【医学ppt课件】肺炎鏈球菌疫苗的說明 (75p)

Pneumococcal Vaccines: 肺炎鏈球菌疫苗的說明 Conjugate & Polysaccharide,內容,肺炎鏈球菌發現史 國內外肺炎鏈球菌流行病學資料 肺炎鏈球菌疫苗的發展歷史 肺炎鏈球菌疫苗間的比較 簡介 Prevenar 沛兒 肺炎球菌七價接合型疫苗 國外臨床試驗的經驗 國內臨床試驗的經驗,轉載自 民生報 2005/01/11,轉載自 蘋果日報 2004/12/09,肺炎鏈球菌發現史,1881年美國George Sternberg與法國Louis Pasteur首次各別從唾液中發現微尖型的雙球菌 Pasteur將患有狂犬病病逝小孩之唾液植入兔子，而Sternberg將自己唾液植入兔子，二者結果皆可在兔子周邊血液中分離出雙球菌。 1886年Fraenkel認為應將該菌歸類為肺炎球菌 同年Weischelbaum建議命名為Diplococcus pneumoniae 但是直到1920年才正式被承認 而目前的命名Streptococcus pneumoniae是在1974被確定，主要是經過rRNA的定序分析而得名。,肺炎鏈球菌的簡介 (Streptococcus pneumoniae; Pneumococcus),一般稱為肺炎雙球菌或球菌 格蘭氏陽性的雙球菌或鏈球菌 莢膜包覆的肺炎鏈球菌具有致病力 莢膜多醣體 該菌株致病的主要因子 可以保護菌株免於被巨噬細胞等吞食 具有抗原性 各具免疫反應特異性 目前可知的約有90種 當與特殊的抗血清作用，莢膜會脹大而清晰可見 (Quellung reaction),肺炎鏈球菌流行病學,根據WHO估計肺炎鏈球菌引起的肺炎,造成全球每年120萬人死亡 每年全球約有100萬小於5歲的兒童死於肺炎鏈球菌感染，主要死因多是肺炎 肺炎鏈球菌多重抗藥性菌株迅速襲捲全世界威脅全體人類健康 嬰幼兒與老人需特別注意,肺炎鏈球菌的抗藥性,1967年之前，肺炎鏈球菌被公認對penicillin不具抗藥性，最早期MIC (minimal inhibitory concentration)皆小於0.08mg/L 1965年Kislak發現1%肺炎鏈球菌其MIC增加至0.125-0.25mg/L 1967年Hansman與Bullen 分離到MIC為0.6 mg/L之肺炎鏈球菌 1971年Hansman再度提出從新幾內亞與澳洲原住民分離出16株對penicillin具抗藥性之肺炎鏈球菌，肺炎鏈球菌除了對penicillin具抗藥性之外，同時對各種macrolides抗生素具有抗藥性，另外對tetracycline、SXT (trimethoprim-sulfamethoxazole)、clindamycin、chloramphenicol也同時產生抗藥性。 1980年多重抗藥性菌株迅速襲捲全世界，尤其西班牙、保加利亞、南非等地，逐漸形成難以收拾的局面。,甚麼是肺炎鏈球菌？,肺炎鏈球菌具多重抗藥性是世界上最毒細菌之一 這種病菌常潛伏在人類鼻腔內，一旦感冒或是免疫力降低，快速複製的肺炎鏈球菌就可能從呼吸道或血液入侵，輕微的引起中耳炎、鼻竇炎等，嚴重則會造成肺炎、敗血症、腦膜炎，甚至造成生命危險。 兩歲以下的嬰幼兒因沒有免疫及保護效益，特別容易受到肺炎鏈球菌的感染。世界上約有1百萬小於5歲的兒童死於肺炎鏈球菌感染，主要死因多是肺炎。,Sinus,Nose,Lung,Tympanic membrane,Blood vessel,Meninges,Bone,Lung,鼻咽部細菌的傳染,感染肺炎鏈球菌的高危險族群,2歲以下幼兒因為IgG2及補體含量較低，較易感染肺炎鏈球菌。 脾臟被切除的病患其感染率提升至92-110/10萬人口，因脾臟可清除血管內的肺炎鏈球菌。 另外鐮刀狀貧血造成脾臟失去功能，所以罹患該疾病且年齡小於2歲感染率為5,700-42,100/10萬人口 ，因此患有鐮刀狀貧血的幼童需接種疫苗預防。 腎臟病患由於易流失血清中的補體與IgG， 因此也易感染肺炎鏈球菌。 有些血液疾病同樣具高感染率，例如 Hodgkins disease 、急性淋巴性白血病、多發性骨髓瘤，慢性淋巴性白血病。 另外，糖尿病、嗜酒、肝硬化、癌症病患感染菌血症機率為正常人之2.5倍。,肺炎鏈球菌感染途徑,一. 幼童鼻咽腔本身帶有肺炎鏈球菌，兩歲以下幼童特別容易在鼻咽帶菌成為帶原者，當免疫力減低 時，細菌就從呼吸道或血液侵襲器官，引發兒童 中耳炎、敗血症、菌血症、肺炎及腦膜炎。 二. 飛沫傳染-肺炎鏈球菌會經過咳嗽、打噴嚏時，從 口部或鼻子發出的飛沫，或接觸受感染飛沫污染 之物品傳播的。幼童為主要傳播者 三. 去過幼稚園或托兒所會 -增加感染侵入性肺炎鏈球菌疾病風險 -增加中耳復發機會 -有較高機會需要進行耳膜切開術,北台灣兒童肺炎鏈球菌帶菌比率,Lo WT, Wang CC, Yu CM, Chu ML.Rate of nasopharyngeal carriage, antimicrobial resistance and serotype of Streptococcus pneumoniae among children in northern Taiwan. J Microbiol Immunol Infect. 2003 Sep;36(3):175-81.,%,肺炎鏈球菌感染引發之疾病,一.侵入性疾病：腦膜炎、菌血症/敗血症和肺炎等。 1.死亡率: 肺炎(5-7%)、菌血症/敗血症(20%)、腦膜炎 (30%)。 2.後遺症:部分兒童痊癒後仍有終身後遺症問題如下: 中度到重度感覺神經聽力喪失(19%32%) 其他神經性後遺症:行動不便,局部麻痺,運動神經失調,腦神經異常及癲癇(25%) 二. 其他疾病： 1.菌血症:在美國，每年約會有1萬3千個兒童罹患肺炎鏈球 菌菌血症。嚴重者也會導致腦膜炎及敗血症 2.細菌如果持續滋生、感染身體其他部位就會引發其他病症 如：蜂窩性組織炎、骨髓炎、關節炎、氣管炎、中耳炎等 3.最常導致兒童急性中耳炎，會引起兒童發燒、疼痛、甚至 聽力障礙。,國內外肺炎鏈球菌流行病學資料,S. pneumoniae (45%),N. meningitidis,Hib,GBS,Meningitis*,S. pneumoniae (40%),NTHi,Other,M. catarrhalis,Otitis media & sinusitis,S. pneumoniae (97%),Bacteremia / sepsis,S. pneumoniae (63%),Other,Pneumonia,INVASIVE DISEASE,幼兒主要細菌感染疾病,* Data among children 2 years old),N. meningitidis,美國兒童感染肺炎鏈球菌的情形,1. Available at: /nip/publications/pink/pneumo.pdf. Accessed Sept 9, 2002. 2. MMWR. 1997;46:1-24.,美國肺炎鏈球菌感染症的發生率及死亡率,美國每年肺炎鏈球菌感染症的發生率 腦膜炎3,0006,000 的案例(可能後遺症：智力減退、癲癇等) 菌血症16,00055,000的案例 肺炎150,000570,000的案例 美國每年肺炎鏈球菌感染症的死亡率 每年約有40,000的死亡案例 其中肺炎的死亡率有57% 其中菌血症的死亡率有20% 其中腦膜炎的死亡率有30%,台灣侵襲性肺炎鏈球菌之年齡別發生率,每年每十萬人口發生率,資料來源:衛生署疾病管制局,美國侵入型肺炎鏈球菌疾病的整體發生率,0,50,100,150,200,250, 12,1223,2448,517,1834,3549,5064, 65,Available at: /ncidod/dbmd/abcs/survreports/spneu98.pdf.,Age,Rate per 100,000 persons,Months,Years,MMWR. 2000;49(RR-9):1-38.,美國兒童侵入型肺炎鏈球菌疾病的整體發生率,73.4,227.8,184.2,64.7,26.7,14.3,0,50,100,150,200,250,05,611,1223,2435,3647,4859,Age (months),Rate per 100,000 persons,No. of isolates,% of isolates,Penicillin 抗藥性的趨勢 S. pneumoniae, Disk Method, NTUH, 1984-2001,Hsueh PR et al. Emerg Infect Dis 2002 December,Penicillin的抗藥性已經高達80% macrolide類抗生素抗藥性更是高達90%以上,呂旭峰1,2,3 陳媛孃3 1振興復健醫學中心臨床病理科 2輔仁大學民生學院 3元培科學技術學院醫技系,針對台灣地區侵襲性肺炎鏈球菌感染的病人研究，發現penicillin的抗藥性高達76%，對紅黴素的抗藥性更高達90.6%，美國兒童的抗藥性只有25-30%，因抗藥性強，台灣兒童感染肺炎鏈球菌的死亡率高達9.6%，比美國的2%死亡率高出將近四倍3。另外在北部地區，從健康的孩子身上分離出的肺炎鏈球菌，其penicillin的抗藥性也高達85%7。而南部地區篩檢2905名健康兒童，咽喉內之肺炎鏈球菌對penicillin抗藥性為71%，對紅黴素達95%抗藥性。亦即台灣兒童，即使不生病，不吃藥，仍可能在托兒所、幼稚園感染到抗藥性細菌，增加以後生病時治療上的困難8。,Serotypes,Pneumococcal serotypes causing invasive disease in young North American children,Hausdorff WP, et. al.; CID 2000;30:10021,肺炎鏈球菌中最常見、 且具有抗藥性的血清型有 6B, 9V, 14, 19F, 23F,WHO的流行病學研究分析,台灣肺炎鏈球菌的血清型分佈,全國的調查發現，最常見的臨床菌株血清型組分別是19F (17%)，23F (10.3%)、6B(9.4%)及23A(6%).1 北台灣地區健康孩童常見移生菌株血清型：23F(22%), 19F(18.9%), 6B(18.9%), 14(8.4%).2 中部地區最常見的血清型組依次為23型(佔23.4%)，14型(佔18.2%)，6型(佔16.9%)，9型(佔9.1%)，19型(佔7.8%)，3型(佔7.8%) 2 南台灣常見的侵襲性血清型組依次為14型(佔19.1%)，3型(佔17.4%)，以及23型(佔15.7%) 3 全國的調查發現，最常見的侵襲性血清型組分別是23型(22.9%)，6型(18.8%)、14型(17.7%)及19型(8.7%) 1,J Antimicrob chemother 2000;45:49-55 J Microbiol Immunol Infect 2003;36:175-81 J Formos Med Assoc 1996;95:29-36 Microb Drug Resist 2002;8:201-8,台灣最常見感染肺炎鏈球菌的血清型,* 05 Years of Age * 3%,Siu L K et al. Microb Drug Resist. 2002; 8:201-8,肺炎鏈球菌疫苗的發展歷史及其間差異,肺炎鏈球菌疫苗的發展歷史,1881: Pasteur and Sternberg -分離出來 Pneumococcus 1891: Klemperers 抗血清的保護作用 1911: Wright 全細胞肺炎鏈球菌疫苗 1930: Francis 從人體中純化多醣體抗原 1935: 多價肺炎鏈球菌多醣體疫苗 1938-46: 六價多醣體疫苗(已經下市) 1977: 14價肺炎鏈球菌多醣體疫苗上市 1983: 23價肺炎鏈球菌多醣體疫苗 2000: 肺炎鏈球菌接合型疫苗(7價),肺炎鏈球菌接合型疫苗發展的緣由,兒童相關侵入性疾病的嚴重 兒童相關非侵入性疾病的高發生率 (中耳炎、肺炎) 肺炎鏈球菌抗藥性的比率增加 一般23價多醣體疫苗 沒有免疫記憶力 (誘發 T-cellindependent response) 無法減低鼻咽部帶菌的情況 對2歲以下的兒童無效,免疫機轉簡圖,接合型疫苗免疫機轉 與免疫生成力有關,抗體反應 Antibody response 低活性抗體可能缺乏殺菌作用 有效抗體濃度無法持續 免疫記憶力 Immunologic memory 沒有追加接種增強免疫反應 低度免疫反應 Hyporesponsiveness,一般莢膜多醣體疫苗不適用於嬰幼兒 (兩歲以下)的原因,莢膜多醣體與接合蛋白質體的接合製造過程,接合製程是一般莢膜多醣體疫苗所沒有 一般多醣體疫苗只是將這些多醣體純化後混合製作而成,共須時12個月,須時3個月,Prevenar 沛兒 肺炎球菌七價接合型疫苗,簡介 I,沛兒 肺炎鏈球菌七價接合型疫苗(白喉CRM197蛋白質接合體)為一無菌溶液，內含4、6B、9V、14、18C、19F及23F等血清型之肺炎鏈球菌的莢膜抗原醣體，這些莢膜抗原醣體均個別地接合在白喉CRM197蛋白質接合體上。,CRM197乃是將白喉桿菌Corynebacterium diphtheriae C7菌株(197)在以casamino acids及酵母菌萃取物為基劑的培養基中培養生長後，自其培養物中分離出來的無毒白喉毒素變種。CRM197係經由超濾法、硫酸氨沉澱法、及離子交換層析法加以純化。,簡介 II,沛兒 為液態製劑 每劑0.5毫升的配製劑量中含有：4、9V、14、18C、19F、及23F等血清型之醣體各2 g，以及4 g的6B血清型醣體(總醣體量為16 g) 約20 g的CRM197載體蛋白質 每0.5毫升的劑量並含有0.125毫克的鋁(以磷酸鋁的型態存在)，作為佐劑之用。 振搖之後會形成均勻的白色懸浮液。 懷孕分類C,疫苗接種時間表 嬰兒 (US CDC 建議),就六個月以內嬰兒而言 沛兒 的免疫接種系列應包含三劑，每劑0.5毫升，各間隔約兩個月施打，並於12-15個月大時施打第四劑(0.5毫升)。 第一劑的慣例接種時間是兩個月大時，但也可以提早於六週大時接種。建議施打間隔為4到8週。第四劑應與第三劑間隔至少兩個月以上。,疫苗接種時間表 Catch Up(US CDC 建議),對先前未曾接種過疫苗且年齡超過常規嬰兒接種時間表中之年齡的較大嬰兒與兒童，可採用下列時間表：, 2劑間應至少間隔四週以上；第三劑應在一歲以後施打，並應與第二劑間隔至少兩個月以上。 +2劑間應至少間隔2個月以上。,用法與用量,疫苗的接種時程：沛兒疫苗的接種時程須依據國家疫苗接種計畫而制定,注射方式、包裝及儲存,本疫苗應以肌肉注射方式投予。最好注射在嬰兒之大腿的股外側肌，或是幼童之上臂的三角肌。本疫苗不可注射在臀部或可能有重要之神經幹及(或)血管的部位。 包裝 注射筒裝 (Prefilled Syringe PFS) 貯存 請勿冷凍。應於2至8(36至46)的溫度中冷藏貯存，並遠離冷凍庫。 貯存期限 3年,沛兒肺炎鏈球菌7價接合型疫苗 目前可以同時接種的疫苗,DTP/Hib DTaP Hib IPV,Hepatitis B MMR Varicella,Prevnar Product Information. Wyeth. February 2000.,避免與日本腦炎疫苗同時接種,且間隔1個月以上,國外臨床經驗,Impact on Vaccinated Children,大幅降低肺炎鏈球菌侵入型疾病發生率,Rates of Invasive Pneumococcal Disease among Children under Five Years Old, According to Age and Year.,Prevenar上市全面接種,N Engl J Med 2003;348:1737-46.,ESPID 2004,ESPID 2004,(Pediatr Infect Dis J 2004;23: 485489),對於小於兩歲嬰幼兒近乎100%之預防效果,Impact on Unvaccinated Population,32%,18%,8%,Rates of Invasive Pneumococcal Disease among Persons at Least Five Years Old, According to Age Group and Year.,N Engl J Med 2003;348:1737-46.,未施打疫苗之其他年齡的疾病發生率明顯下降,MMWR September 16, 2005 /54(36);893-897,Impact on AOM & Nasopharyngeal Colonization,Prevalence of nasopharyngeal colonization by Streptococcus pneumoniae (SP),Clinical Infectious Diseases 2004; 39:9308,% of children carrying vaccine serotypes or non-vaccine serotypes,Vaccine Serotypes Non-vaccine serotypes,明顯改善鼻腔帶菌率,Adapted from Klugman 2001 Lancet Inf. Dis 1: 85-91,Eskola J, Kilpi T, Palmu A, et al. N Engl J Med. 2001;344:403-409.,N=1,662,Vaccine efficacy (%),95% CI 44%-67%,95% CI 21%-45%,95% CI -4%-16%,AOM due to vaccine serotypes,AOM due to any pneumococcus,All AOM,有效預防急性中耳感染,Impact on Antibiotic Resistance,Penicillin Resistance in S. pneumoniae USA, 1979 to 2003,1979-1994: CDC Sentinel Surveillance Network,1995-2002: CDC Active Bacterial Core Surveillance (ABCs) /Emerging Infections Program,vaccine,Centers for Disease Control Atlanta, GA, USA,Recommended Childhood and Adolescent Immunization Schedule UNITED STATES 2006,我國現的預防接種時程,PCV,國內臨床試驗,目前台灣肺炎鏈球菌疫苗 涵蓋侵入性感染症相關血清型的比率,* 05 Years of Age,Siu L K et al. Microb Drug Resist. 2002; 8:201-8,抗體血清型濃度反應,GMC to Each Vaccine Serotype at Different Time Points in Recipients of PrevenarTM,血清型抗體達到保護作用濃度的比率 (0.15g/mL),* Subject 057 (0.14g/m) and subject 059 (0.07g/m) Subject 059 (0.05g/m) Subject 002 (0.12g/m), subject 019 (0.09g/m), subject 049 (0.04g/m),安全性結果,注射部位的局部反應,Note: All local reactions were resolved within 48 hours 與舊三合一疫苗一併使用,禁忌,禁忌 對此疫苗之任一成分(包括白喉類毒素)過敏者，禁止使用此疫苗。,安全性作用,Note: Most frequent AEs were oral monilasis (primary-dose study) and rash (booster-dose study). *Rash and dyspepsia reported by subject 010, which were resolved spontaneously without treatment. Subject 034 had moderate ulcerative stomatitis; Subject 053, had mild phimosis with balanitis.