第二章_药物相互作用(09临药_2012).ppt

药物相互作用 drug interactions,马 国 tel: 51980025 e-mail: ,为什么临床上要多药联用？ 联合用药会产生什么后果？,学习要求,1. 掌握：药物相互作用的定义；药动学与药效学相互作用的机制与临床对策 2. 熟悉：药学相互作用的分类 3.了解：有害的药物相互作用的预测,第二章 药物相互作用,第一节 概述 第二节 药物相互作用的机制 第三节 有害药物相互作用的预测与临床预测,一 、定义 药物相互作用（drug interactions）指同时或相继使用两种或两种以上药物时，由于药物间的相互影响而导致其中一种或几种药物的作用强弱、持续时间甚至性质发生不同程度改变的现象 对患者影响：有益、无关紧要、有害 狭义的药物相互作用：不良的药物相互作用 药物相互作用对（ interaction pair ): 目标药（object drug或index drug) 和相互作用药或促发药（ interacting drug 或precipitating drug),第一节 概述,二 、药物相互作用的分类,（一）按发生机制 1. 药剂学相互作用：体外药物相互作用（extraorgan drug interactions）、配伍禁忌（incompatibility） 2.药动学相互作用（pharmacokinetic interactions） adme 任何环节 3.药效学相互作用（pharmacodynamic interactions） 受体 离子通道 相加、协同或拮抗 可几种机制并存,（二）按严重程度分类,1. 轻度药物相互作用：无需改变治疗方案 对乙酰氨基酚减弱呋塞米利尿作用，但不影响疗效 2. 中度药物相互作用：造成确切不良后果，密切观察下使用 利福平（肝药酶诱导剂，肝损害作用） 促进异烟肼 乙酰异烟肼（肝毒性） 肝毒性增强 协同抗菌 结核病首选方案 定期检查肝功,3.重度相互作用：造成严重毒性反应 重新选药 改变剂量或给药方案 抗过敏药 （特非那定 、阿司咪唑）+咪唑类抗真菌药（酮康唑、伊曲康唑等）、某些大环内酯类抗生素（克拉霉素、红霉素、竹桃霉素等） 严重心脏毒性 停用其一 骨骼肌松弛药（维库溴铵等）+氨基糖苷类（庆大霉素） 增强 延长肌松作用 甚至呼吸肌麻痹 麻醉前后 禁用 庆大霉素等,第二节 药物相互作用的机制,1. 药剂学相互作用 药物制剂在进入可利用状态之前相互之间发生直接的物理或化学反应，导致药物理化性质发生改变，从而影响药物疗效，又称体外药物相互作用（extraorgan drug interaction）或配伍禁忌（incompatibility） 常见于液体制剂 特别是静脉输液 物理配伍禁忌：混浊、沉淀、分层、结晶、潮解、液化、气泡、变色、黏度改变 化学配伍禁忌：变色、产气、沉淀、水解、燃烧或爆炸,注射剂的配伍变化,（1）溶媒改变 非水溶媒（乙醇、丙二醇、甘油）注射剂加入输液（水溶液）中，析出药物 安定、氯霉素、复方丹参注射液等被稀释析出沉淀、结晶 （2） ph改变 20%磺胺嘧啶钠注射液（ ph 9.511）加入10%葡萄糖注射液（ ph 3.25.5）后析出结晶 引起微血管栓塞 青霉素ph 6.06.5时较稳定，ph8或5迅速水解失效 青霉素g钠在10%葡萄糖注射液中放置2h，效价降低50%,注射剂的配伍变化,（3）电解质的盐析作用 两性霉素b、乳糖酸红霉素、胰岛素、血浆蛋白等+强电解质注射液（氯化钠、氯化钾、乳酸钠、钙剂等）盐析作用而产生沉淀 （4）络合反应 头孢菌素+ca2+、mg2+药物 沉淀或变色 （5）中和反应 磺胺嘧啶钠+氯化钙 维生素c+肌苷 （6）水解反应 酰胺类药物（青霉素、头孢菌素、巴比妥类） 、酯类药物（盐酸普鲁卡因、可卡因、硫酸阿托品）+酸性或碱性药物溶液 青霉素、头孢菌素 用0.9%氯化钠溶解， 不用10%葡萄糖？,二 药动学相互作用,药动学相互作用（pharmacokinetic interactions）指一种药物使另一种药物的体内吸收、分布、代谢和排泄过程发生变化，从而影响另一种药物的血浆浓度，进一步改变其作用强度或毒性 药动学相互作用改变的仅是药理效应的大小及持续时间，而药理效应类型并没改变,（一）影响药物吸收的相互作用,影响药物吸收（速度和程度）因素： 药物理化性质：溶解度、脂溶性、油水分配系数、解离度pka、结合与吸附、剂型 机体生理、生化因素：胃肠道ph值、胃肠蠕动、血液循环、空腹与饱食、肠道菌群,1.胃肠道ph的影响,ph变化可导致药物溶解度和解离度变化，影响吸收 抗真菌药伊曲康唑酸性环境溶解而吸收，不宜与抗酸药（碳酸氢钠）、h2受体拮抗剂（西咪替丁）、质子泵抑制剂（奥美拉唑）合用，否则影响前者吸收，降低疗效 药物非离子型脂溶性好，易被动扩散透过生物膜，而离子型药物的扩散能力差 抗酸药升高胃肠道ph，导致弱酸性药物（磺胺类、氨苄西林、水杨酸类、巴比妥类）解离增加，吸收减少 避免合用，分开给药，至少间隔23h,2.结合与吸附的影响,二、三价金属离子（ ca2+、fe2+、mg2+、al3+ ) 药物 四环素、土霉素、喹诺酮、异烟肼、左旋多巴 不溶性络合物 碳酸钙环丙沙星 环丙沙星吸收下降40 应间隔2h 抗骨质疏松症药双膦酸盐（依替膦酸钠、氯膦酸钠、阿仑膦酸钠）+钙剂 影响吸收 二者生物利用度均下降 分疗程服用,2.结合与吸附的影响,阴离子交换树脂（降脂药考来烯胺、考来替泊）对酸性药物（阿司匹林、地高辛、华法林、环孢素）有强亲和力，影响吸收 避免同服，可分疗程服用 吸附剂（药用炭、白陶土）可减少同服药物（林可霉素）的吸收 林可霉素+白陶土 林可霉素血药浓度仅为单服的1/10 通过增加给药间隔时间避免,3、胃肠运动的影响,大多数药物在小肠上部吸收，胃排空和肠蠕动速度影响药物吸收速度、程度、起效时间 甲氧氯普胺、西沙比利、多潘立酮加速胃排空，加快肠蠕动，导致合用药物（地高辛、 对乙酰氨基酚）吸收加快，药效提前，但吸收减少，疗效降低 抗胆碱药（阿托品、溴化丙胺太林）、抗酸药、 镇静催眠药减慢胃排空，导致合用药物吸收减慢，起效延迟 建议分开服用 甲氧氯普胺降低地高辛血药浓度30%（可能无效），溴化丙胺太林则升高地高辛血药浓度30%（可能中毒）,4.对肠吸收功能影响,抗肿瘤药（环磷酰胺、长春碱） 、新霉素、对氨基水杨酸等破坏肠粘膜吸收功能，引起吸收不良 环磷酰胺可使合用的地高辛吸收减少，血药浓度降低 对氨基水杨酸可使合用的利福平血药浓度降低一半，如需联合应用，两药应间隔812h服用,5.肠道菌群的影响,肠道菌群可使许多药物发生肠道首过代谢，影响药物吸收和生物利用度 地高辛经肠道菌群代谢成双氢地高辛，合用红霉素则抑制了正常菌群，使地高辛转化减少，血药浓度增加1倍，引起中毒 甲氨喋呤经肠内菌群首过代谢，减毒后被吸收，合用新霉素，使正常菌群受损，致使其毒性增强,（二）影响药物分布的相互作用,分布环节的药物相互作用表现为相互竞争蛋白结合部位、改变游离型药物比例，或者改变药物在某些组织的分布量等 1.竞争血浆蛋白结合部位 药物与蛋白可逆性结合和竞争性结合，蛋白亲和力强的药物可将亲和力弱的置换，使后者游离型增加 大多竞争性置换不产生严重临床后果，但对蛋白结合率高、分布容积小、半衰期长和安全范围小的药物影响显著,血浆蛋白置换引起的药物相互作用,2.改变组织分布量,（1）改变组织血流量 某些作用于心血管系统的药物能改变组织血流量，进而影响合用药物的组织分布量 去甲肾上腺素能减少肝血流量，使利多卡因在肝的分布量降低，代谢减少，血药浓度增高；异丙肾上腺素则相反 （2）组织结合位点上的竞争置换 奎尼丁可将地高辛从骨骼肌结合位点置换下来，90%患者地高辛血药浓度升高1倍，两药合用应减少地高辛用量3050%,（三）影响药物代谢的相互作用,代谢性药物相互作用约占药动学相互作用的40% 其中，96%是由细胞色素p450酶系（cytochrome p450, cyp或cyp450）介导 cyp抑制剂与底物药物联用，cyp酶活性被抑制，底物血药浓度增加，导致疗效增强，易引起毒性反应 cyp诱导剂则相反，导致疗效减弱，甚至无效 当药物为cyp底物，可认为该药为cyp竞争性抑制剂,cyp的常见底物抑制剂和诱导剂,1.cyp酶的抑制,酶抑制的临床意义远大于酶诱导，约占全部代谢性药物相互作用的70%，酶诱导仅占23% 酶抑制作用主要发生在酶蛋白水平，由抑制剂（inhibitor)占据酶催化部位，酶代谢其他药物能力减弱 酶抑制作用也可由基因转录、酶蛋白合成水平降低引起 ，酶活性降低，可伴有酶蛋白含量减少 根据抑制剂与酶的结合分为：竞争性抑制和非竞争性抑制,竞争性抑制：抑制剂和底物竞争游离酶的结合部位，结合是可逆的 抑制程度取决于抑制剂与底物相对浓度和对酶的相对亲和力 受相同cyp催化的药物彼此为竞争性抑制剂（ competitive inhibitor ） 奥美拉唑通过cyp2c19代谢，延长底物 地西泮、苯妥英的代谢消除,非竞争性抑制（noncompetitive inhibition）：抑制剂在酶的活性部位以外的部位与酶结合，不对底物与酶的活性产生竞争 非竞争性抑制剂与酶的结合多是不可逆的，可引起 酶构型改变 从而干扰底物与酶的结合,克拉霉素经cyp3a4催化生成的代谢物，能与cyp3a4分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷羟复合物而使药酶失去活性 与cyp3a4底物阿司咪唑、环孢素 、hmg-coa还原酶抑制剂合用，使后者代谢显著减慢，不良反应增加,有临床意义的酶抑制作用,影响因素： （1）目标药的毒性和治疗窗大小：治疗窗窄、毒性大的药物 阿司咪唑有心脏毒性，与cyp3a4抑制剂酮康唑、红霉素合用，出现致死性心脏毒性 （2）存在其它代谢途径：如药物由多种cyp催化代谢，一种酶受抑制，药物可代偿性经其它途径代谢，总代谢速率影响不大；若仅有某一种cyp代谢，则易产生明显浓度和效应变化 唑吡坦由cyp3a4,2c9,1a2,2d6,2c19代谢，三唑仑几乎仅靠3a4代谢，合用3a4抑制剂酮康唑，唑砒坦auc增67%，而三唑仑增12倍多,（3）与能抑制多种cyp药物合用 西咪替丁抑制多种cyp，可抑制70多种药物肝清除，合用注意调整剂量或换用雷尼替丁 合理利用酶抑制作用：抗hiv药沙奎那韦生物利用度低，有效剂量需3600mg/d,同类药利托那韦是cyp3a4抑制剂，用小剂量利托那韦与沙奎那韦合用，沙奎那韦剂量可减为800mg/d,2.酶的诱导,引起药酶活性或浓度增加，促进药物本身或其它药物代谢的作用称为酶诱导作用（enzyme induction），该药物称为酶诱导剂（enzyme inducers） 酶诱导一般使药物代谢加快，药效下降 一般需数天或数周 如利福平对环孢素和糖皮质激素的诱导作用 在合用和停用酶诱导剂时，注意对原药物治疗方案进行调整 cyp2c9诱导剂苯巴比妥、苯妥英、利福平与底物s-华法林合用，需增加后者剂量210倍，停用诱导剂，应降低后者剂量，否则可引起致命大出血,酶诱导使药物代谢增加，但不一定均导致疗效降低 当药物代谢物与原药药理活性相同，甚至更强，酶诱导作用使药效增强 环磷酰胺体外无活性，只有经cyp2c9代谢生成磷酰胺氮芥才能发挥抗肿瘤药理作用，与cyp2c9诱导剂利福平合用，则起效加快，药效与毒性均增强,3.肠道cyp和p-糖蛋白的影响,cyp不仅存在于肝脏，也存在于肠上皮，参与药物肠道首过消除 p-糖蛋白（p-glycoprotein, p-gp）是一种能量依赖型跨膜转运蛋白，分布广泛, 如胃肠道、肝、肾、血脑屏障内皮细胞等 p-gp在肿瘤细胞过度表达，与化疗药物耐药性产生有关 90%以上药物是p-gp底物 p-gp作为一种能量依赖性药物外排泵，能够利用atp水解释放的能量将底物从细胞内转运至细胞外，降低细胞内的药物浓度，减少药物的吸收，降低生物利用度,案例,14例实体瘤患者，5例口服60mg/kg紫杉醇，口服生物利用度小于5%，9例服用同样剂量并联用p-gp抑制剂环孢素15mg/kg, 紫杉醇生物利用度提高到50% 口服药物在小肠上段吸收后去向：被p-gp 泵回肠腔；被肠细胞中cyp代谢；进一步吸收进入门静脉 肠道cyp和p-gp 在限制药物吸收上 有协同作用，二者底物和抑制剂也 有很大重叠性,cyp和p-gp协同作用,钙通道阻滞剂（硝苯地平、维拉帕米）是肠道cyp3a4和p-gp的共同底物，而抗真菌药（伊曲康唑、酮康唑）、hiv蛋白酶抑制剂（利托那韦）是二者共同抑制剂 与cyp3a4和p-gp抑制剂合用，可使一些 肠道首过消除明显的药物生物利用度提高,食物-药物相互作用,葡萄柚汁（grapefruit juice，西柚汁）对肠道cyp3a4有抑制作用，而对肝脏cyp3a4无影响 在肠道大量代谢的药物（沙奎那韦、 受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、苯二氮卓类、hmg coa 还原酶抑制剂）与葡萄柚汁同服，可显著增加生物利用度 沙奎那韦与葡萄柚汁合用，auc增大50200% 葡萄柚汁对p-gp介导的肠道外排有抑制作用 环孢素与葡萄柚汁合用，生物利用度大大增加,（四）影响药物排泄的相互作用,肾脏是药物排泄的主要器官，一般药物及其代谢产物在体内大部分通过肾由尿排出 当一个药物改变肾小管液的ph值、干扰肾小管的主动转运过程、重吸收过程或影响到肾血流量，就可能影响合用药物的排泄，尤其是以 原形排出的药物,1.改变尿液的ph值,肾小管重吸收方式是脂溶扩散，重吸收能力可因尿液ph值改变而改变 弱酸性药物（pka3.07.5 ）在酸性尿液中大部分以非解离型存在，脂溶性高，易通过肾小管上皮细胞重吸收 弱碱性药物（pka7.510 ）情况相反，大多以解离型存在，随尿液排出多 碱化尿液可增加弱酸性药物的肾排泄，如苯巴比妥过量中毒，可用碳酸氢钠碱化尿液，减少重吸收，促进排泄而解毒 酸化尿液可增加弱碱性药物（奎尼丁）的肾排泄,2.干扰肾小管分泌,经肾小管分泌而排泄药物是一个主动转运过程，要通过肾小管特殊转运载体：酸性药物载体和碱性药物载体 两种酸性（碱性）药物合用，可相互竞争酸性（碱性）载体，竞争力弱的经肾小管分泌量减少，排泄减慢 痛风患者合用丙磺舒和吲哚美辛，二者竞争酸性载体，使吲哚美辛分泌减少，排泄减慢，不良反应增加 有益相互作用：丙磺舒和青霉素竞争肾小管酸性转运系统，可延缓青霉素的经肾排泄，发挥持久治疗作用,3.改变肾血流量,减少肾血流量的药物可妨碍药物的经肾排泄 肾血流量部分受肾组织中扩血管的前列腺素生成量的调控 如果前列腺素的合成被吲哚美辛抑制，则锂的肾排泄量降低，血清锂水平升高，产生神经毒性 同时服用锂盐和非甾体抗炎药时，注意密切监测血锂水平,三、药效学相互作用,药效学相互作用（pharmacodynamic interactions）药物联合应用时，一种药物改变了机体对另一药物的敏感性或反应性，导致药物出现相加、协同或拮抗的药理效应 一般对血药浓度无明显影响 根据发生机制不同，可分为受体的竞争性结合、影响神经递质释放、组织或受体对药物的敏感性增强,（一）药效学相互作用机制,1.受体的竞争性结合 作用于同一受体的药物联合应用，在效应上可产生加强或减弱的不同结果 受体拮抗剂盐酸普萘洛尔与利血平同用，两者作用相加，受体阻滞作用增强，有可能出现心动过缓及低血压 酚妥拉明竞争阻断受体，能拮抗肾上腺素和去甲肾上腺素的作用，使后者引起的升压作用翻转为降压作用,2改变作用部位的递质及酶活力,单胺氧化酶抑制剂（maoi,如优降宁）与麻黄素、间羟胺等药物合用，可使去甲上腺素从贮存部位大量释放而引起血压升高，甚至高血压危象（ hypertensive crisis），血压骤然升到200/120mmhg以上，出现心、脑、肾的急性损害危急症候 maoi与抗抑郁药（阿米替林、多虑平）、 抗震颤麻痹药（左旋多巴）合用亦能引起 高血压危象,有机磷农药中毒机制及解救,有机磷农药中毒，主要是由于乙酰胆碱酯酶活性降低或失活，造成乙酰胆碱不能被水解而积聚，胆碱酯酶复活剂（解磷定、氯解磷定、双复磷等）可使胆碱酯酶复活，水解乙酰胆碱，阿托品可阻断m胆碱受体，使未水解的乙酰胆碱不能与受体结合，二者合用提高解毒效果,（二）相加或协同作用,相加作用（addition effect）或协同作用（synergistic effect）:指作用于疾病相关靶点的两个药物合用的效果等于（相加）或大于单用之和（协同） 治疗作用和毒副作用均可增强 协同作用：将磺胺甲恶唑（smz)和甲氧苄啶（tmp）按5:1制成复方磺胺甲恶唑（cosmz) 原理：smz和tmp通过双重阻断机制（smz抑制二氢叶酸合成酶，tmp抑制二氢叶酸还原酶），协同阻断敏感菌的四氢叶酸合成，抗菌活性增加数倍至数十倍，抗菌谱扩大，耐药性减少 协同：青霉素（繁殖期）+庆大霉素（静止期）异烟肼+利福平,肿瘤的联合化疗,序贯应用：细胞周期非特异性药物（烷化剂、阿霉素、博莱霉素）+细胞周期特异性药物（阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨喋呤） 不同环节的抗肿瘤药联合应用 早幼粒细胞白血病：全反式维甲酸（诱导分化肿瘤细胞） +甲氨蝶呤（抑制二氢叶酸还原酶，阻碍肿瘤细胞合成）+巯嘌呤（干扰嘌呤核苷酸合成，抑制细胞dna的合成） 肝癌：丝裂霉素（抑制rna 和dna复制）+多柔比星（抑制rna 和dna合成）+氟尿嘧啶（干扰dna合成） 非抗癌药（中药免疫增强剂，人参）+抗癌药,合并用药增加不良反应风险,同时应用多种抗胆碱活性药物：抗精神病药（氯丙嗪）、抗帕金森药（本海索）、三环类抗抑郁药（阿米替林）出现抗胆碱能效应，老人甚至抗胆碱危象（呼吸肌麻痹、呕吐、腹痛、腹泻、瞳孔缩小、多汗、流涎、气管分泌物增多、心率减慢、肌肉震颤、痉挛） 口服广谱抗生素抑制肠道菌群，可使维生素k合成减少，从而增加香豆素类抗凝药活性，应适当减少抗凝药剂量,常见相加或协同作用,（三）拮抗作用,作用于同一受体的不同药物可产生拮抗作用（antagonistic effect） 选择性选择性2受体激动剂沙丁胺醇的扩张支气管作用可被受体拮抗剂普萘洛尔拮抗，使前者疗效下降 利用拮抗作用纠正药物的有害作用 用苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼抢救苯二氮卓过量中毒 用-肾上腺素受体激动剂去甲肾上腺素对抗氯丙嗪过量引起的低血压,作用于不同受体但效应相反的药物合用则出现功能性拮抗 较大剂量的氯丙嗪治疗精神分裂症，因阻断黑质-纹状体通路的多巴胺（da）受体，中枢乙酰胆碱（ach）作用相对增强，引起锥体外系反应（急性肌张力障碍、静坐不能、帕金森样症状、迟发性运动障碍），苯海索具有中枢抗胆碱作用，可减轻锥体外系反应 噻嗪类利尿药的致高血糖作用，可对抗胰岛素和口服降糖药的降血糖作用，合用需调整给药剂量,第三节 有害药物相互作用的预测与临床预测,药物相互作用是引起药物不良反应的主要原因 联用药物种数与药物不良反应发生率的关系 新药研究阶段对药物相互作用（如对cyp的抑制或诱导）进行筛查，降低临床用药风险,一、 药物相互作用的预测,（一）体外筛查法 已批准上市由于严重药物相互作用而被撤市 表3 cyp介导严重不良药物相互作用导致新药撤市案例,药物相互作用的临床前研究方法： （1）哺乳动物整体筛查法：在代谢途径、药酶表达和调节等方面存在个体差异 （2）体外试验方法：微粒体、肝细胞、组织切片、纯化或重组人cyp酶等用于评估、筛查和体内 cyp介导的药物相互作用，决定候选药物开发前途 体外法只能评价药物的酶抑制而不能评价酶诱导 对多种代谢途径药物体外试验结果与临床研究相关性降低,（二）患者个体的药物相互作用预测,掌握基本的药物相互作用机制对确定和处理临床药物相互作用十分重要 熟悉影响cyp的主要药物类别，全面了解患者用药情况，可有效避免或减少严重药物相互作用产生 有临床意义的药物相互作用与药物特性和患者个体差异有关,1.药物的特性,临床上产生明显相互作用的药物几乎都是药效强、量效曲线陡、治疗窗窄、毒副作用大、安全范围小的药物，如细胞毒药物、地高辛、华法林、降糖药 应熟悉cyp的主要类别、各亚族底物、抑制剂、诱导剂 药物相互作用有些可立即发生，有些需数日或数周才发生 cyp2c9抑制剂氯霉素、西咪替丁单剂量24h即可抑制目标药代谢，而胺碘酮则需数周才显现