第17章神经-肌肉接头疾病.ppt

第十七章 神经-肌肉接头疾病,diseases of neuromuscular junction,本章重点,1. 重症肌无力(mg)的概念、临床表现及治疗 2. mg有哪些临床诊断试验 3. mg危象的概念、类型及临床表现、鉴别诊断及抢救原则 4. mg与肌无力综合征的鉴别,第一节 概述,概念,神经-肌肉接头 (neuromuscular junction, nmj) 疾病是一组nmj处传递功能障碍疾病,电冲动必须通过 nmj &突触间 化学传递,中枢,运动神经 末梢,支配 骨骼肌 运动,nmj传递是复杂的电化学过程,突触: 突触前膜: 内含神经递质乙酰胆碱(ach)囊泡 ach释放至突触间隙 ach与突触后膜(肌膜)皱摺内乙酰胆碱受体(acytylcholine receptor, achr)结合,运动单位: 运动神经元及支配的肌纤维,概念,神经-肌肉接头突触结构示意图,产生achr自身抗体, 使achr受损或减少,重症肌无力,肉毒杆菌中毒 高镁血症,抑制胆碱酯酶活力, 导致ach作用过度延长,ach合成&释放减少,有机磷中毒,lambert-eaton综合征 氨基甙类药物,阻碍钙离子进入神经末梢,美洲箭毒素,与achr结合, 阻断ach与achr结合,肌无力,本组疾病发病机制涉及不同的环节,第二节 重症肌无力 myasthenia gravis,神经-肌肉接头处(neuromuscular junction)定位 发生传递障碍的(transmission dysfunction) 获得性(acquired) 自身免疫病(autoimmune disease)定性,神经肌肉接头,概念,部分&全身骨骼肌易疲劳, 呈波动性 肌无力特点: 活动后加重, 休息后减轻, 晨轻暮重,临床特征,概念,人群发病率820/10万 患病率约50/10万 2040岁常见, 40岁女性患病率为男性23倍, 中年以上发病者以男性居多 胸腺瘤: 5060岁mg患者多见, 10岁仅10% 家族性病例少见,mg动物模型自身免疫性重症肌无力 (eamg)的lewis大鼠血清可测到achr-ab, 与突触后膜结合 achr免疫荧光法检测achr数目显著减少,免疫学说,病因&发病机制,正常,mg,病因&发病机制,80%90%的mg患者外周血可检出achr-ab, 其他肌无力患者通常(), 对mg有诊断意义,许多achr-ab()患者可检出抗肌肉特异性受体 酪氨酸激酶抗体(musk), 也可能是免疫介导的,病因&发病机制,推测某些特定的遗传素质个体, 病毒&其他非 特异性因子感染胸腺, 导致“肌样细胞”表面 achr构型改变, 刺激免疫系统产生achr-ab,15%的mg患者合并胸腺瘤, 约70%的mg患者 胸腺肥大, 淋巴滤泡增生,胸腺可检出achr亚单位mrna, 正常&增生的 胸腺可发现“肌样细胞”(myoid cell), 具有横纹 并载有achr,病因&发病机制,mg患者常合并其他自身免疫性疾病,mg患者hla(b8, dr3, dqb1)基因型频率 较高, 提示可能与遗传因素有关,2. 遗传学说,病因&发病机制,约70%的成人型mg患者胸腺不退化, 腺体淋巴 细胞增殖, 重量较正常人重, 约15%的mg患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤, 淋巴细胞为t细胞,nmj突触后膜皱摺丧失或减少, 突触间隙加宽, achr密度减少,病理,1. 首发症状 眼外肌无力,上睑下垂(ptosis) 斜视&复视(diplopia) 眼球运动受限 瞳孔括约肌不受累,临床表现,mg典型临床特点: 肌无力呈斑片状分布,皱纹减少, 表情困难, 闭眼&示齿无力,连续咀嚼困难, 进食经常中断,颈肌受损时抬头困难,2. 临床特征,90%的病例眼外肌麻痹,面肌受累,咀嚼肌受累,延髓肌受累,颈肌受累,饮水呛, 吞咽困难, 声音嘶哑&鼻音,临床表现,肢体无力, 上肢重于下肢, 近端重于远端 呼吸肌、膈肌受累, 出现咳嗽无力、呼吸困难 偶心肌受累可突然死亡 呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡,严重时出现,平滑肌&膀胱括约肌一般不受累,临床表现,奎宁, 奎尼丁, 普鲁卡因酰胺, 青霉胺, 心得安, 苯妥英, 锂盐, 四环素&氨基糖甙类抗生素可加重症状,感染妊娠月经前常, 精神创伤, 过度疲劳,避免使用的药物,病情加重原因&诱因,临床表现,受累肌易疲劳: 持续活动导致暂时性肌无力加重, 短期休息后好转是mg特征性表现,3. 临床检查,疲劳试验: 持续向上凝视2min, 上睑下垂可加重, 短暂休息后肌力改善,受累肌无力不符合任一神经神经根&中枢神 经系统病变分布,进展性病例受累肌可轻度肌萎缩, 感觉正常, 通常 无反射改变,临床表现,患者急骤发生延髓肌&呼吸肌严重无力, 以致不能维持换气功能, 称为危象. 是mg常见的致死原因,4. 危象(crisis),肺部感染&手术(胸腺切除术)可诱发危象, 情绪波动&系统性疾病可加重症状,临床表现,1. osserman分型 被国内外广泛采用,经2年从型 发展为ab型,型: 眼肌型,a型: 轻度全身型,b型: 中度全身型,型: 重症急进型,型: 迟发重症型,临床分型,型: 占15%20%, 仅眼肌受累,a型: 30%, 进展缓慢, 无危象, 可合并眼肌受累, 对药物敏感。,b型: 25%, 骨骼肌&延髓肌严重受累, 无危象, 药物敏感性欠佳,型: 约10%症状同型,型: 15%, 症状危重, 进展迅速, 数周至数月达高 峰, 胸腺瘤高发, 可发生危象, 药效差, 常需气管 切开&辅助呼吸, 死亡率高,临床分型,具有hla-a1a8b8b12 & dw3抗原的mg 患者多为女性, 2030岁起病 achr-ab检出率较低 合并胸腺增生, 早期胸腺摘除效果好,2. 根据发病年龄性别伴发胸腺瘤achr-ab(+) hla相关性&治疗反应等综合评定 mg分为两个亚型:,临床分型,具有hla-a2a3抗原的mg 多为男性, 4050岁发病 achr-ab检出率较高, 多合并胸腺瘤 皮质类固醇疗效好,临床分型,3. 其他类型,约12%mg母亲的新生儿出现吸吮困难, 哭声微弱, 肢体无力, 呼吸功能不全症状 生后48h内出现症状, 持续数日至数周, 逐步改善, 直至完全消失 母亲&患儿都能检出achr-ab, 新生儿症状随抗体滴度降低而消失 严重呼吸功能不全患儿可血浆交换治疗, 呼吸机支持&营养,新生儿mg,临床分型,少见, 症状重, 家族史. 新生儿期通常无症状, 婴儿期表现眼肌麻痹&肢体无力,(2) 先天性mg,achr基因突变导致离子通道病, 包括:,慢通道综合征: 离子通道开放期异常延长 对ach反应增强 奎尼丁有效,快通道综合征: 对ach反应减弱 抗胆碱酯酶药可能有效,临床分型,3. 其他类型,可发现胸腺瘤 40岁以上患者常见,辅助检查,1. 胸部x线 & ct平扫,约90%的全身型mg患者3hz或5hz重复电刺激 出现衰减反应(神经肌肉传递障碍) 眼肌型阳性率低, 故正常不能排除诊断,2. 电生理检查,低频波幅递减 (5hz, 右面神经),辅助检查,3. achr-ab测定,85%90%的全身型, 50%60%单纯眼肌型 mg患者achr-ab滴度增高 但抗体水平可与临床状况不平行,辅助检查,1. 诊断,根据病变主要侵犯骨骼肌 症状的波动性 晨轻暮重特点 服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊,诊断&鉴别诊断,可疑病例可通过下述检查确诊,重复活动后受累肌肉 肌无力明显加重,achr-ab滴度测定,诊断&鉴别诊断,1. 诊断,achr-ab增高 敏感性88% 特异性99% 但正常不能排除诊断,疲劳试验(jolly试验),疲劳试验(jolly试验),重复活动后受累肌肉 肌无力明显加重,1. 诊断,诊断&鉴别诊断,新斯的明12mg肌注, 20min 肌力改善, 约持续2h为(+),新斯的明(neostigmine)试验,注射前,注射后,诊断&鉴别诊断,阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多 腹泻&恶心等毒蕈碱样反应,抗胆碱酯酶药物试验,1. 诊断,腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml, i.v注射 2mg, 如可耐受30s内i.v注射8mg 30s内肌力改善, 持续约5min为(+),抗胆碱酯酶药物试验,诊断&鉴别诊断,腾喜龙(tensilon)试验,1. 诊断,用低频(5hz)&高频(10hz以上)重复刺激 尺神经、腋神经&面神经 如动作电位波幅递减10%以上为(+), mg(+)率 约80% 应停用抗胆碱酯酶药24h后检查, 否则可假阴性,神经重复电刺激检查,诊断&鉴别诊断,1. 诊断,2. 鉴别诊断,(1) mg与lambert-eaton肌无力综合征鉴别要点,诊断&鉴别诊断,明确的病史 新斯的明&腾喜龙也可改善症状,(2) 肉毒杆菌&有机磷中毒蛇咬伤引起nmj传递障碍,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,肌萎缩侧索硬化 进行性肌营养不良伴延髓麻痹甲亢&神经症等,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(3) 其他肌无力,1. 抗胆碱酯酶药,溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)60mg, 4次/d (根据症状确定个体化剂量) 吞咽困难可餐前30min服药 晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg,少数患者可用新斯的明12mg, 肌肉注射,可改善症状, 不能影响病程,治疗,腹痛, 腹泻, 恶心, 呕吐, 流涎, 支气管 分泌物增多, 流泪, 瞳孔缩小&出汗等,毒蕈碱样副作用,预先用阿托品0.4mg可减轻肠管蠕动过强&唾液过多,1. 抗胆碱酯酶药,治疗,抗胆碱酯酶药反应较差, 已行胸腺切除患者适用,用药早期肌无力可能加剧, 应住院治疗, 剂量& 疗程个体化,cushing综合征, 高血压, 糖尿病, 胃溃疡,白内障, 骨质疏松, 戒断综合征等,副作用,病因治疗,2. 皮质类固醇,治疗,大剂量泼尼松(开始6080 mg/d) p.o, 症状好转逐渐减至维持量(隔 日515mg/d),隔日用药可减轻副作用, 1个月症状改善, 数月疗效达峰,甲基泼尼松龙冲击疗法: 1g/d, 连用35d, 13个疗程,用于反复发生危象& 大剂量泼尼松不缓解,2. 皮质类固醇,治疗,硫唑嘌呤(azathioprine) 23mg/(kg.d), 自1mg/(kg.d)开始,严重或进展型病例胸腺切除术后, 用抗胆碱酯酶药 改善不明显可试用 小剂量皮质类固醇疗效不持续患者,骨髓抑制, 易感染 应定期检查血象&肝、肾功能, 白细胞3109/l停用,3.免疫抑制剂,病因治疗,治疗,骁悉(mycophenolate mofetil) 1g, p.o, 2次/d, 通常迟至数月起效,选择性抑制t & b淋巴细胞增生,3.免疫抑制剂,副作用轻微(腹泻恶心腹痛发热白细胞 减少&水肿等),治疗,疗效持续数日&数月, 安全, 费用昂贵,暂时改善病情急骤恶化&肌无力危象患者症状,胸腺切除术前处理, 避免&改善术后呼吸危象,4. 血浆置换,病因治疗,治疗,剂量0.4g/(kg.d), i.v 滴注, 连用35d 用于各种类型危象, 较血浆置换简单易行 副作用: 头痛, 感冒样症状, 12d可缓解,5. 免疫球蛋白,病因治疗,治疗,胸部ct (纵隔窗),胸腺瘤,6. 胸腺切除,治疗,60岁mg患者 全身型mg(包括老年患者) 眼肌型合并胸腺瘤 眼肌型伴复视 约80%无胸腺瘤患者术后症状可缓解,6. 胸腺切除,病因治疗,症状严重患者一般不宜胸腺切除,可改善&缓解症状, 疗效常在数月或数年后显现,治疗,抗胆碱酯酶药量不足引起 肺感染&大手术(包括胸腺切除术)后常可发生 呼吸肌无力、构音障碍&吞咽困难患者易吸入 口腔分泌物导致危象,肌无力危象,最常见, 约1%mg患者出现 腾喜龙试验可证实,维持呼吸功能, 预防感染, 至患者从危象中恢复,治疗,治疗,7. 危象的处理,出现肌束震颤&毒蕈碱样反应 可伴苍白, 多汗, 恶心, 呕吐, 流涎, 腹绞痛 &瞳孔缩小,