从天然植物中提取紫杉醇原料的最新工艺.doc

莈螂羁罿芄螁蚁膄膀螀袃羇蕿蝿羅节蒅蝿肈肅莁螈螇芁芇螇衿肄薅袆羂艿蒁袅肄肂莇袄螄芇芃蒁羆肀艿蒀肈莆薈葿螈膈蒄蒈袀莄莀蒇羃膇芆蒇肅羀薅薆螅膅蒁薅袇羈莇薄聿膃莂薃蝿肆芈薂袁节薇薁羄肄蒃薁肆芀荿薀螅肃芅虿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀芆蒆蚆袂腿莂蚅羄莅芈蚅肇膈薆蚄螆羀蒂蚃衿膆莈螂羁罿芄螁蚁膄膀螀袃羇蕿蝿羅节蒅蝿肈肅莁螈螇芁芇螇衿肄薅袆羂艿蒁袅肄肂莇袄螄芇芃蒁羆肀艿蒀肈莆薈葿螈膈蒄蒈袀莄莀蒇羃膇芆蒇肅羀薅薆螅膅蒁薅袇羈莇薄聿膃莂薃蝿肆芈薂袁节薇薁羄肄蒃薁肆芀荿薀螅肃芅虿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀芆蒆蚆袂腿莂蚅羄莅芈蚅肇膈薆蚄螆羀蒂蚃衿膆莈螂羁罿芄螁蚁膄膀螀袃羇蕿蝿羅节蒅蝿肈肅莁螈螇芁芇螇衿肄薅袆羂艿蒁袅肄肂莇袄螄芇芃蒁羆肀艿蒀肈莆薈葿螈膈蒄蒈袀莄莀蒇羃膇芆蒇肅羀薅薆螅膅蒁薅袇羈莇薄聿膃莂薃蝿肆芈薂袁节薇薁羄肄蒃薁肆芀荿薀螅肃芅虿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀芆蒆蚆袂腿莂蚅羄莅芈蚅肇膈薆蚄螆羀蒂蚃衿膆莈螂羁罿芄螁蚁膄膀螀袃羇蕿蝿羅节蒅蝿肈肅莁螈螇芁芇螇衿肄薅袆羂艿蒁袅肄肂莇袄螄芇芃蒁羆肀艿蒀肈莆薈葿螈膈蒄蒈袀莄莀蒇羃膇芆蒇肅羀薅薆螅膅蒁薅袇羈莇薄聿膃莂薃蝿肆芈薂袁节薇薁羄肄蒃薁肆芀荿薀螅肃芅虿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀芆蒆蚆袂腿莂蚅羄莅芈蚅肇膈薆蚄螆羀蒂蚃衿膆莈螂羁罿芄螁蚁膄膀螀袃羇蕿蝿羅节蒅蝿肈肅莁螈螇芁芇螇衿肄薅袆羂艿蒁袅肄肂莇袄螄芇芃蒁羆肀艿蒀肈莆薈葿螈膈蒄蒈袀莄莀蒇羃膇芆蒇肅羀薅薆螅膅蒁薅袇羈莇薄聿膃莂薃蝿肆芈薂袁节薇薁羄肄蒃薁肆芀荿薀螅肃芅虿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀芆蒆蚆袂腿莂蚅羄莅芈蚅肇膈薆蚄螆羀蒂蚃衿膆莈螂羁罿芄螁蚁膄膀螀袃羇蕿蝿羅节蒅蝿肈肅莁螈螇芁芇螇衿肄薅袆羂艿蒁袅肄肂莇袄螄芇芃蒁羆肀艿蒀肈莆薈葿螈膈蒄蒈袀莄莀蒇羃膇芆蒇肅羀薅薆螅膅蒁薅袇羈莇薄聿膃莂薃蝿肆芈薂袁节薇薁羄肄蒃薁肆芀荿薀螅肃芅虿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀芆蒆蚆袂腿莂蚅羄莅芈蚅肇膈薆蚄螆羀蒂蚃衿膆莈螂羁罿芄螁蚁膄膀螀袃羇蕿蝿羅节蒅蝿肈肅莁螈螇芁芇螇衿肄薅袆羂艿蒁袅肄肂莇袄螄芇芃蒁羆肀艿蒀肈莆薈葿螈膈蒄蒈袀莄莀蒇羃膇芆蒇肅羀薅薆螅膅蒁薅袇羈莇薄聿膃莂薃蝿肆芈薂袁节薇薁羄肄蒃薁肆芀荿薀螅肃芅虿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀芆蒆蚆袂腿莂蚅羄莅芈蚅肇膈薆蚄螆羀蒂蚃衿膆莈螂羁罿芄螁蚁膄膀螀袃羇蕿蝿羅节蒅蝿肈肅莁螈螇芁芇螇衿肄薅袆羂艿蒁袅肄肂莇袄螄芇芃蒁羆肀艿蒀肈莆薈葿螈膈蒄蒈袀莄莀蒇羃膇芆蒇肅羀薅薆螅膅蒁薅袇羈莇薄聿膃莂薃蝿肆芈薂袁节薇薁羄肄蒃薁肆芀荿薀螅肃芅虿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀芆蒆蚆袂腿莂蚅羄莅芈蚅肇膈薆蚄螆羀蒂蚃衿膆莈螂羁罿芄螁蚁膄膀螀袃羇蕿蝿羅节蒅蝿肈肅莁螈螇芁芇螇衿肄薅袆羂艿蒁袅肄肂莇袄螄芇芃蒁羆肀艿蒀肈莆薈葿螈膈蒄蒈袀莄莀蒇羃膇芆蒇肅羀薅薆螅膅蒁薅袇羈莇薄聿膃莂薃蝿肆芈薂袁节薇薁羄肄蒃薁肆芀荿薀螅肃芅虿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀芆蒆蚆袂腿莂蚅羄莅芈蚅肇膈薆蚄螆羀蒂蚃衿膆莈螂羁罿芄螁蚁膄膀螀袃羇蕿蝿羅节蒅蝿肈肅莁螈螇芁芇螇衿肄薅袆羂艿蒁袅肄肂莇袄螄芇芃蒁羆肀艿蒀肈莆薈葿螈膈蒄蒈袀莄莀蒇羃膇芆蒇肅羀薅薆螅膅蒁薅袇羈莇薄聿膃莂薃蝿肆芈薂袁节薇薁羄肄蒃薁肆芀荿薀螅肃芅虿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀芆蒆蚆袂腿莂蚅羄莅芈蚅肇膈薆蚄螆羀蒂蚃衿膆莈螂羁罿芄螁蚁膄膀螀袃羇蕿蝿羅节蒅蝿肈肅莁螈螇芁芇螇衿肄薅袆羂艿蒁袅肄肂莇袄螄芇芃蒁羆肀艿蒀肈莆薈葿螈膈蒄蒈袀莄莀蒇羃膇芆蒇肅羀薅薆螅膅蒁薅袇羈莇薄聿膃莂薃蝿肆芈薂袁节薇薁羄肄蒃薁肆芀荿薀螅肃芅虿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀芆蒆蚆袂腿莂蚅羄莅芈蚅肇膈薆蚄螆羀蒂蚃衿膆莈螂羁罿芄螁蚁膄膀螀袃羇蕿蝿羅节蒅蝿肈肅莁螈螇芁芇螇衿肄薅袆羂艿蒁袅肄肂莇袄螄芇芃蒁羆肀艿蒀肈莆薈葿螈膈蒄蒈袀莄莀蒇羃膇芆蒇肅羀薅薆螅膅蒁薅袇羈莇薄聿膃莂薃蝿肆芈薂袁节薇薁羄肄蒃薁肆芀荿薀螅肃芅虿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀芆蒆蚆袂腿莂蚅羄莅芈蚅肇膈薆蚄螆羀蒂蚃衿膆莈螂羁罿芄螁蚁膄膀螀袃羇蕿蝿羅节蒅蝿肈肅莁螈螇芁芇螇衿肄薅袆羂艿蒁袅肄肂莇袄螄芇芃蒁羆肀艿蒀肈莆薈葿螈膈蒄蒈袀莄莀蒇羃膇芆蒇肅羀薅薆螅膅蒁薅袇羈莇薄聿膃莂薃蝿肆芈薂袁节薇薁羄肄蒃薁肆芀荿薀螅肃芅虿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀芆蒆蚆袂腿莂蚅羄莅芈蚅肇膈薆蚄螆羀蒂蚃衿膆莈螂羁罿芄螁蚁膄膀螀袃羇蕿蝿羅节蒅蝿肈肅莁螈螇芁芇螇衿肄薅袆羂艿蒁袅肄肂莇袄螄芇芃蒁羆肀艿蒀肈莆薈葿螈膈蒄蒈袀莄莀蒇羃膇芆蒇肅羀薅薆螅膅蒁薅袇羈莇薄聿膃莂薃蝿肆芈薂袁节薇薁羄肄蒃薁肆芀荿薀螅肃芅虿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀芆蒆蚆袂腿莂蚅羄莅芈蚅肇膈薆蚄螆羀蒂蚃衿膆莈螂羁罿芄螁蚁膄膀螀袃羇蕿蝿羅节蒅蝿肈肅莁螈螇芁芇螇衿肄薅袆羂艿蒁袅肄肂莇袄螄芇芃蒁羆肀艿蒀肈莆薈葿螈膈蒄蒈袀莄莀蒇羃膇芆蒇肅羀薅薆螅膅蒁薅袇羈莇薄聿膃莂薃蝿肆芈薂袁节薇薁羄肄蒃薁肆芀荿薀螅肃芅虿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀芆蒆蚆袂腿莂蚅羄莅芈蚅肇膈薆蚄螆羀蒂蚃衿膆莈螂羁罿芄螁蚁膄膀螀袃羇蕿蝿羅节蒅蝿肈肅莁螈螇芁芇螇衿肄薅袆羂艿蒁袅肄肂莇袄螄芇芃蒁羆肀艿蒀肈莆薈葿螈膈蒄蒈袀莄莀蒇羃膇芆蒇肅羀薅薆螅膅蒁薅袇羈莇薄聿膃莂薃蝿肆芈薂袁节薇薁羄肄蒃薁肆芀荿薀螅肃芅虿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀芆蒆蚆袂腿莂蚅羄莅芈蚅肇膈薆蚄螆羀蒂蚃衿膆莈螂羁罿芄螁蚁膄膀螀袃羇蕿蝿羅节蒅蝿肈肅莁螈螇芁芇螇衿肄薅袆羂艿蒁袅肄肂莇袄螄芇芃蒁羆肀艿蒀肈莆薈葿螈膈蒄蒈袀莄莀蒇羃膇芆蒇肅羀薅薆螅膅蒁薅袇羈莇薄聿膃莂薃蝿肆芈薂袁节薇薁羄肄蒃薁肆芀荿薀螅肃芅虿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀芆蒆蚆袂腿莂蚅羄莅芈蚅肇膈薆蚄螆羀蒂蚃衿膆莈螂羁罿芄螁蚁膄膀螀袃羇蕿蝿羅节蒅蝿肈肅莁螈螇芁芇螇衿肄薅袆羂艿蒁袅肄肂莇袄螄芇芃蒁羆肀艿蒀肈莆薈葿螈膈蒄蒈袀莄莀蒇羃膇芆蒇肅羀薅薆螅膅蒁薅袇羈莇薄聿膃莂薃蝿肆芈薂袁节薇薁羄肄蒃薁肆芀荿薀螅肃芅虿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀芆蒆蚆袂腿莂蚅羄莅芈蚅肇膈薆蚄螆羀蒂蚃衿膆莈螂羁罿芄螁蚁膄膀螀袃羇蕿蝿羅节蒅蝿肈肅莁螈螇芁芇螇衿肄薅袆羂艿蒁袅肄肂莇袄螄芇芃蒁羆肀艿蒀肈莆薈葿螈膈蒄蒈袀莄莀蒇羃膇芆蒇肅羀薅薆螅膅蒁薅袇羈莇薄聿膃莂薃蝿肆芈薂袁节薇薁羄肄蒃薁肆芀荿薀螅肃芅虿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀芆蒆蚆袂腿莂蚅羄莅芈蚅肇膈薆蚄螆羀蒂蚃衿膆莈螂羁罿芄螁蚁膄膀螀袃羇蕿蝿羅节蒅蝿肈肅莁螈螇芁芇螇衿肄薅袆羂艿蒁袅肄肂莇袄螄芇芃蒁羆肀艿蒀肈莆薈葿螈膈蒄蒈袀莄莀蒇羃膇芆蒇肅羀薅薆螅膅蒁薅袇羈莇薄聿膃莂薃蝿肆芈薂袁节薇薁羄肄蒃薁肆芀荿薀螅肃芅虿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀芆蒆蚆袂腿莂蚅羄莅芈蚅肇膈薆蚄螆羀蒂蚃衿膆莈螂羁罿芄螁蚁膄膀螀袃羇蕿蝿羅节蒅蝿肈肅莁螈螇芁芇螇衿肄薅袆羂艿蒁袅肄肂莇袄螄芇芃蒁羆肀艿蒀肈莆薈葿螈膈蒄蒈袀莄莀蒇羃膇芆蒇肅羀薅薆螅膅蒁薅袇羈莇薄聿膃莂薃蝿肆芈薂袁节薇薁羄肄蒃薁肆芀荿 patent no. u.s. 6,759,539assignee: chaichem pharmaceuticals international, laval, canada title or subject: process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources this is the first of three patents covering paclitaxel 10a that is a naturally occurring compound found in the bark of yew trees and has been shown to be useful in treating various cancer tumours. the amount of 10a obtained from the bark is low, and hence, large amounts of biomass and solvents are needed to obtain reasonable quantities. synthetic procedures are under investigation. this patent, covering 10a and its derivatives, describes an improved process to extract 10a from twigs and needles of coniferous trees of the genus taxus. an earlier process from the same company to extract 10a involves several chromatography stages and recrystallisations, and it is not particularly amenable to large-scale production. the new procedure involves an initial aqueous extraction step to remove soluble impurities from the biomass. this is then followed by extraction of 10a with methanol, followed by its isolation by chromatography and crystallisation. the various stages of the process are summarised below: a porous bag containing twigs and needles of the tree is immersed in distilled water for 3 h at room temperature, the water is drained from the bag of biomass, and meoh is added to the biomass in the tank at room temperature, the extract is collected and the solution concentrated by distilling off the meoh, the crude solid is precipitated by addition of aqueous nacl solution, collected by filtration, and then dried, the solid is dissolved in me2co, leaving resins and pigments, hexane is added to the solution to produce an oil that is collected and purified by low-pressure column chromatography at least once, the purified oil is dissolved in acetone and cooled to give crystals of 10a, and these may be recrystallised to improve the purity. -此提取工艺比目前广泛使用的工艺最大的改进是少用了很多有机溶剂。紫杉醇的合成：此工艺包括了一系列紫杉醇类抗癌药物的合成-patent no. u.s. 6,765,015assignee: xechem international inc., new brunswick, new jersey, u.s.a. title or subject: halogenated paclitaxel derivatives the second patent on derivatives and analogues of paclitaxels such as 10a is a comprehensive piece of work that describes an extremely wide range of compounds. the patent describes a range of derivatives in which there are 95 different types of the halogenated r1 substituents in 10a in which r2 is h or ac. not surprisingly, experimental details are not described for many types. in view of the large number of compounds involved, this review only covers two examples that are shown in scheme 3. the chemistry is quite straightforward and involves condensation reactions of amines and bromine containing acyl or aroyl chlorides. for example, the bromo-acyl derivative 12 is formed by reaction of 10b with 11 in the presence of et3n, and the dibromo-phenyl carbamate 14 is produced by reaction of 10a with 13. the substrate 13 is made from 15 using triphosgene as the source of cocl2. the patent also covers the formation of compounds called cephalomannines 16 by similar methods to those used for the paclitaxels. the patent again claims a very large number of derivatives in which r3 and r4 are halogenated groups. -紫杉醇的合成：以下工艺提出了一条比常规方法产率更高的此类药物合成路线-patent no. 6,768,012assignee: indena s.p.a., milan, italy title or subject: process for the preparation of paclitaxel this third patent on the subject of paclitaxels describes a synthetic route to 10a from baccatin iii, 17a (r1 = h, r2 = ac). this conversion has been examined previously and hinges on being able to protect the hydroxyl groups on the diterpene moiety. the focus of this work is to protect either the 7- or both the 7- and 10-hydroxy groups in 17a by formation of esters. scheme 4 shows the formation of the ester 17b (r1 = cl3cco, r2 = ac) from 17a and cl3ccocl. the ester 17b is then converted to the 19 using the epoxyacid 18.the final stages to 10a are shown in scheme 5 and begin with the opening of the epoxide in 19 using nan3. at the same time the protecting group at c-7 is removed, and the azide 20 is produced. the subsequent reduction of the azide group in 20 using pph3/h2o in ch2cl2 (dcm) gives the amine 21. finally, 10a is formed in a schotten-bauman by reaction between 21 and phcocl in the presence of a biphasic mixture of etoac and aqueous nahco3.the patent also describes experiments to prepare 10a starting from deacetylbaccatin iii 17c (r1 = r2 = h). this proceeds via a similar route with initial formation of the bis-trichloroacetyl ester 17d (r1 = r2 = cl3cco). the epoxy acids formed in these reactions are novel compounds, and 1h and 13c nmr data are given for these and other compounds. -紫杉醇主要靠提取，但它的含量实在太低。在提取的过程中，也得到有好几种高含量的类似化合物。把这些类似的化合物物转化为紫杉醇将大大降低此药物的成本。以下工艺就是关于此转化的合成工艺。-patent no. u.s. 6,495,705assignee: napro biotheraputics inc., boulder, colorado, u.s.a. title or subject: efficient process for the production of 10-dab-iii by selective hydrazinolysis of taxanes this patent is concerned with the production of 10-deacetyl baccatin-iii 7e which is a precursor to paclitaxel 6. this is a naturally occurring compound found in the bark of yew trees and has been shown to be useful in treating various cancer tumours. a synthetic route to 6 is desirable because yew trees are very slow growing, and it requires 16 000 kg of bark for 1 kg of 6. during the extraction of 6 from yew bark several structurally related taxanes are also obtained in higher yields. it is an objective to convert some of these to 7e to increase the overall yield of 6 precursors from the extracts of the yew tree. several of the taxanes found in the yew tree contain side chains connected to the c-13 via the sterically hindered hydroxy function. some, such as 7a, 7b, and 7c also contain an acetate group at c-10, and as a result, hydrolysis of the c-o bonds at c-13 and c-10 will produce the desired compound 7e. however, the c-13 is sterically hindered because it is located within the concave hemispherical skeleton; thus its hydrolytic cleavage is difficult. the process described here and shown below, cleaves these bonds using hydrazine in a solvent which reacts with the hydrazine. the preferred solvent is isopropyl acetate. the use of a solvent that reacts with the substrate is claimed to be surprising and, hence, the novel feature of this patent. not surprisingly no explanation of this finding is offered. the preferred method is to extract the taxanes with an acetate ester and then adsorb the solution onto silica gel before treating with hydrazine hydrate. -新型抗癌药紫杉醇一、 简介1.发展史从植物中寻找有效抗癌成分的历史至少可以追溯到公元前1500年关于纸莎草（papryrus）的研究，但真正对天然产物进行系统的科学研究却是从本世纪 50年代才开始的。50年代，hartuell及其同事着重研究了抗癌制剂鬼臼毒素（pgdophyllotoxin）及其衍生物的应用。同时一系列寻找天然抗肿瘤成分的研究导致了象长春花碱（vinblastlnc）、长春新碱（vincristine）及秋水仙碱（colchicine）等一系列具有代表性的抗癌药物的产生。1971年，wanj及其同要从欧洲短叶红豆杉中分离得到一种具有细胞毒性的新化合物，命名为紫杉醇(paclltaxel，现已商品化，其注册名为taxol)，药理实验证明，它具有广谱抗癌作用，但由于其天然含量极低，故而在当时并未引起人们的注意，直到1977年，horwitz博士发现其抗癌机理在于能够与微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合装配成微管二聚体，从而抑制细胞中微管的正常生理解聚，使细胞有丝分裂停止在g2期及m期，阻止了癌细胞的快速繁殖，这一机理与上述纺锤体毒性的抗癌药物（如长春新碱与秋水仙碱）的作用机制恰好相反，从而引起随后20多年关于该属植物的广泛研究。2.自然资源红豆杉（俗称紫杉，yew）植物分类归于裸子植物亚门，松杉纲，红豆杉目，红豆杉科中红豆杉族下的红豆杉属。红豆杉科共 5属 22种，我国有4属（红豆杉属、白豆杉属、穗花杉属、榧树属）12种 1变种及 1栽培种。目前所见报道只在红豆杉属植物中含有紫杉醇，本属共11种，我国有4种 1变种，分别为西藏红豆杉，又名喜马拉雅红豆杉；云南红豆杉型，别名西南红豆杉；红豆杉；东北红豆杉；及南方红豆杉，也称美丽红豆杉。在这些植物中紫杉醇的含量依种属、植物部位、生长环境、生长年限，采收季节、贮藏及加工方法的不同而有显著差异。在目前发现的所有含紫杉醉的红豆杉属植物中仍以欧洲短叶红豆一中含量最高（0.069），而最低含量只有 0 003，约从 38 000棵紫杉树中方可分离提纯得到 99纯度的紫杉醇约 25kg，对于成树：树皮树叶树根树干种子心材。紫杉醇是从红豆杉科红豆杉属植物树皮、针叶中分离出的一种四环二硝酸胺类化合物它能有效地治疗晚期卵巢癌，乳腺癌和其它癌症，被称为是过去几十年中发现的最好的抗癌药物。1992年12月29日，美国fda正式批准紫杉醇作为治疗晚期卵巢癌的新抗癌药物（商品名为pachtaxel）。由于紫杉醇在植物体中的含量相当低，大约从36棵60100年生大树的树皮中才能提取到1g紫杉醇，可治疗一个癌症患者。目前全球每年200kg紫杉自的消耗量意味着要砍伐100万棵红豆杉大树，随着紫杉醇应用范围的扩大，其需求量必然会逐年增加，而红豆杉树生长速度相当慢，直径20厘米的树需生长100年。因此，伐树生产紫杉醇的方法不仅会严重破坏该树的长期生存和分布，也根本无法满足人们对紫杉醇的需求，这主要是因为资源短缺及水溶性差两大难题。就目前研究结果表明。紫杉醇的主要来源仍是紫杉树皮，这种常绿乔木生长十分缓慢，大规模的砍伐必然严重破坏植物资源而有机化学家们关于紫杉醇的全合成研究虽已在实验室获得成功，但从大规模生产的角度考虑仍是不可行的，因此目前有关紫杉醇的研究主要集中在以下3个方面：1. 从红豆杉属植物中寻找与紫杉醇具有相似活性的紫杉类化合物或可供半合成的天然产物2. 非天然获取紫杉醇的方法研究：（1）含量较高的具有紫杉醇骨架的天然产物进行半合成；（2）全合成研究，致力于寻找更经济可行的合成路线；（3）细胞培养方法3紫杉醇及其类似物的构效关系研究，包括药效基团的寻找及作用机制的研究。二、 药理与毒副作用红杉醇具有独特的作用机制，能诱导与促进微管蛋白聚合、微管装配与微管稳定，从而阻止肿瘤细胞的生长。药理实验证明，紫杉醇具有广谱抗癌作用，其抗癌性源于它作用细胞分裂过程中形成纺锤体的微管蛋白。与常用的其它纺锤体毒物如阻止微管聚集的长春花碱、长春花新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素等作用相反，紫杉醇在低浓度下（025m）就催化激管蛋白的迅速合成微管并结合到微管上起稳定和防止微管解聚作用。正常微管在4 低温或 ca2+存在下便可解聚，而紫杉醇作用后的微管则不发生解聚。这样紫杉醇的活性表现在两个方面：一是对迅速分裂的肿瘤细胞，紫杉醇冻结有丝分裂纺锤体，从而使肿瘤细胞停在g2期和m期，直至死亡。二是抑制肿瘤细胞的迁移。紫杉醇为作用机制新颖的抗肿瘤药物。临床研究表明其对卵巢届、乳腺癌、食道涵、头颈部群状细胞癌等多种肿在有效，因此为广谱抗肿在药。但紫杉醇临床应用的某些方面有待继续研究，包括与其它抗肿在药物的联合用药、虽佳治疗方案、田注时间、耐受性等。用紫杉醇治疗的有些病人出现严重的急性过敏反应，使必要的治疗受到干扰或停止治疗。在临床试验中，用紫杉醇治疗的少量病人出现明显的心血管不良反应；包括心肌梗塞、房倾、轻度充血性心衰、室性和室上性心动过速、窒性心律不齐等。与紫杉醇有关的其它不良反应包括几乎所有病人全部脱发；l、430的病人发生3或心粘膜炎；最主要的是轻度恶心、呕吐和局部静脉炎（464）。年龄、以往的治疗或接受紫杉醇的总累积剂量似乎对该药的耐受性无影响。三、 紫杉醇的获取1.天然提取分离紫杉醇（taxo）是从红豆杉属植物（tr。spp）中分离获得的、具有紫杉烷独特骨架的二两类化合物、由于其良好的抗癌活性和独特的作用机理而受到广泛关注。目前市售的紫杉醇多从天然或栽培红豆杉的树皮或枝叶中直接提取得到，主要方法有 提取有机溶剂初步浸提、组织膜渗透、固相提取法、超临界流体提取法； 分离精制柱层析法、薄层色谱法、沉淀法、树脂吸附分离法、化学反应法2细胞培养紫杉醇资源短缺的途径是组织培养技术。虽然这一生物技术已成功地应用于类似于胰岛素这样的蛋白质的生物合成，但在紫杉醇上的应用却是在00年代才开始发展的。目前红豆杉愈伤组织诱导与培养技术已经成熟，诱导愈伤组织的基本培养基，激素种类和浓度，外植体类型，培养条件等因素和培养程序都已经确定 3有机合成解决紫杉醇资源的另一个有效途径是有机合成。目前紫杉醇是从浆果赤霉素进行半合成得到的。因此寻找另一种来源就摆到了化学家的面前。许多化学家对紫杉醇本身复杂又新奇的结构极有兴趣，把合成紫杉醇看成是一种极富刺激的挑战，出于对商业利益的考虑，世界范围内约有30个研究小组正加速开展紫杉醒全合成的工作，以便尽快获得fda的批准，因此竞争非常激烈。紫杉醇的全合成是以d-a反应完成a环和c环两部分的合成，在经过shapiro和mcmurry两个关键性的c-c键联接来构建abc三环骨架体系，在此基础上合成不稳定的环氧丙烷，然后通过成熟的半合成方法联接上13酯侧链而完成整个分子的合成。 四紫杉醇的全合成 1结构分析 紫杉醇的分子结构复杂，其全合成的挑战性在于：特殊的三环686碳架、存在的桥头双性以及过多的含氧取代。除此之外分子中还有一些对外界条件敏感的基因，如环氧丙烷在亲核条件下的开环和7位羟基在碱性环境中发生异构化等。2合成策略紫杉醇的全合成总策略为：紫杉醇的全合成是以d-a反应完成a环和c环两部分的合成，在经过shapiro和mcmurry两个关键性的c-c键联接来构建abc三环骨架体系，在此基础上合成不稳定的环氧丙烷，然后通过成熟的半合成方法联接上13酯侧链而完成整个分子的合成。3合成过程aa环前体的合成：利用diels-alder反应可以高收率的获得区域选择性的目标化合物。bc环的合成以硼酸酯为模板可以使二烯与亲二烯试剂在一个专一的方向上加成，其区域选择性恰与目前c环所要求的一致。c合成过程abc三环体系的构建 将1，2位邻二醇羟基形成碳酸酯保护，4，20位形成甲叉二氧基则可以促使9，10位二醛基在空间上相互接近，使mcmurry反应得以顺利进行。dd环的合成?d环是一个含氧原子的四元环，张力较大，一般难以合成。由于d环的不稳定性i一o键易断裂，所以在a、bi环形成之后进行合成。首先，利用硼氢化一氧化反应在q位引人氧，然后转化成三氯乙酸酯，然后用樟脑磺酸（csa）除去三甲硅基，使h位的羟基对q位发生分子内科亲核取代反应形成d环，令人吃惊的是反应进行得相当好，且产物的立体构型符合要求。通过上述合成步骤就会得到紫杉醇单体：紫杉醇的全合成的完成，使化学方法制取紫杉醇得到了突破，从而提高产量，满足人们对紫杉醇的需求，为全世界的癌症患者带来福音。参考文献：1吴楠等，紫杉类化合物研究进展，天然产物研究与开发，1996，8（3），5668； 2刘本叶等，利用生物技术生产紫杉醇的研究进展，生物学通报，199934（7），57；3王书凯等，东北红豆杉中紫杉醇的含量研究，林业科技通讯，1999，7，1920；4丘德有等，紫杉醇提取分离方法的研究进展，中国药学杂志，31（11），646648；5许亚杰等，紫杉醇的提取、分离与检测研究进展，国外医药植物药分册，2001，16（4），151154；6田晓兵等，紫杉醇的全合成，国外医药合成药分册，1997，18（4），229232；7徐亮等，抗癌药物紫杉醇的全合成，有机化学，2001，21（紫杉醇检测标准【正式名】紫杉醇【汉语拼音】zishanchun【标准号】ws-099（x-087）-96【拉丁文或英文】paclitaxel【主要活性成分】5，20-环氧-1，2，4，7，10，13-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-（2r，3s）-n-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯。按干燥品计算，含c47h51no14不得少于98.5%【性状】白色结晶性粉末；无臭，无味。在甲醇、乙醇、氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶。熔点本品的熔点（中国药典1995版二部附录c）为208210。【鉴别】（1）取本品与紫杉醇对照品，分别加氯仿制成每1ml中含1mg的溶液，照薄层色谱法（中国药典1995年版二部附录b）试验。吸取上述两种溶液各10l，分别点于同一硅胶g板上，以甲醇-氯仿（892）为展开剂，展开后，晾干，喷以5%（v/v）h2so4乙醇液。在8090约3分钟显色，供试品溶液所显主斑点的颜色和位置应与对照品溶液的主斑点相同。（2）取本品，加甲醇制成每1ml中含15g的溶液，照分光光度法（中国药典1995年版二部附录a）测定，在227nm的波长处有最大吸收。（3）取含量测定项下的供试品溶液和对照品溶液，照含量测定项下的色谱条件试验，分别取10l注入液相色谱仪，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品一致。（4）本品的红外吸收图谱应与对照品的图谱一致。【检查】溶液澄清度与颜色取本品10mg，加甲醇溶液10ml溶解后，溶液应澄清、无色。有关物质精密称取本品适量，用流动相溶解并稀释成每1ml中含2mg和0.4mg的溶液，照含量测定项下的色谱条件试验分别取10l注入液相色谱仪，调整仪器灵敏度，使主成分峰高度达记录仪的满标度，再分别取溶液各10l注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的2倍，其显示的杂质峰数不得超过2个，各杂质峰的面积及其总和分别不得大于主峰面积的0.5%和1.0%。干燥失重取本品，以五氧化二磷为干燥剂，减压干燥至恒重，减失重量不得超过1.0%（中国药典1995年版二部附录l）。【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典1995年版二部附录d）测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（31）为流动相；检测波长为227nm。理论板数按紫杉醇峰计算，应不低于750。测定法取本品4mg，精密称定，置10ml量瓶中，加甲醇2ml，充分振摇，使溶解后，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密吸取10l注入液相色谱仪，记录色谱图。另取经减压干燥至恒重的紫杉醇对照品4mg精密称定，同法测定。按外标法的峰面积计算，即得。【作用与用途】【用法与用量】【注意】【剂量】【标示量】【类别】抗肿瘤药。【制剂】【规格】【贮藏】遮光，密封，在28保存。【有效期】暂定一年。 螁羇芄蒆螀聿蒀莂蝿膂节蚁蝿袁蒈薇袈羃芁蒃袇肆蒆荿袆膈艿螈袅羈肂蚄袄肀莇薀袃膂膀蒆袃袂莆莂袂羄膈蚀羁肇莄薆羀腿膇蒂罿衿莂莈羈肁膅螇羇膃蒀蚃羇芆芃蕿羆羅葿蒅薂肇节莁蚁膀蒇虿蚁衿芀薅蚀羂蒅薁虿膄芈蒇蚈芆膁螆蚇羆莆蚂蚆肈腿薈蚅膁莅蒄螅袀膈莀螄羃莃虿螃肅膆蚅螂芇莁薀螁羇芄蒆螀聿蒀莂蝿膂节蚁蝿袁蒈薇袈羃芁蒃袇肆蒆荿袆膈艿螈袅羈肂蚄袄肀莇薀袃膂膀蒆袃袂莆莂袂羄膈蚀羁肇莄薆羀腿膇蒂罿衿莂莈羈肁膅螇羇膃蒀蚃羇芆芃蕿羆羅葿蒅薂肇节莁蚁膀蒇虿蚁衿芀薅蚀羂蒅薁虿膄芈蒇蚈芆膁螆蚇羆莆蚂蚆肈腿薈蚅膁莅蒄螅袀膈莀螄羃莃虿螃肅膆蚅螂芇莁薀螁羇芄蒆螀聿蒀莂蝿膂节蚁蝿袁蒈薇袈羃芁蒃袇肆蒆荿袆膈艿螈袅羈肂蚄袄肀莇薀袃膂膀蒆袃袂莆莂袂羄膈蚀羁肇莄薆羀腿膇蒂罿衿莂莈羈肁膅螇羇膃蒀蚃羇芆芃蕿羆羅葿蒅薂肇节莁蚁膀蒇虿蚁衿芀薅蚀羂蒅薁虿膄芈蒇蚈芆膁螆蚇羆莆蚂蚆肈腿薈蚅膁莅蒄螅袀膈莀螄羃莃虿螃肅膆蚅螂芇莁薀螁羇芄蒆螀聿蒀莂蝿膂节蚁蝿袁蒈薇袈羃芁蒃袇肆蒆荿袆膈艿螈袅羈肂蚄袄肀莇薀袃膂膀蒆袃袂莆莂袂羄膈蚀羁肇莄薆羀腿膇蒂罿衿莂莈羈肁膅螇羇膃蒀蚃羇芆芃蕿羆羅葿蒅薂肇节莁蚁膀蒇虿蚁衿芀薅蚀羂蒅薁虿膄芈蒇蚈芆膁螆蚇羆莆蚂蚆肈腿薈蚅膁莅蒄螅袀膈莀螄羃莃虿螃肅膆蚅螂芇莁薀螁羇芄蒆螀聿蒀莂蝿膂节蚁蝿袁蒈薇袈羃芁蒃袇肆蒆荿袆膈艿螈袅羈肂蚄袄肀莇薀袃膂膀蒆袃袂莆莂袂羄膈蚀羁肇莄薆羀腿膇蒂罿衿莂莈羈肁膅螇羇膃蒀蚃羇芆芃蕿羆羅葿蒅薂肇节莁蚁膀蒇虿蚁衿芀薅蚀羂蒅薁虿膄芈蒇蚈芆膁螆蚇羆莆蚂蚆肈腿薈蚅膁莅蒄螅袀膈莀螄羃莃虿螃肅膆蚅螂芇莁薀螁羇芄蒆螀聿蒀莂蝿膂节蚁蝿袁蒈薇袈羃芁蒃袇肆蒆荿袆膈艿螈袅羈肂蚄袄肀莇薀袃膂膀蒆袃袂莆莂袂羄膈蚀羁肇莄薆羀腿膇蒂罿衿莂莈羈肁膅螇羇膃蒀蚃羇芆芃蕿羆羅葿蒅薂肇节莁蚁膀蒇虿蚁衿芀薅蚀羂蒅薁虿膄芈蒇蚈芆膁螆蚇羆莆蚂蚆肈腿薈蚅膁莅蒄螅袀膈莀螄羃莃虿螃肅膆蚅螂芇莁薀螁羇芄蒆螀聿蒀莂蝿膂节蚁蝿袁蒈薇袈羃芁蒃袇肆蒆荿袆膈艿螈袅羈肂蚄袄肀莇薀袃膂膀蒆袃袂莆莂袂羄膈蚀羁肇莄薆羀腿膇蒂罿衿莂莈羈肁膅螇羇膃蒀蚃羇芆芃蕿羆羅葿蒅薂肇节莁蚁膀蒇虿蚁衿芀薅蚀羂蒅薁虿膄芈蒇蚈芆膁螆蚇羆莆蚂蚆肈腿薈蚅膁莅蒄螅袀膈莀螄羃莃虿螃肅膆蚅螂芇莁薀螁羇芄蒆螀聿蒀莂蝿膂节蚁蝿袁蒈薇袈羃芁蒃袇肆蒆荿袆膈艿螈袅羈肂蚄袄肀莇薀袃膂膀蒆袃袂莆莂袂羄膈蚀羁肇莄薆羀腿膇蒂罿衿莂莈羈肁膅螇羇膃蒀蚃羇芆芃蕿