乳腺癌辅助治疗策略

乳腺癌辅助治疗策略,王宁霞,暨南大学附属第一医院广州华侨医院,乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在我国大中型城市，乳腺癌已跃居女性恶性肿瘤发病率之首。 20世纪70年代Fisher提出“乳腺癌是一种全身性疾病”的理念，使乳腺癌的治疗理念也从“唯手术论”向“综合治疗”模式转变。,乳腺癌的综合治疗,乳腺癌的综合治疗是以手术为基础，个体化合理地运用放疗、化疗、内分泌治疗和生物治疗等多种手段，以最大限度的改善患者预后，提高生活治疗的治疗模式。,TNM临床分期（2011年NCCN指南）,T（原发癌瘤） N（区域淋巴结） M（远处转移）,Tx：原发肿瘤无法评估。 T0：没有原发肿瘤证据。 Tis：原位癌。 Tis（DCIS）：导管原位癌。 Tis（LCIS）：小叶原位癌。 Tis（Pagets）：乳头Pagets病，与乳腺实质内的浸润性癌和/或原位癌（DCIS和/或LCIS）无关。与Pagets病有关的乳腺实质内的癌应根据实质内肿瘤的大小和特征进行分类，尽管仍需注明存在Pagets病。,T1：肿瘤最大直径20mm。 T1mi：肿瘤最大直径1mm T1a：肿瘤最大直径1mm，但5mm T1b：肿瘤最大直径5mm，但10mm T1c：肿瘤最大直径10mm，但20mm,T2：肿瘤最大直径20mm，50mm。 T3：肿瘤最大直径50mm。 T4：不论肿瘤大小，直接侵犯胸壁和/或皮肤（溃疡或皮肤结节）。 T4a：侵犯胸壁，仅仅胸肌粘连/侵犯不包括在内 T4b：乳房皮肤溃疡和/或同侧乳房皮肤的卫星结节和/或皮肤水肿（包括橘皮样变），但不符合炎性乳腺癌的标准。 T4c： T4a与T4b并存 T4d：炎性乳腺癌 注：单纯侵犯真皮不作为T4,Nx：区域淋巴结无法评估（例如既往已切除） N0：无区域淋巴结转移。 N1：同侧、级腋窝淋巴结转移，可活动 N2：同侧、级腋窝淋巴结转移，临床表现为固定或相互融合；或缺乏同侧腋窝淋巴结转移的临床证据，但临床上发现*有同侧内乳淋巴结转移 N2a：同侧、级腋窝淋巴结转移，互相融合或与其他组织固定 N2b：仅临床上发现*同侧内乳淋巴结转移，而无、级腋窝淋巴结转移的临床证据,N3：同侧锁骨下淋巴结（级腋窝淋巴结）转移伴或不伴、级腋窝淋巴结转移；或临床上发现*同侧内乳淋巴结转移伴、级腋窝淋巴结转移；或同侧锁骨上淋巴结转移伴或不伴腋窝或内乳淋巴结转移 N3a：同侧锁骨下淋巴结转移 N3b：同侧内乳淋巴结及腋窝淋巴结转移 N3c：同侧锁骨上淋巴结转移 注：“临床上发现*”的定义为：影像学检查（淋巴结闪烁扫描除外）或临床体检发现有高度怀疑为恶性转移的特征，或细针穿刺病理检查中可见大体转移。,病理分期（pN）*,pNx：区域淋巴结无法评估（既往已切除，或切除后未进行病理学检查） pN0：无组织学上区域淋巴结转移 注：孤立肿瘤细胞簇（isolated tumor cell clusters, ITC)：定义为不超过0.2mm的小细胞簇，或散在的单个肿瘤细胞，或在单张组织学切片中少于200个细胞的细胞簇。ITC可以通过常规的组织学或免疫组化(IHC)方法确定。仅包含ITCs的淋巴结在N分期时不计入总的阳性淋巴结数，但应包括在总的评估淋巴结数中。 pN0（i-）：无组织学上的区域淋巴结转移，IHC阴性 pN0（i+）：区域淋巴结转移中的恶性细胞不超过0.2mm（通过H&E染色或IHC方法确定，包括ITC）,pN0（mol-）：无组织学上的区域淋巴结转移，分子学方法测定阴性（RT-PCR） pN0（mol+）：分子学方法测定阳性（RT-PCR）*，无组织学或IHC方法测定的区域淋巴结转移 注：*pN分类是基于腋窝淋巴结清扫伴或不伴前哨淋巴结活检。分类如果基于前哨淋巴结活检，而没有随后的腋窝淋巴结清扫，则前哨淋巴结标示为（sn），如pN0（sn）。 * RT-PCR：逆转录酶/多聚酶链反应。,pN1：微转移；13个腋窝淋巴结转移；和/或通过前哨淋巴结活检发现内乳淋巴结转移，但临床上未发现* pN1mi：微转移（0.2mm和/或大于200个细胞，但均2.0mm) pN1a：13个腋窝淋巴结转移，至少一个转移灶大于2.0mm pN1b：通过前哨淋巴结活检发现内乳淋巴结或大体转移，但临床上未发现* pN1c： 13个腋窝淋巴结转移以及通过前哨淋巴结活检发现内乳淋巴结微转移或大体转移，但临床上未发现,pN2：49个腋窝淋巴结转移；或临床上发现*内乳淋巴结转移，但腋窝淋巴结无转移。 pN2a： 49个腋窝淋巴结转移（至少一个转移病灶2.0mm） pN2b：临床上发现*内乳淋巴结转移，但腋窝淋巴结无转移。,pN3：:10个腋窝淋巴结转移；或锁骨下（级腋窝）淋巴结转移；或临床上发现*同侧内乳淋巴结转移，同时有1个或更多、级腋窝淋巴结阳性；或多于3个腋窝淋巴结转移同时前哨淋巴结活检发现内乳淋巴结微转移或大体转移，但临床上未发现*；或同侧锁骨上淋巴结转移 pN3a：10个腋窝淋巴结转移（至少一个转移病灶2.0mm)，或锁骨下（ 级腋窝）淋巴结转移,pN3b：临床上发现*同侧内乳淋巴结转移，同时有1个或更多腋窝淋巴结阳性；或多于3个腋窝淋巴结转移，前哨淋巴结活检发现内乳淋巴结微转移或大体转移，但临床上未发现* pN3c：同侧锁骨上淋巴结转移 注：*“临床上未发现”的定义为影像学检查（淋巴结闪烁扫描除外）或临床体检未发现。 *“临床上发现”的定义为影像学检查（淋巴结闪烁扫描除外）或临床体检发现有高度怀疑为恶性转移的特征，或细针穿刺细胞学检查可见大体转移。,M0：无远处转移的临床或影像学证据。 cM0（i+）：无远处转移的临床或影像学证据，但通过分子学方案或显微镜检查在循环血液、骨髓、或其他非区域淋巴结组织中发现不超过0.2mm的肿瘤细胞，患者没有转移的症状和体征 M1：通过传统临床和影像学方法发现的远处转移和/或组织学证实超过0.2mm的转移灶。,解剖分期/预后组别,0期：TisN0M0; A期：T1*N0M0; B期：T0N1miM0; T1*N1miM0 A期：T0N1*M0 T1*N1*M0 T2N0M0 B期：T2N1M0 T3N0M0,A期：T0N2M0 T1*N2M0 T2N2M0 T3N1M0 T3N2M0 B期：T4N0M0 T4N1M0 T4N2M0 C期：任何T，N3，M0 期：任何T，任何N，M1 注：*T1包括T1mi。 *T0和T1伴仅淋巴结微转移不属于A期，而作为B期。 M0包括M0（i+）。 不存在pM0，任何M0均指临床上的。,组织病理学分级（G）,所有浸润性乳腺癌都应分级。推荐使用Nottingham联合组织学分级。 肿瘤的分级由形态学特点决定（包括腺管形成的程度、细胞核的多形性以及核分裂计数）。 每项评分从1分（良好）至3分（差），然后将3类分数相加，评出3个等级：35分为1级，67分为2级，89分为3级。,组织学分级,Gx：不能判断分化程度 G1：综合评分为低分数（预后好） G2：综合评分为中度分数（预后中等） G3：综合评分为高分数（预后差）,乳腺癌是与体内激素水平密切相关的一种肿瘤，这类肿瘤具备特殊的生长条件和环境，其中起关键的激素是雌激素(ER)和孕激素) (PR) 。 雌激素可以使乳腺导管增生、延长，乳腺间质组织增生但腺小叶尚未充分形成，孕激素进一步促进腺管增生，延长，并促进腺泡和腺小叶形成。 雌激素能诱发Bcl-2表达从而弱化细胞凋亡趋势，促进肿瘤细胞的生长。也有学者认为这可能是雌激素促进乳腺癌发展的主要渠道。,乳腺癌的免疫组化指标,Her-2基因是表皮生长因子受体家族的重要成分，编码具有酪氨酸激酶活性的跨膜生长因子受体P185蛋白，即Her-2蛋白 。 Her-2基因已被公认为与乳腺癌发生发展密切相关的原癌基因, 参与调控肿瘤细胞生长、增殖及分化，其产物过度表达常提示肿瘤恶性程度高, 临床预后差 。 Ki67是细胞增殖状态下被调控的蛋白,它存在于增殖细胞的核中,在静止细胞中缺乏表达。早期乳腺癌患者Ki67阳性表达意味着乳腺癌具有更高的复发危险和更差的预后。,乳腺癌的分子分型,2007-2009 St.Gallen 会议 的乳腺癌风险度共识,危险分级 1.低危： 淋巴结转移阴性，Ki67低表达，且同时具备以下6条：pT2cm；分级级；没有广泛的肿瘤周围脉管侵犯；ER和/或PR表达；无Her2/neu基因扩增或蛋白过表达；年龄35岁。,2.中危： （1）淋巴结转移阴性，且以下6条至少具备一条： pT2cm；分级级；有广泛的肿瘤周围脉管侵犯；ER及PR阴性；Her2/neu基因扩增或蛋白过表达；年龄35岁。 （2）13个淋巴结转移，且ER和/或PR阳性，且无Her2/neu基因扩增或蛋白过表达。,3.高危： （1）13个淋巴结转移，Ki67高表达，且ER及PR阴性，或Her2/neu基因扩增或蛋白过表达。 （2）Ki67高表达，且4个淋巴结转移。,乳腺癌术后辅助治疗方案,2011年St.Gallen会议早期乳腺癌分子分型与治疗： 1. luminal A型 ： （1）定义：ER（+）和（或） PR（+）/，HER-2(-) ，Ki67低表达（小于14%）。 （2）治疗：可以内分泌治疗 化疗（II期以上）,2.luminal B型 ： （1）luminal B型 （HER-2阴性）： 定义：ER和（或）PR阳性， HER-2阴性，Ki-67高表达（14%）。 治疗:内分泌治疗细胞毒性治疗 （2） luminal B型 （HER-2阳性）： 定义： ER和（或）PR阳性， HER-2过表达或增值，Ki-67任何水平。 治疗：细胞毒性治疗+抗HER-2治疗+内分泌治疗。,3. HER-2（+）型 （ Erb-B2过表达型）： （1）定义：HER-2阳性（非Luminal), ER和PR缺失，HER-2过表达或增值。 （2）治疗：细胞毒性治疗+抗HER-2治疗。 4.三阴性乳腺癌： （1）定义：三阴性（导管），ER和PR缺失，HER-2阴性。 （2）治疗：细胞毒性治疗。,2007和2009年St.Gallen会议乳腺癌治疗原则,1.低危风险： （1）内分泌高反应：ET(内分泌治疗），不化疗。特别是70岁以上患者。 （2）内分泌不完全反应：CMF6, A(E)C4。,2.中危风险： （1）LN(-): ER和PR(+): A(E)C4，FE(A)C6，TC4，CMF6（可用于经济特别差的患者）。 FE(A)C6，AC4 T4，FEC3 T3。 50岁的患者，可优先采用FEC3 T3。 ER和PR(-): FEC3 T3，TAC6，AC4，Tq3w4,CEF6。,（2）LN(1-3+): AC T AC P TCH(1Y) 化疗结束后，H1Y （3）HER(+)含H的方案： 化疗结束后，H1Y,3.高危风险： （1）不含H的方案： TAC6，AC4 Tq3w4, FEC3 T3,或FEC3 Pqw3，每2周1次剂量密集化疗。ddAC4 ddT4(ER-病人），FE(A)C6。 AC T AC P,（2）含H方案： TCH(1Y),化疗结束后，H1Y 4.备用方案： 淋巴结（+）： NE方案,新辅助化疗,新辅助化疗（术前化疗）：指对非转移性肿瘤在局部治疗前（手术前）进行的全身性、系统性的细胞毒性药物治疗。,新辅助化疗的意义,1.可以消灭全身的微转移病灶，避免原发病灶治疗后部分微转移灶的迅速增长。 2.降低肿瘤分期，增加手术根治和保乳手术的机会。 3.术前药敏试验。,局部晚期乳腺癌,局部晚期乳腺癌（LABC）：指原发病灶直径5cm(T3)或有皮肤和胸壁粘连固定（T4)和（或）区域腋淋巴结互相融合（N2)或同侧锁骨上淋巴结转移(N3)的乳腺癌。 临床分期上LABC主要是IIIA期（T02N2或T3N1、2）和IIIB期（T4Nx或TxN3）的乳腺癌。,新辅助化疗的适应症,国内外学者已将局部晚期乳腺癌患者作为乳腺癌新辅助化疗的的绝对适应症，特别是当肿块直径3cm、肿物单发且远离乳头时，新辅助化疗后可以进行保乳治疗，故更应当选。,乳腺癌的内分泌治疗,乳腺癌可分为激素依赖型和非激素依赖型乳腺癌。 激素依赖型乳腺癌：指保留了全部或部分的激素受体的乳腺癌，其生长受激素环境的影响。 非激素依赖型乳腺癌：指保留的激素受体很少或完全丧失，其生长不受激素的控制与调节。 促进激素依赖型乳腺癌生长的主要激素为雌激素。,乳腺癌内分泌治疗的机制,雌激素可以和细胞核的雌激素受体结合，其复合物可和靶基因的雌激素反应原件结合并影响靶基因的转录，从而促进癌细胞的增殖；另外，雌激素还可以直接和其它转录因子相互作用，或者激活细胞膜的生长因子并通过其它生物信号途径影响癌细胞的增殖和分化。,乳腺癌的内分泌治疗,1.去势治疗： 1.1手术和放疗（少用）的卵巢去势。 1.2药物去势：促性腺激素类似物（戈舍瑞林、亮丙瑞林等）。 2.雌激素受体拮抗剂：三苯氧胺、法乐通、雷洛昔芬等。 3.芳香化酶抑制剂（AI）：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等,绝经的定义（2009NCCN指南）,绝经一般指月经的永久性终止，在乳腺癌处理中应用此定义提示卵巢合成雌激素持续和永久性减少。凡满足下列任何一条就达到绝经标准：,1.双侧卵巢切除术后 2.年龄60岁 3.年龄60岁，在无化疗、TAM（他莫昔芬）、TOR（托瑞米芬）或卵巢功能抑制治疗情况下，停经12个月，且FSH和雌激素在绝经期范围。 4.如果服用TAM或TOR,且年龄60岁，而FSH和血雌激素水平在绝经范围。,绝经后激素受体阳性患者辅助内分泌治疗选择,1.术后5年AI； 2.TAM（他莫昔芬）(/TOR),再序贯用23年AI； 3.TAM (/TOR),后续强化用AI 5年； 4.各种原因不能接受AI治疗的患者，仍可用TAM (/TOR)5年。,绝经前激素受体阳性患者辅助内分泌治疗选择,1.TAM(/TOR)5年； 2.TAM(/TOR)23年，进入绝经期后改用AI； 3.如果TAM(/TOR)23年后仍未绝经，可继续用TAM(/TOR)至5年，5年后进入绝经期，再用5年来曲唑作为强化后续治疗； 4.对部分不适合TAM治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可考虑卵巢功能抑制（手术或药物）治疗。卵巢功能抑制（手术或药物）联合AI治疗尚在研究阶段，临床上不作为常规。,乳腺癌的分子靶向治疗,1997年美国食品和药物管理局（FDA）批准抗人表皮生长因子受体2（HER-2）的分子靶向治疗药物曲妥珠单克隆抗体的应用，开始了乳腺癌分子靶向治疗的新时代。 曲妥珠单克隆抗体对HER-2阳性的早期和晚期乳腺癌治疗中均取得骄人成绩。 对于HER-2阳性晚期乳腺癌患者而言，曲妥珠单克隆抗体联合紫杉类药物是一线治疗的首选方案。