慢性病毒性肝炎抗病毒治疗进展ppt课件

慢性病毒性肝炎抗病毒治疗,乙型肝炎抗病毒治疗进展,慢乙肝的治疗目标,全球HBV感染的流行情况,WHO/CDS/CSR/LYO/2002.2:Hepatitis B,慢性乙肝是一种全球流行的传染病，全球HBV感染者约3.5亿人，是全球肝病病发病和死亡的首要原因。,我国HBV感染的流行情况,我国是HBV感染的中度流行区。2008年4月21日卫生部公布：全国 159岁人群乙肝表面抗原携带率为7.18%。,我国HBV感染的流行情况,1992年我国HBV感染的流行病学调查，HBsAg的流行率为9.75%(2008年为7.18%），约1.2亿人,其中慢性乙肝病人约2 000万3 000万人。HBV感染易发展为慢性肝炎，如不积极治疗易发展为肝硬化、肝衰竭及肝癌，治疗困难，病死率高，因而慢乙肝的治疗非常重要。,乙肝疫苗预防接种显著减少传播,1,2,3,4,5,6,7,8,0,2,4,6,8,10,12,HBsAg 阳性率 (%),0.7,1.5,1.2,7.8,9.3,9.5,1.0,1.1,1.3,1.1,1.8,10.7,10.5,10.1,9,10,2.5,2.5,1992,1992、2006年10岁以下儿童 HBsAg阳性率,1992、2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查,2006,年龄 (岁),2008年4月21日卫生部疾病预防控制局发布,12亿9.75% = 1.17亿 13亿9.75% = 1.27亿 13亿7.18% = 0.93亿 1.27亿0.93亿 3000万,一级预防: 乙肝疫苗接种 显著减少乙肝病毒携带者,WHO and CDC fact sheets, available at /vaccines/en/hepatitisb.shtml. Accessed May, 2004. Kew MC. Viral Hepatitis & Liver Disease, 2004.,世界上有20亿人感染过乙肝病毒,中国有7亿人感染过乙肝病毒,世界上有3.5亿乙肝病毒 携带者,中国约有1亿乙肝病毒携带者,乙型肝炎在中国是严重的疾病. 在全球慢乙肝携带者和因乙型肝炎死亡者中 超过三分之一发生在中国.,感染,携带者,死亡,中国每年有28万人死于乙肝,世界上每年有100万人死于乙肝,1992 and 2006 National Survey on HBV Prevalence, China Chinese Health Statistical Digest, 2005.,2,慢性乙型肝炎给中国带来了极大的疾病负担,中国,中国,中国,慢性乙型肝炎的治疗目标是最大限度地长期抑制或消除HBV，减少肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。 中国慢性乙型肝炎防治指南2005.12,慢性乙型肝炎的治疗目标,慢性乙型肝炎的治疗主要包括： 抗病毒 免疫调节 抗炎保肝 抗肝纤维化 对症治疗 其中抗病毒治疗是关键；只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。 中国慢性乙型肝炎防治指南2005.12,慢性乙型肝炎的治疗,慢乙肝的治疗(AASLD),治疗目标 达到HBV复制持续抑制 肝病好转 最终目标 阻止肝硬化 阻止肝衰竭 阻止肝癌,亚太肝病研究学会(APASL) 慢性乙型肝炎处理共识： 治疗的根本目标是清除或永久性抑制HBV，从而降低病毒的致病性和感染性，减轻或抑制肝脏的坏死性炎症。 治疗的关键是持续抑制病毒，减轻或防止肝细胞损伤和疾病进展。,AASLD （2007） APASL（2008） EASL（2009） HBeAg（+） HBeAg血清学转换 HBeAg血清学转换 HBsAg转阴（理想） HBeAg血清转换 （满意） HBeAg（-） HBsAg转阴 HBV DNA转阴 HBsAg转阴（理想） 伴ALT复常 HBVDNA转阴（其次）,各指南推荐的治疗终点,REVEAL研究：高HBV DNA水平 与HCC的累积发生率相关,Chen CJ et al. JAMA. 2006;295(1):65.,肝细胞癌的累积发病率 %,HBeAg阴性ALT正常且无肝硬化人群(n = 2925),Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73. 前瞻性队列研究，3653例HBsAg（）观察者，随访11年,持续高HBV DNA与HCC风险增加相关,*Cox proportional hazards models. Risk is relative to 104 copies/mL at entry/not tested at follow-up. Data adjusted for sex, age, cigarette smoking, and alcohol consumption.,HBV DNA (copies/mL),Adjusted Hazard Ratio* for HCC (95% CI),Low 104,Mid 104 - 105,High 105,High 105,High 105,High 105,DNA at entry: DNA at follow-up:,10.1,7.3,3.8,0,4,8,12,16,n =,146,120,537,高HBV DNA水平与肝硬化风险增加相关,Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-686 调查1991-1992年台湾3582例没有治疗的HBV患者，随访11年,基线 HBV DNA 与肝硬化发生率关系: 所有参与者 (N = 3582),50,40,30,20,10,0,4.5,5.9,9.8,23.5,36.2, 300,300- 9999,10,000- 99,999,100,000- 999,999, 1,000,000,基线HBV DNA (copies/mL),13年随访肝硬化累计发生率 (%),对照组 无血清学转换,对照组 血清学转换,Lin, et al. J Hepatology 2007;46:45-52.,治疗组 无血清学转换,治疗组 血清学转换,*p = 0.031 无血清学转换 对照组vs. 血清学转换 对照组 p = 0.023 无血清学转换对照组 vs. 血清学转换 治疗组 p = 0.065 无血清学转换对照组 vs.无血清学转换 治疗组,*,HBeAg血清学转换能 显著降低慢乙肝患者肝硬化发生率,233例IFN治疗患者和基线匹配的233例无治疗的对照组患者15年长期随访研究,*p = 0.003无血清学转换对照组 vs.血清学转换治疗组 #p = 0.009 无血清学转换对照组 vs. 血清学转换对照组 p = 0.087 无血清学转换对照组 vs. 无血清学转换治疗组,Lin, et al. J Hepatology 2007;46:45-52.,HBeAg血清学转换 显著降低慢乙肝患者肝癌发生率,233例IFN治疗患者和基线匹配的233例无治疗的对照组患者15年长期随访研究,40岁前实现HBeAg血清学转换的患者 肝硬化的发生率显著降低,Chu, et al. J Viral Hepat. 2007; 14(3): 147-152. 对240例基线ALT正常的HBeAg（）患者长期随放研究,1.HBVDNA105拷贝/ml（HBeAg阴性者为104拷贝/ml）。 2.ALT2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素应2ULN。 3.如ALT2ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI4，或G2炎症坏死。 中国慢性乙型肝炎防治指南,慢性乙型肝炎抗病毒治疗的适应证,Yim JY, Lok AS-F. Hepatology. 2006;43:S173-S181.,前C区变异,免疫耐受 E+CHB,免疫清除 E+CHB,无活动携带状态 Resolved, Occult,再活动 E-CHB Chemo- Flare,慢性HBV感染常见的疾病模式,ALT,HBV DNA,亚洲慢性乙肝患者HBV DNA分布,2006年4月-6月对韩国、台湾和中国的250名医生和2499名患者进行调查。,Wan Mobin, et al. Characteristics of Hepatitis B Patients Commonly Encountered in Asia. ILC 2008 Poster.,亚洲慢性乙肝患者HBV DNA分布,Wan Mobin, et al. Characteristics of Hepatitis B Patients Commonly Encountered in Asia. ILC 2008 Poster.,2006年4月-6月对韩国、台湾和中国的250名医生和2499名患者进行调查,亚洲HBeAg阳性患者开始治疗时 HBV-DNA水平略高于欧洲患者,9 log,5 log,患者 (%),10%,16%,27%,29%,13%,5%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,HBeAg阳性 (亚洲, n=635), 此结果仅针对单纯感染HBV的患者,89 log,78 log,67 log,56 log,6%,29%,38%,16%,8%,3%,HBeAg-阳性 (欧洲, n=324),ILC Wan et al, 2008,患者 HBV DNA检测不到 (%),NA1年结果病毒学应答,HBeAg-阳性,HBeAg-阴性,Peg-IFN8,LAM1,ADV2,ETV3,LdT1,Peg-IFN4,Peg-IFN -2b5,*TDF2,LAM1,ADV6,ETV7,LdT1,*TDF6,QL=300 copies/mL QL=400 copies m/L,1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:25762588; 2. Heathcote EJ et al. AASLD 2007 (Abstract LB6); 3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:10011010; 4. Lau GK et al. N Engl J Med. 2005;352:26822695; 5. Janssen HL et al. Lancet. 2005;365:123129; 6. Marcellin P et al. AASLD 2007 (Abstract LB2); 7. Lai CL et al. New Engl J Med. 2006;354:10111020; 8. Marcellin P et al. New Engl J Med 2004;351:12061217,数据不是来自头对头研究. 设计及入选标准可能有差异,中国的1年临床研究病毒学应答,* 包含HBeAg阳性和阴性患者 1. Zeng MD, Mao YM, Yao GB, et al. Hepatology. 2006;44:108-116. 2. Hou J-L, et al. Presented at: Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 180 3.博路定说明书（中国的临床试验结果）.,HBeAg阳性(87%)和阴性(13%),数据源于不同的研究 (不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法)，非直接对照,HBV DNA下降的值 Log10,1,2,3 *,2,-6.3,-5.5,-4.5,-5.5,-5.9,-4.8,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,阿德福韦酯,拉米夫定,恩替卡韦,替比夫定,HBeAg-,阳性,HBeAg-,阴性,HBeAg 阳性患者:国际1年临床研究显示 现有抗病毒药物治疗1年 HBeAg 血清转换率低于30%,HBeAg 血清转换患者 (%),LAM1,ADV2,LdT1,Peg-IFN4,Peg-IFN -2b5,只是HBeAg-阳性患者,*TDF2,ETV3,1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:25762588; 2. Heathcote E et al. AASLD 2007 (Abstract LB6); 3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:10011010; 4. Lau GK et al. N Engl J Med. 2005;352:26822695; 5. Janssen HL et al. Lancet. 2005;365:123129,数据不是来自头对头研究. 设计及入选标准可能有差异,中国的1年临床研究血清学应答,HBeAg 血清转换, %,1,2,3,2,3,1. Zeng MD et al. Hepatology. 2006;44:108-116 2. Yao GB et al. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(suppl 2):A126. Abstract 174. 3. Hou J-L, et al. Presented at: Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 180,数据源于不同的研究 (不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法)，非直接对照,25%,15%,18%,8%,0,5,10,15,20,25,30,阿德福韦酯,拉米夫定,恩替卡韦,替比夫定,国际注册试验1年的ALT复常率,1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:25762588; 2. Heathcote EJ et al. AASLD 2007 (Abstract LB6); 3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:10011010; 4. Lau GK et al. N Engl J Med. 2005;352:26822695; 5. Janssen HL et al. Lancet. 2005;365:123129; 6. Marcellin P et al. AASLD 2007 (Abstract LB2); 7. Lai CL et al. New Engl J Med. 2006;354:10111020; 8. Marcellin P et al. New Engl J Med 2004;351:12061217,HBeAg阳性患者,HBeAg阴性患者,ALT复常率,中国的1年临床研究组织学应答,HEPATOLOGY 2007;45:1056-1075,数据源于不同的研究 (不同的人群, 基线值)，非直接对照,59%,53%,72%,65%,38%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦,替比夫定,PEG,干扰素,1.病毒学应答：血清HBVDNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，或较基线值下降2 log10。 2.血清学应答：血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换，或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。 3.生化学应答：血清ALT恢复正常。 4.组织学应答：肝脏组织学检查炎症坏死或纤维化程度改善达到规定值。,慢