUN 2.8 mmol/L, Cr 84 mmol/L 24例次DPMAS治疗病例基本情况 n2013年7月至2014年3月 n山东大学附属济南市传染病医院收治的肝衰竭患者 nDPMAS治疗24例次（17人），联合PE治疗19例 次。 n疾病：病毒性肝炎乙型（13人）、药物性（2人 ）、SLE（1人）、未明原因（1人） n年龄：40.369.37岁 n性别：男9人，女