ICH药品注册的国际技术要求（中文版）Q3C(M)残留溶剂（修订）：NMP和THF的日允许接触剂量（PDE）.doc

杂质：残留溶剂（修订）N甲基吡咯烷酮（NMP）的日允许接触剂量（PDE）ICH协议指南本指导原则于2002年9月12日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。在1997年12月，ICH Q3C指南进入第5阶段。专家工作组的成员达成一致意见：如果有可靠的和更确切的毒理资料作为参考，可以对相关品种的PDE作修改。1999年形成了一个修订协议并组成一个专家修定工作组。该协议提出对各种溶剂的PCE进行再审议并允许对指南的相关条例进行调整，包括对各种溶剂的PDE数据进行调整。此外，协议还允许在有足够的毒性资料的前提下，可增加新的溶剂及其PDE数据。去年下半年EWG收到有关N甲基吡咯烷酮（NMP）新的毒性资料。此内容已由NMP产业集团上报给FDA。这是一个由E.I.DUPONT DE Nemours和Co进行的为期二年的大鼠长期喂食实验（未公开发表）。有关资料已呈送给EWA的成员们进行分析。在当时看来，这些实验结果足以向指导委员会提出更改NMP毒性类别的建议。在2002年2月28日至3月2日的ICH会议上，作者向指导委员会汇报了EWG分析的结论和达成的一致意见，即报NMP从第2类溶剂（PDE为48.4mg/天）改为第3类溶剂（PDE为207mg/天）。但不久，EWG的成员又提供了能够得出更低PDE的进一步的资料和评价。以下的章节包含如何计算新的PDE的合理的和更灵敏的方法。动物毒性以下论文是用于计算NMP的PDE：“大鼠出生前接触NMP对其出生后成长和发育的影响”Hass U. 等，神经毒理致畸1994，16（3）241249。取怀孕Wistar大鼠，在孕期的720天的周期内通过吸入给药的方法给予NMP150ppm6小时/每日，孕期满后允许孕鼠产仔，结果未检测到对母鼠的毒性，幼仔的尺寸大小也未受给药的影响，同时未观察到机体异常。出生后5周内，幼仔的体重下降（有显著意义）。幼仔断乳前的生长发育受到影响，表现为解决疑难问题的高级认知能力的受损。中枢神经系统的基础功能正常，学习简单任务的能力未受影响。未确定本品的最高不显效剂量（NPEL）。150ppm=15099.13/24.45=608.16mg/m30.608mg/L对于持续给药剂量0.6086/240.152mg/L每日剂量0.152290/0.33133.58mg/kgPDE133.5850/（510155）5.3mg/day限值5.31000/10530ppm结论选择上述研究资料的原因在于发现了NMP在怀孕期对神经系统功能发育的影响。这是一种潜在的严重毒性反应。目前尚未知这种影响是永久的还是可逆的，同时也不能确定这种发育的延迟是否是由于幼仔体重偏低所致。EWG已决定在对NMP的说明和安全性考虑时加以重视。基于上述情况，EWG成员建议将NMP（N甲基吡咯烷酮）保留在ICH杂质：残留溶剂指导原则项下表2的第2类溶剂，并明确新的PDE和限度。第2 类溶剂包括那些有明显神经毒性、致癌性和致畸性的溶剂，它们的使用量应限制在表中所列的PDE范围内。杂质：残留溶剂（修订）四氢呋喃的日允许接触剂量（PDE）ICH协议指南本指导原则于2002年9月12日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。在1997年12月，ICH Q3C指南进入第5阶段。专家工作组的成员达成一致意见：如果有可靠的和更确切的毒理资料作为参考，可以对相关品种的PDE作修改。1999年形成了一个修订协议并组成一个专家修定工作组。该协议提出对各种溶剂的PCE进行再审议并允许对指南的相关条例进行调整，包括对各种溶剂的PDE数据进行调整。此外，协议还允许在有足够的毒性资料的前提下，可增加新的溶剂及其PDE数据。去年晚期和今年早期，EWG检查了溶剂四氢呋喃的毒性数据。数据发表在US国家毒理学项目（NTP）上，有通过吸入途径利用啮齿类动物。进行的几个致突变试验和2个致癌试验所得数据组成。数据已经分发给EWG的成员以供分析。动物毒性遗传毒理研究利用中国仓鼠卵巢细胞小鼠骨髓细胞、小鼠外周血细胞等进行。分别在加入和不加入诱导的S9肝药酶作为外源性代谢激活物的情况下进行体外试验。除了雄性小鼠红细胞稍有增加外，遗传毒理研究中未见其它的阳性反应。分别给50只雌性和50只雄性大鼠吸入0、200、600、1800ppm浓度的四氢呋喃105周，每周5天，每天6小时。同法处理50只雌性和50只雄性小鼠。在试验条件下，对于雄性大鼠由于肾瘤或/和肾癌发生率的增加，THF表现出一定的致癌活性，对于雌性小鼠，由于肝细胞癌发生率增加，THF有明显的致癌活性。而对于雄性大鼠和雄性小鼠，未发现THF有致癌迹象。利用THF对最敏感种属的最低暴露量，使用雄性大鼠200ppm浓度来计算PDE。200ppm=20072.10/24.45=589.8mg/m30.59mg/L对于持续给药剂量0.5965/(247)0.105mg/L每日剂量0.105290/0.42571.65mg/kgPDE71.6550/（5101101）7.165mg/day=7.2mg/day限值7.21000/10720ppm结论THF以前的PDE大于50mg/天（121mg/天），放在3类。基于慢性毒性/致