高血压立体化管理的优选药物.pptx

美卡素是高血压 “立体化”管理的优选ARB 我国心脑血管事件高发 美国中国 经年龄调整总的心血管疾病、冠心病、脑卒 中死亡率的变化 1900-1996 美国 标化死亡率(1/10万) 冠心病 脑卒中 总的心血管疾病 100 200 300 400 500 0 190019201940196019901996 年 脑卒中 冠心病 1. 中国心血管病报告2012 2. MMWR Weekly August6, 1999 / 48(30);649-656 年 SBP下降 10 mm Hg 脑卒中 死亡率 下降 40% 冠心病 死亡率 下降 30% 降压治疗显著降低心脑血管事件风险 有效控制高血压是减少心血管事件关键 SBP下降 2 mm Hg 脑卒中 死亡率 下降 10% 冠心病 死亡率 下降 7% Lewington S et al. Lancet. 2002;360:1903-1913. 对61个前瞻性观察研究进行荟萃分析 共入选100万成年人(基线时无血管疾病记录).随访1270万人-年 为血压和心血管疾病死亡率的关系提供更可信的更多的信息 为更多减少心脑血管事件 应进行高血压立体化管理 2013ESH/ESC 欧洲高血压管理指南 根据血压水平进行高血压分级 诊室血压推荐用于诊断高血压，动态血压监 测、家测血压应被用于明确高血压的诊断，以 及最大程度上预测心血管风险 根据初始的总体心血管风险决定治疗策略 根据血压水平，将高血压分为1级、2级和3级 诊室血压是临床诊断高血压的标准方法。动态 血压监测可评估血压短时变异，家测血压可评 估血压长期变异，预测心血管风险 根据心血管总体风险，决定治疗措施 降压的最终目的 是为了最大限度 地减少心脑血管 事件。因此，应 进行高血压“分 级、分类、分期 ”立体化管理 2010中国高血压 防治指南 1. 中国高血压防治指南修订委员会. 中华心血管病杂志. 2011,39(7):579-616. 2. Task Force Members, et al. Eur Heart J. 2013 Jul 5. Epub ahead of print. 100 120 140 160 180 200 诊室 血压 家测 血压 动态 血压 分级 70 80 90 100 110 120 舒张压， mm Hg 收缩压， mm Hg 分期 分类 无血管或 靶器官 损害 有血管或 靶器官 损害 血管或 靶器官 并发症 最新美国两大高血压指南再次强调 高血压立体化管理理念分级、分类、分期 准确测量血压，根 据血压水平，选用 有效降压药物 全面测量和管理不 同时段血压，选用 优化降压药物 综合测量血管与靶器官的结 构与功能，根据心血管总体 风险，选用强适应症药物 强效 持久保护 1.胡大一. 中国医药导刊. 2013,15(9):1373-4. 2. Weber MA, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2013 Dec 17. doi: 10.1111/jch.12237. 3. /article.aspx?articleid=1791497 JNC8 指南 2013年ASH/ISH 高血压指南 替米沙坦强效降压，优于氯沙坦 *P 0.00001 vs 氯沙坦 * 收缩压舒张压 替米沙坦组较氯沙坦组 诊室血压额外降低幅度(mmHg) 该荟萃分析检索了PubMed数据库1966至2007年发表的研究、Embase数据库1980至2007年发表的研究及the Cochrane library数据库2007年之前收录的文献，共入选11项替米沙坦(40-80mg)与氯沙坦(50-100mg)降压疗 效比较的随机临床试验，纳入1832名高血压患者，其中10项研究(1792例)报道了诊室血压降幅。研究主要终点 为收缩压与舒张压降幅。荟萃分析结果显示，替米沙坦较氯沙坦更强降低患者诊室血压，且二者耐受均良好 * 替米沙坦组与氯沙坦组诊室血压降幅比较 Xi GL, et al. Am J Hypertens. 2008 ; 21(5):546-52. 强效降压 替米沙坦强效降压，优于缬沙坦 Takagi H, et al. Hypertens Res. 2013 ; 36(7):627-33. *P 0.00001 vs 缬沙坦 * 收缩压舒张压 替米沙坦组较缬沙坦组 诊室血压额外降低幅度(mmHg) 该荟萃分析检索了PubMed、OVID数据库2012年之前发表的研究，入选研究为替米沙坦与缬沙坦疗效比较的 前瞻性随机对照试验，且报道诊室血压结果。共入选17项研究，纳入5422名高血压患者。替米沙坦剂量范围为 20-80mg，缬沙坦剂量范围为40-160mg。荟萃分析结果显示，替米沙坦较缬沙坦更强降低患者血压，文献未 评估安全性和耐受性 * 替米沙坦组与缬沙坦组诊室血压降幅比较 强效降压 Nishimura T, et al. Clin Exp Hypertens. 2005, 27(6):477-89. 一项日本临床研究：纳入72例30岁以上的原发性高血压患者。在为期2周的单盲安慰剂导入期后， 患者随机接受替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦或缬沙坦治疗4周，比较四种药物对家测血压的降压效 果。结果显示，替米沙坦降低夜间血压效果优于坎地沙坦。研究未评估安全性及耐受性 替米沙坦，强效降低家测血压 优于坎地沙坦 坎地沙坦2-12mg (n=18) *P0.05 vs 坎地沙坦 * 替米沙坦10-40mg (n=18) 夜间平均收缩压降幅(mmHg) 用药4周后，家测收缩压变化 持久降压 Nishimura T, et al. Clin Exp Hypertens. 2005, 27(6):477-89. *P0.05 vs 氯沙坦 # 收缩压舒张压 氯沙坦25-100mg (n=18)替米沙坦10-40mg (n=18) 家测血压降幅(mmHg) # 清晨 收缩压舒张压 家测血压降幅(mmHg) 夜间 * # P0.01 vs 氯沙坦 纳入72例30岁以上的日本原发性高血压患者，分别接受替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦和缬沙坦治疗4周。比较四 者的降压效果 替米沙坦，强效降低家测血压 优于氯沙坦 持久降压 Sasaki T, et al. Hypertens Res. 2008, 31(5):921-9 清晨SBP(mmHg) 替米沙坦 40mg/d 奥美沙坦 20mg/d *P0.005 vs. 基线 #P0.01 vs. 奥美沙坦 替米沙坦 40mg/d 清晨DBP(mmHg) 替米沙坦 40mg/d 奥美沙坦 20mg/d *P0.05 vs. 基线 #P0.05 vs. 奥美沙坦 0 0 基线 第3个月第6个月 基线 第3个月第6个月 替米沙坦 40mg/d 一项开放标签研究，纳入20例伴慢性心衰和代谢综合征的高血压患者，研究前接受替米沙坦40mg/d治疗3个月以 上，研究开始时换用奥美沙坦20mg/d治疗3个月，随后再换用替米沙坦40mg/d治疗3个月。比较二者的降压疗效 替米沙坦，强效降低家测血压 优于奥美沙坦 持久降压 替米沙坦， 24小时强效降压 优于氯沙坦 Mallion J, et al. J Hum Hypertens. 1999;13(10):657-64. * 23456789 10 11 12 1314 15 16 1718 19 20 21 22 23 24 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 -18 * * * * 氯沙坦50mg(n=50) 美卡素40mg(n=52) *P0.05 vs 氯沙坦 服药后时间(h) 24小时平均收缩压降幅(mmHg) 1 用药6周后，24小时收缩压变化 一项多国家、多中心、双盲和双模拟的随机对照研究，共纳入233例轻度至中度高血压患者。在为 期4周的单盲安慰剂导入期后，患者进入6周双盲治疗阶段，随机给予替米沙坦40mg(n=57)、替米 沙坦80mg(n=54)、氯沙坦50mg(n=57)、或安慰剂(n=55)治疗。比较各组24小时降压疗效和安全 性。结果显示，替米沙坦降压效果优于氯沙坦，两组均能很好地耐受，不良反应为轻至中度，且大 多数副作用被认为与研究药物无关 持久降压 给药后时间(h) 24小时平均收缩压降幅(mmHg) 缬沙坦 160mg(n=431) 美卡素80mg(n=437) 12 34 56 7 89 10 1112 1314 1516171819 20 21 22 2324 MICADO I9(4):203-10. P=0.0126 P=0.0066 替米沙坦， 24小时强效降压 优于缬沙坦 用药6-8周后，24小时收缩压变化 持久降压 Nishimura T, et al. Clin Exp Hypertens. 2005, 27(6):477-89. 一项前瞻性、随机开放盲法终点平行对照研究，共纳入145例中度高血压患者。在经过2周洗脱期 后，126例受试者随机接受奥美沙坦或替米沙坦单药治疗8周，奥美沙坦组52例受试者和替米沙坦 组49例受试者降压疗效不理想，均补充给予12.5mg氢氯噻嗪进行联合治疗。分别比较2组单药治 疗和联合氢氯噻嗪治疗时的动态血压和诊室血压。研究结果显示，替米沙坦80mg单药治疗降压效 果优于奥美沙坦20mg单药治疗；两种治疗方案均有很好的耐受性，且不良事件的发生率相当 替米沙坦， 24小时强效降压 优于奥美沙坦 用药8周后，24小时平均收缩压变化 奥美沙坦20mg (n=63) 替米沙坦80mg (n=63) 24小时平均收缩压降幅(mmHg) * P=0.048 vs 奥美沙坦 * 持久降压 Galzerano, et al. Vascular Health and Risk Management . 2010; 6 :113133 INNOVATION 心/脑血管 死亡 终末期心脏病 脑损害 358:1547-59. 替米沙坦 雷米普利 二者联合 854281777778742070511687 8576 82147832747270931703 850281337738737570221718 患者例数 0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 替米沙坦雷米普利替米沙坦+雷米普利 随访时间(年) 累积危害发生比例 012345 ONTARGET研究显示，替米沙坦与雷米普利一样优秀 减少高危患者心肌梗死、卒中、心血管死亡的风险22% 心血管保护 1 0 2345 安慰剂 替米沙坦 13% HR:0.87(0.76-1.00) P=0.048 随访时间(年) 心血管死亡、心梗、卒中 累积事件发生率(%) TRANSCEND研究为ONTARGET的平行研究，纳入5926例不能耐受ACEI的心血管病高危患者，在标准治疗的基础 上随机接受替米沙坦(80mg/d,n=2954)或安慰剂(n=2972)治疗，中位随访时间为56个月。主要终点为心血管死亡、 心肌梗死、卒中、心衰住院；次要终点为心血管死亡、心肌梗死、卒中。结果显示在强化治疗基础上使用替米沙坦 仍然能够降低次要终点发生率13%，与安慰剂相比，替米沙坦因不良反应导致的永久停药率较低 0 TRANSCEND 研究显示，与强化治疗的安慰剂组相比， 替米沙坦更多的降低心血管死亡、心梗、卒中发生率达13% TRANSCEND Investigators, et al. Lancet. 2008;372(9644):1174-83. 心血管保护 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension 指南正文中共有10次提到“ONTARGET” 一些荟萃分析认为ARB在预 防心梗和全因死亡方面可能 劣于ACEI，但大型研究 ONTARGET颠覆了这一假 说 ONTARGET研究显示，在 主要心血管事件、卒中和全 因死亡方面，ARB替米沙坦 与ACEI同等优秀 2013年最新发布的ESH/ESC高血压指南 高度肯定了ONTARGET研究对ARB地位提升的贡献 心血管保护 替米沙坦可显著降低 糖尿病患者因大血管并发症入院的风险达15% Antoniou T, et al. CMAJ. 2013 Jul 8 药物n/N 未校正危险比 (95% CI) 已校正风险比 (95% CI) 风险 降低 风险 增加 已校正风险比 (95% CI) 厄贝沙坦 替米沙坦 坎地沙坦 氯沙坦 缬沙坦 685/12691 306/8182 603/10940 467/8411 651/13962 1.00(参考)1.00(参考) 0.78(0.68-0.89) 0.85(0.74-0.97) 1.04(0.93-1.16) 0.99(0.89-1.11) 1.00(0.89-1.13) 0.93(0.83-1.05) 0.84(0.75-0.93)0.86(0.77-0.96) 0.51.02.0 15% 复合终点发生风险 复合终点：因心力衰竭、急性心肌梗死、卒中入院 心血管保护 2013年7月8日，加拿大医学协会期刊 (CMAJ)发表，ARB预防糖尿病患者大血管并 发症疗效比较研究 产品 氯沙坦 厄贝沙坦 奥美沙坦 缬沙坦 坎地沙坦 替米沙坦 高血压 成人原发性高血压 伴高血压的2型糖尿病肾病- 降低心 血管风 险 冠状动脉疾病- 外周动脉疾病- 卒中- 一过性脑缺血发作- 伴靶器官损害的高危2型糖尿病- 替米沙坦成为中国首个获得降低心血管风险适应症的ARB类药物 1. 氯沙坦钾片说明书 2.厄贝沙坦说明书 3. 奥美沙坦说明书 4. 缬沙坦说明书 5.坎地沙坦说明书 6.替米沙坦说明书 美卡素在中国 目前唯一获降低心血管风险适应症 心血管保护 ARB的心血管保护研究结果不一致 其它几个ARB的心血管证据集中在肾脏保护和心衰/心梗后 研究患者人群(N)活性药物终点随访时间核心结果 ROADMAP 2011年 2型糖尿病患者 (N=4447) 奥美沙坦 vs. 安慰剂 次要终点：至发生 肾脏和心血管事件 时间 3.2年 与安慰剂相比，奥美沙坦组心 血管死亡率显著升高 ORIENT 2011年 2型糖尿病肾病患者 (N=577) 奥美沙坦 vs. 安慰剂 次要终点：复合 心血管事件 3.2年 与安慰剂相比，奥美沙坦组心 血管死亡率更高 ELITE II 2000年 60岁、有症状的心衰患者且 LVEF40%(N=3152) 氯沙坦 vs. 卡托普 利 主要终点：全因 死亡 1.5年 优效性试验显示：氯沙坦和卡 托普利在降低全因死亡方面无 显著差异 OPTIMAAL 2002年 有明确诊断急性心肌梗死及 心肌梗死急性期伴发心力衰 竭，或新发Q波型前壁肌或再 梗死 (N=5477) 氯沙坦 vs.卡托普 利 主要终点：全因 死亡 2.7年 未能证实氯沙坦在心梗后高危 患者中非劣效于ACEI I-PRESERVE 2008年 左室射血分数正常的心力衰竭患 者(N=4128) 厄贝沙坦 vs. 安慰剂 主要复合终点：全 因死亡或因心血管 事件住院 49.5月 厄贝沙坦的主要终点与安慰剂 相比无显著差异 缬沙坦两大心脏研究 JIKEI Heart和KYOTO Heart文章被撤销 终末期心脏病 死亡 危险因素 糖尿病 高血压 充血性 心力衰竭 心肌梗死 动脉粥样硬化 左室肥厚 心室扩张 左室重构 VALUE4 KYOTO Heart3 NAVIGATOR2 JIKEI Heart1 VALIANT5 Val-HeFT6 撤销 撤销 NAVIGATOR研究显示，缬沙坦降低心血管终点风险与安慰剂无显著性差异 VALUE研究显示，缬沙坦较氨氯地平显著增加致死性和非致死性心梗风险达19% (P=0.02) 1. Mochizuki S, et al. Lancet. 2007; 369(9571):1431-9. 2.NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med 2010;362:1477-90. 3. Sawada T, et al. Eur Heart J. 2009; 20:2461-9. 4. Julius S, et al. Lancet. 2004; 363(9426):2022-31. 5. Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003;349(20):1893-906. 6. Cohn JN, et al. N Engl J Med. 2001;345(23):1667-75. ROADMAP和ORIENT两大研究显示： 奥美沙坦升高心血管死亡风险 一项随机、双盲、多中心、对照研究。共纳入4447例2型 糖尿病患者，随机接受奥美沙坦(40mg/天，n=2232)或安 慰剂(n=2215)治疗，中位随访时间为3.2年，主要终点是 首次发生微量白蛋白尿的时间，次要终点是首次发生肾脏 和心血管事件的时间。研究显示，奥美沙坦显著增加心血 管死亡风险，且药物相关不良反应发生率高 ROADMAP研究：与安慰剂相比， 奥美沙坦组心血管死亡率显著升高 安慰剂组 (n=540) 奥美沙坦40mg (n=564) 心血管死亡率(%) P=0.02 一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究。共纳入577例2型糖尿病 伴蛋白尿且排除心脑血管病史的患者，随机接受奥美沙坦(10-40mg/天 ，n=288)或安慰剂(n=289)治疗，平均随访3.2年，主要复合终点是血 肌酐加倍、终末期肾病、死亡，次要复合终点包括心血管预后、肾功 能变化和蛋白尿。研究显示，与安慰剂相比，奥美沙坦组主要终点发 生率无显著性差异，且心血管死亡显著高于安慰剂组 ORIENT研究：与安慰剂相比， 奥美沙坦组心血管死亡率更高 安慰剂组 (n=289) 奥美沙坦10-40mg (n=288) 心血管死亡例数 1. Haller H, et al. N Engl J Med. 2011 ; 364(10):907-17. 2.Imai E, et al.Diabetologia. 2011, 54(12):2978-2986. IDNT和I-PRESERVE两大研究 均未能证实厄贝沙坦可降低心血管风险 I-PRESERVE研究：与安慰剂相比， 厄贝沙坦并未改善心衰患者预后 一项随机双盲多中心安慰剂对照研究，纳入4,128例60岁以上 NYHA-级心衰且左室射血分数40%的患者，随机接受厄 贝沙坦(300mg/d;n=2,067)或安慰剂(n=2,061)治疗，平均随访 49.5个月。主要研究终点为全因死亡或因心血管事件住院。结 果显示，两组主要终点发生率分别为36%和37%，无显著性差 异(P=0.35) 风险比 0.95 随访时间(月) P=0.35 全因死亡或因心血管事件住院发生率(%) 厄贝沙坦 300mg/d (n=2067) 安慰剂(n=2061) IDNT研究：与氨氯地平相比， 厄贝沙坦增加2型糖尿病肾病患者心梗发 生风险54%，增加脑卒中风险55% 一项随机双盲多中心对照研究，纳入1,715例高血压伴2型糖尿病肾病 患者，随机接受厄贝沙坦(300mg/d；n=579)、氨氯地平(10mg/d； n=567)或安慰剂(n=569)治疗，平均随访时间为2.6年。主要研究终点 为血肌酐加倍、ERSD、全因死亡，次要终点为复合心血管终点。结 果显示，三组复合心血管事件发生率无显著性差异，但与氨氯地平相 比，厄贝沙坦增加心梗发生风险54%，增加脑卒中风险55% 54% 心梗 发生 风险 厄贝沙坦 vs. 氨氯地平 风险比 1.54 P=0.068 55% 卒中 发生 风险 厄贝沙坦vs. 氨氯地平 风险比 1.55 P=0.165 1. Berl T, et al. Ann Intern Med. 2003;138:542-549. 2. Massie BM, et al. N Engl J Med 2008;359:2456-67. ELITE II和OPTIMAAL两大研究 均未能证实氯沙坦可降低心血管风险 1. Bertram Pitt,et al. Lancet 2000; 355: 158287. 2. Kenneth Dickstein,et al. Lancet 2002; 360: 75260. 氯沙坦50mg/d (n=1578) 卡托普利150mg/d (n=1574) 生存率 随访时间(天) 全因死亡 风险比 1.13 ELITE II优效性研究 ：与卡托普利相比， 氯沙坦升高心衰患者全因死亡风险13%，未能证 实氯沙坦优于卡托普利 OPTIMAAL非劣效性研究 ：与卡托普利相比， 氯沙坦升高心梗后患者全因死亡风险13%，未能证 实氯沙坦非劣于卡托普利 全因死亡发生率(%) 氯沙坦50mg/d (n=2744) 卡托普利150mg/d (n=2733) 603630241812 0 5 10 15 20 25 风险比 1.13 随访时间(月) P=0.069 一项随机双盲多中心对照研究，纳入3,152例60岁以上-期心 衰且射血分数40%的患者，随机接受氯沙坦(50mg/d;n=1578) 或卡托普利(50mg/次,3次/d;n=1574)治疗，平均随访时间为555 天。主要研究终点为全因死亡。结果显示，氯沙坦组全因死亡风 险及猝死及心脏骤停后复苏风险均较卡托普利高 一项随机双盲多国平行组研究，纳入5,477例50岁以上已确诊为 急性心梗或处于心衰急性期或Q波性前梗死或心肌再梗死患者 ，随机接受氯沙坦(50mg/d;n=1,578)或卡托普利(50mg/次,3次 /d;n=1,574)治疗，平均随访2.7年。主要研究终点为全因死亡。 结果显示，氯沙坦组全因死亡风险较卡托普利组升高13% 替米沙坦，三角型大芳香结构保证独特药代学特点： 受体解离半衰期最长 血浆半衰期最长 高脂溶性，表观分布容积最大 Biochemical and Biophysical Research Communications xxx (2010) xxxxxx 替米沙坦持久降压、心脑获益 源于独特分子结构 PK/PD Burnier, Brunner. Lancet 2000;355:637645 06121824 替米沙坦 厄贝沙坦 奥美沙坦 坎地沙坦 缬沙坦 氯沙坦 依普罗沙坦 血浆半衰期 (小时) 有效控制24小时血压 的基础 替米沙坦血浆半衰期长达24小时 替米沙坦是血浆半衰期最长的ARB 可有效控制24小时血压 PK/PD TheodoreW. Kurtz and Michal Pravenec. Journal of Hypertension 2004, 22:22532261 50 100 150 200 2