《心血管生理学》课件全套（七年制）

热 烈 欢 迎 同 学 们 学 习 心血管生理学！,Cardiovascular Physiology,第一节 心脏生理 心脏的功能：泵血，内分泌 一、心肌电生理 （一）心肌细胞分类 1、结构与功能分类 （1）普通心肌 （Working cell） （2）特殊传导系统（Autorhythmic cell）,2、电生理分类 （1）快反应细胞 自律与非自律细胞 （2）慢反应细胞 自律与非自律细胞,（二）心肌细胞的电活动 1、心室肌细胞 （1）RP： -90mV， 主要由K+外流形成， Na+、Ca2+也有一定内漏，故RPEk,（2）AP 1）波形特征及分期：平台、长时程、小锋电位、除极与复极很不对称（除极快短，复极慢长），分为5个期：0、1、2、3、4期。,2）离子电流 除极相0期：速度：心房、室肌细胞达 200-300V/s；幅度：总120mV 主 Na+电流（INa），TP：-70mV，阻断剂：TTX 次 Ca2+电流（L型钙电流；L-type calcium current，ICa-L）。对0期除极影响不大。,复极相 期：K+电流（Ito），ICl极小（儿茶酚胺下考虑） 期（平台期）：100ms， ICa-L（慢钙电流） IKI（内向整流性钾电流） IK（延迟整流性钾电流）（主；影响时程） Ina （小），Na+/Ca2+交换（INa/Ca），钠泵 期： IK为主， IKI ，INa/Ca 期（静息期）：钠泵， INa/Ca,3）钠通道的激活、失活与内向电流,INa 由激活门和失活门控制的钠通道产生。 阻断剂：河豚毒（tetrodotoxin, TTX）,4) 钾通道与外向电流 由激活门控制,复极化离散（dispersion of repolarization）: AP复极化过程形态与时程的差异现象。,阻断剂： Ito： 4-氨基吡啶（4-aminopyridine, 4-AP） ICa-L: Mn2+ ,双氢吡啶类 ICa-T: Ni2+,miberfradil IK: TEA,2、浦肯野细胞 最大舒张电位（MDP） 与心室肌细胞AP不同点：4期自动除极，其机制是： If：激活电位：复极期-50-60mV 充分激活：-100mV 阻断剂：铯（Cs2+）,3、窦房结细胞 最大舒张电位（MDP）：-60mV -70mV AP：（1）0期： ICa-L, MP: -40+10mV(0mV) （2）1期：IK,从激活到失活,MP:+10-65 mV (3) 3期： IK+If+ICa-T自动去极化, MP:-65 -40 mV (TP),(二)心肌的电生理特性 1. 心肌兴奋性的变化 证明：条件-试验刺激实验,经历：以心室肌细胞AP做指标 1）有效不应期(ERP) 0-55mV-60mV 包含绝对不应期(ARP)和局部反应期(LRP) 2）相对不应期(RRP) -60-80mV 3）超长期(SNP) -80 -90mV,心肌兴奋性变化的特点及其意义： 有效不应期或绝对不应期特别长，从兴奋即从AP开始延续到舒张早期结束。 期前收缩与代偿间隙（实验） 意义： 使心肌不发生强直收缩，而总是收缩与舒张交替进行，保证泵血。,离子及pH对心肌兴奋性的影响,（1）钾： K+外膜去极化RP ,易达TP而兴奋，故兴奋性； IK1通道对K+通透性AP复极化AP时程 、ERP、Q-T间期，T波高尖； K+外 IK1通道对K+通透性 AP复极化 AP时程 、ERP、Q-T间期，T波低平； 膜去极化RP ,易达TP而兴奋，兴奋性。？ （快反应细胞）,（2）钙： Ca2+外对快钠通道的屏蔽作用INa通道的激活和失活曲线均向去极化方向移位TP水平上移心肌兴奋性； Ca2+外 与上相反。 重度低钙失活曲线向超极化位移太多 INa通道部分失活心肌兴奋性。,（3）pH: 胞外pH （酸中毒） 抑制快钠通道 激活曲线向去极化位移TP上移心肌兴奋性； 胞内pH 抑制内向整流钾通道MP去极化减少INa通道备用及快钠单通道开放概率快反应心肌细胞兴奋性。,2.心脏的自律性 概念： 机制： 各部的自律性： 证明： 斯氏结扎实验 影响因素：1）4期自动除极速度 2）TP与MP 3）神经、体液因素,二、心肌力学活动及其调控 1、心肌收缩（性）的特征及调控 （1）特征 “全或无”式收缩 不发生强直收缩 对细胞外Ca2+依赖性大,（2）调控 直接经Ca2+通道的调控 经受体途径的调控 钠泵和Na+-Ca2+交换对收缩的影响 前负荷-初长度对收缩力的调控 收缩频率与收缩力的关系,细胞外 Ca 2+ 内Ca 2+ Ca 2+泵 Na+-Ca2+ 交换体 去外Ca 2+ 兴奋-收缩脱偶联。,肌原纤维的钙敏感性 一般： Ca2+ 100 nmol/L时,收缩张力为0；此后，收缩张力随Ca2+的上升而增大； Ca2+ 达到10 mmol/L时，收缩张力达最大。 肌钙蛋白结合位点利用率；（基础状态：25%） 调节因素：PKA，CaMK等 蛋白及基因表达的影响收缩性的长时程控制,（3）心肌的顺应性与收缩压力,三、心脏泵血原理 基本过程， 原理。 四、心脏泵血功能评价 1）心输出量 2）心指数 3）射血分数 4）心脏作功量 如何比较评价？,五、心房在泵血活动中的作用 1）接纳和初级泵的作用 使心室的充盈量变10%30% 2）心动周期中心房压的变化 a 波：房缩房压 c 波：室缩，房室瓣上凸房压 x 降波：室缩，牵拉房下移房压 v 波：静脉回流房压 y 降波：血液由房入室房压 静卧，左房压：2-12mmHg; 右房压：0-5mmHg,六、心血管细胞信号转导 （一）G蛋白偶联受体（GPCR）介导的信号转导途径 5大类分子：受体，G蛋白，效应器酶，第二信使，中间蛋白（酶）或信号分子。 1、R-GP-cAMP-PKA pathway 2、R-GP-PLC-DG-PKC pathway 3、R-GP-PLC-IP3-Ca2+/CaMK pathway 4、R-GP-Ion Channel pathway,二、G蛋白偶联受体介导的跨膜信号转导,研究简历 诺贝尔生理学和医学奖得主及成就 1971年，E.W. Sutherland (美国)，发现cAMP、创立第二信使学说。 1989，Bishop & Varmus (美国)，发现原癌基因（proto-oncogene）,并发现有些第二信使可激活细胞核内正常染色体中的原癌基因，后者表达时成癌基因. 1992，Edmond Fischer and Edwin Krebs (美国), 发现蛋白磷酸化在信息传递中的作用。 1994，Gilman & Rodbell (美国)，发现G蛋白并揭示其在细胞信号转导中的作用。 1998，Furchgott、Murad & Ignarro (美国)，发现NO既是第一信使，也是第二信使。,关键信号分子及其信号传递作用的发现，是揭示生命奥秘的重大事件。,（二）酶偶联受体介导的信号转导途径 (与GP无关) 1、具有酪氨酸激酶的受体介导的信号通路 Ras-Raf-MAPK signal pathway 激活因子：大部生长因子，胰岛素等。 2、能结合酪氨酸激酶的受体介导的信号通路 JAK-STAT signal pathway 受体：生长素、催乳素、促RBC生成素受体等 3、具有鸟苷酸环化酶的受体介导的信号通路 -cGMP-PKG signal pathway,(三)离子通道介导的信号转导途径 电压门控通道 化学门控通道 机械门控通道 （四）其它信号转导途径 如 1.Ras-Raf-MEK-ERK signal pathway 2.PI-3K-PKB signal pathway,(五)信号转导与疾病 、死亡受体介导的信号转导通路 、导致心肌肥厚的信号转导,第二节 血管生理 一、各类血管的结构的功能特点 1、弹性贮器血管：主、肺动脉主干及其最大分支 2、分配血管：中动脉 3、阻力血管：小动脉和微动脉+ 毛细血管前括约肌 = 毛细血管前阻力血管,4、交换血管：真毛细血管 5、容量血管：静脉系统,容纳循环血量的60%70%。 毛细血管后阻力血管：微静脉和小静脉 6、短路血管：小动静脉之间的吻合支,二、血流动力学（hemodynamics） (一)理想液体的流动 1. 连续性方程（equation of continuity） S1S2, Q1=Q2, S1V1=S2V2 2. 伯努利方程（Bernoulli equation） Pt=1/2V2+ gh+P Pt：总压能； ：液体密度，g/cm3；V：平均速度 g：980cm/s2 ；h：测量面与参考面的高度差；P：静压强,(二)实际流体的流动 1、液体的粘滞性(或黏度) 内摩擦系数(或粘度;viscosity, : mPas，dyns/cm2） 切变(shear)：外力使物体变形而容积不变的运动形式. 切变速率(速度梯度)：流体形变（流动）的速度（cm/s） = dV/ dX dV：速度的微积分或增量； dX：厚度的微积分或增量,切变应力（stress force）（F）:液体克服内摩擦 力而使单位面积所受的力。 F= SV/ X （牛顿粘滞性定律） 牛顿流体：水，血浆 （非 ：全血液） 相对粘度（比粘度）：在相同T、切变速率的条件下，待测液体与水的粘度比值。 水 =1；全血=4、1 4、6；血浆=1.5-1.7,影响血液粘度的因素 RBC比容，与 成正比； 切变速率，反变； T， 反变； 血管的口径，大口径不影响， 如口径0.2-0.3 mm,(微A)，当切变率足够高时， 随着血管口径， Fahaeus-Lindqvist 效应。意义？,2、层流与湍流 （1）层流（laminar flow）: 血液各质点平行流动，R小。 轴流（axial flow）:RBC在垂直的泊努利力的作用下向轴心集中，V快，压强小（D1mm） 血浆撇清（plasma skimming）: 边流中血浆多， 进入分支血管的血浆也多。,（2）湍流（turbulence）:血液质点流动方向不一， R大。与V、 、 、及D有关。 雷诺（Reynold）数(Re)= VD/ 临界Re值：2000； ：dyns/cm2 Re2000 层流；2000 湍流 心脏杂音；见于瓣膜狭窄时。,（三）血管的顺应性（compliance,C） C=V/P, 血管系统C：93ml(mmHg,kg) 静脉容积仅大于动脉3倍， C却大24倍 （四）血流量、速度、阻力及血压 1、血流量（Q）：Q= P/R， P=PA-Pa Pa =0, P= PA , Q= PA /R 2、血流速度：V=Q/S，主A，V=20 cm/s 毛细血管 V=0、03 cm/s,3、血流阻力（R）： 以微动脉为主，小动脉 Poiseuille law: Q=k(P1-P2)r4/L Wiedmann推导：k=/8 Q= (P1-P2)r4/ 8 L Q=P/R, R= 8 L / r4 血管半径一半，R达16倍；反之为1/16,4、血压（blood pressure, BP） 指血管内的血流对单位面积血管壁的侧压力 （或压强）。 单位：Pa, kPa, mmHg; cmH2O 1mmHg=0.133kPa 1cmH2O=0.098kPa,三、 动脉血压和动脉脉搏 （一） (arterial blood pressure, ABP, BP) 1、概念：,2、ABP的形成 一个前提：足够的血液充盈量 两个根本因素： 心脏收缩射血 作用： 血管外周阻力 再加大动脉的弹性贮器作用： 收缩压与舒张压：,（二）动脉脉搏（arterial pulse） 1、产生机制：心室收缩、舒张动脉压力变化 管壁振动波动；非血流振动。 2、脉搏图及其波形,2、脉搏图及其波形 （1）上升支：快速射血ABP动脉壁扩张振动。 （2）下降支：前段，降中峡，降中波，后段 3、脉搏波传导V 血流V。 取决于： 血管的顺应性（C传导V ）及R. 4、测量脉搏波的意义：,第三节 心血管活动的调节 一、神经调节 （一）心血管中枢（cardiovascular center） 概念：与心血管反射有关的中枢N元集中的部位。 1、脊髓心血管N元 T、L段灰质中间外侧柱：交感节前Nf心血管 S段：副交感节前Nf 血管,2、延髓心血管中枢 （1）孤束核（nucleus tractus solitarius,NTS） 接受压力、化学、心肺、肌肉、肾等内脏感受器，以及各脑区与心血管调节有关的核团纤维。,投射纤维到：迷走背核、疑核、延髓腹外侧、脑桥臂旁核、下丘脑室旁核等调节心血管的核团。 （2）迷走背核（DMV）和疑核（NA） 心迷走中枢 （3）延髓腹外侧（VLM） 头端区（rostral VLM）：血压 尾端区（caudal VLM）：血压,（4）中缝隐核（NRO）： 抑制交感活动，抗防 御警觉 （5）极后区（AP）：电刺激AP心输出量、外周 阻力，血压。,3、脑桥和中脑 （1）脑桥臂旁核（PBN）：电刺激PBNBP，心率 （2）中脑导水管周围灰质（PAG）： 背侧：参与发动防御警觉反应 腹侧：抑制、 4、下丘脑 （1）后部和外侧部，腹外侧核：升压区 （2）室旁核（PVN）：交感传出和VP释放 （3）前部：第三脑室前腹侧（AV3V）、内侧腹前核 （MPN）：参与压力反射和肾脏反射调节。,5、大脑：边缘系统 环境应激防御警觉反应心血管活动BP 情绪反应、学习记忆等。 （二）心血管反射 1、颈动脉窦和主动脉弓压力感受性反射 （baroreceptor reflex, 窦弓反射） (1)颈动脉窦和主动脉弓压力感受器（Hering，1942） 属慢适应机械牵张感受器； 分低阈值和高阈值感受器。,压力感受器的主要特点： 感受血管壁机械牵张程度的变化，且颈动脉窦的敏 感性高于主动脉弓； ABP在一定范围，8-24kPa（60-180mmHg），颈动脉 窦传入放电频率与管壁牵张程度成正比； 有效刺激是急剧波动的平均ABP 低阈值感受器感受范围：MABP：120-140mmHg 高阈值感受器、：、：120-150mmHg,换能过程：血管壁机械牵张机械敏感性离子通道，Na+（主）、K+通道激活 Na+内流去极化感受器电位传入神经纤维AP （2）压力感受性反射中枢,（3）反射过程 降压反射：,升压调节：,（4）压力感受性反射的调定点（setting point）重调定（resetting）现象,压力感受性反射的生理意义,调节短时性动脉血压的急剧变化，保持动脉血压的稳态。,2、心肺感受器引起的心血管反射,意义： 调节循环 血量和细胞外 液量。,3、颈动脉体和主动脉体化学感受性反射,主要特点： 经常调节呼吸，不调节血压； 在BP低于80mmHg、或严重缺血缺氧、或酸中毒等情况下时，才对血压起代偿性调节作用； 只单向升压，无降压效应。,4、高尔兹反射（Goltzs reflex） 眼-心反射，或腹-心反射 指用手指压迫眼球，或挤压、扣击腹部，反射性引起心率减慢、血压降低的现象。严重时可使心跳停止。 5、脑缺血反应 当脑血流量减少或ABP过低时，可引起交感缩血管中枢的紧张性显著增高，外周血管强烈收缩，ABP。 机制：脑缺血CO2等酸性代谢产物化学感受器脑缺血反应 ABP,二、体液调节 参与的体液因素： 肾素-血管紧张素系统、 NE 内皮依赖性舒张因子（EDRF） Adr 血管升压素（VP、AVP） 组胺 激肽释放酶-激肽系统 P物质 内皮素（ET） 阿片肽 心房钠尿肽(ANP) 甲状旁腺高血压因子（PHF） 甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP） 红细胞降压因子（EDF）等,三、ABP的短、长期调节 （一） ABP的短期调节 （如前述） 压力感受性反射（主） 化学感受性反射 心肺感受器引起的反射 （二） ABP的长期调节 （肾-体液控制机制）,（三）应激与血压和动脉粥样硬化,器官循环,一、冠脉循环（coronary circulation） (一)结构特点 冠脉的许多小分支垂直穿入心肌，易受心肌收缩的挤压； 毛细血管很多，与心肌细胞呈1:1比例，很丰富； 冠脉吻合支扩张可建立侧支循环。,(二)功能特点 1.血流量大，血供丰富：安静状态下，人体冠脉血流量为200250ml/min,占心输出量的4%5%，每100g心肌组织的血流量为6080ml/min。 2.灌血有区域性：左心的灌血量多于右心 3.灌血有时相性：左心明显，舒张期灌血多于收缩期 决定及影响因素： 动脉舒张压的高低，心室舒张期的长短（在一定范围内与冠脉血流量呈正相关）,（三）冠脉血流量的调节 1.冠脉血流量随心肌代谢水平升高而增加 代谢产物：腺苷、H+、CO2、乳酸等。 2. 神经因素： 交感神经，直接冠脉收缩 间接冠脉舒张，后者作用大。 迷走神经，与上相反。,3. 体液因素： （1）Adr、NE、甲状腺素心肌代谢冠脉舒张血流 （2）Ang、VP、血栓素A2 冠脉收缩血流 （3） NO、5-HT、PGI2、BK等冠脉舒张 血流,二、肺循环（pulmonary circulation） 胸主动脉支气管动脉（体循环）支气管循环支气管静脉 右心室肺动脉 肺循环 肺静脉左心房 左心室,肺循环的生理特点： 途径短、阻力低； 血压较低，肺动脉收缩压与右心室的相等，约22mmHg, 舒张压8mmHg，平均为13mmHg；肺毛细血管平均压为7mmHg； 血容量大且易变,肺血管的顺应性大。肺血容量为450ml（占全身血量的9%）,深吸气时可达1000ml.,肺循环血流的调节： 1.神经调节： 交感神经兴奋肺血管收缩血流；整体下因体循环血管收缩肺血流； 迷走神经兴奋肺血管舒张血流。 2.体液调节： 1)Ad、NE、Ang、PGF2、5-HT、ET、血栓素A2、组胺等肺血管收缩；,2）ACh、BK、PGI、NO等肺血管舒张 3.低氧肺血管收缩（机制不清） 可能：使细胞去极化和Ca2+内流 有利于维持适当的通气/血流比值。 长期低氧肺动脉高压和右心负荷过重右心室肥厚,三、脑循环（ cerebral circulation ） （一）特点： 1.血流量大。安静时，50-65ml/min.100g；全脑 750-900ml/min, 占C.O的15%；脑重仅占2%W. 2.耗氧量多。耗氧：3-3.5ml/min.100g;全脑耗氧占全身的20%. 3.对动脉血供依赖性大。 脑血流停止5-10sec. 意识丧失； 脑血流停止5min以上不可逆的脑组织损伤。,4.血流量变动范围小，主要受颅腔容积所限。 动物惊厥时，脑中枢强烈兴奋，脑血流仅50%； 而心肌可4-5倍，骨骼肌可15-20倍。,（二）脑脊液： 脑、脊髓组织液+淋巴; 约150ml （产生800ml/d）；压力为10mmHg. 产生：侧脑室脑脊，经室间孔第三脑室，经导水管第四脑室蛛网膜下腔。 作用：缓冲、保护作用，物质交换的媒介，蛋白质回流入循环的媒介。,（三）血-脑脊液屏障和血-脑屏障 1.血-脑脊液屏障，阻止大分子通过。 结构：毛细血管壁和脉络丛细胞的各种载体系统. 2.血-脑屏障，限制物质自由交换。 结构：毛细血管内皮、基膜和星状胶质细胞的血管周足.,（四）脑血流的调节 1.自身调节，平均ABP范围：60-140mmHg； 2.PCO2或PO2、代谢产物如腺苷、H+、K+，血中的活性物质如ACh、BK、ATP、组胺等血管平滑肌舒张脑血流； 3.神经（交感和副交感）支配作用不明显。,第三节 心血管生理学研究技术与方法 一、电生理学实验技术 1、普通电生理学技术 1)细胞外记录 刺激：金属微电极（单极、同心圆电极） 记录：玻璃微电极；接触电极（银球电极） 2）微电极细胞内记录 电极，稳定性,2、电压钳制（voltage clamp）技术 是利用负反馈电路将MP在空间和时间上固定于某一恒定值，以便研究AP产生过程中MP与离子通透性、离子电流之间的依从关系。,）电压钳（voltage clamp）技术 创立：Cole & Marment 改进： Hodgkin & Huxley (20世纪30年代),X1：高阻抗前级 放大器 FBA: 反馈放大器 *:向细胞内注入一 定的I，控制Em,膜电导及其特性 依钳制电位（Em）和膜电流计算 离子电导： Na+电导（Na ）=INa/(Em-ENa) K+电导（k ）=Ik/(Em-Ek) 特性：电压依赖性 时间依赖性,AP的除极相由Na+内流形成,复极相由K+外流形成 离子流动的电化学驱动力 （electrochemical driving force forion,F） F= Em - Ei 如 Em=-70mV,ENa=+60mV, Ek=-90mV,ECl=-70mV, FNa=-70-(+60)=-130mV Fk=-70-(-90)=+20mV FCl=-70-(-70)=0mV,（1）优点 容易将膜电容电流与离子电流分开； 改变离子浓度或用阻断剂，可分出不同离子电 流，如INa、Ik、ICa2+等； 能精确反映离子通道的开闭所致膜电导的变化； 能分析离子通透性变化与MP的关系。,（2）缺点 必须在一个细胞内插入两个电极，损伤大； 对体积较小的细胞，难以实现； 对形态复杂的细胞，很难保持各处MP一致； 无法研究单个离子通道的活动特点。,（3）几种电压钳制方法 双微电极法,单蔗糖间隙法,双蔗糖间隙法,宏膜电流（macroscopia current）: 包含多个离子通道开放时所产生的离子电流 缺点：钳制面积大，背景噪音大，不能微细分析 膜片钳（patch clamp）技术 可记单通道离子电流（single channel current） pA级（10-12A）电流，个离子通道,3、膜片钳制（patch clamp）技术 1976,Neher 空间、时间分辨力：1m、10s 负反馈电路，输入指令电压固定MP或膜电流，观察离子通道及其通透性等。,1）膜片钳放大器的组成 测量部分 串联电阻补偿部分 电容补偿部分 指令信号控制部分 电源部分,2）记录方式： 细胞贴附式膜片（cell-attached patch） 内面向外式膜片（inside-out patch） 外面向外式膜片（outside-out patch） 全细胞记录模型（whole cell recording） 穿孔膜片记录技术(perforated patch recording technique) 浓度钳 人工脂膜的膜电流记录,外,3）膜片钳记录的基本步骤： 溶液配制: 保持渗透压和酸硷度两个平衡; 标本制备:细胞分离用胶原酶和胰蛋白酶; 观察: 细胞表面光滑、体态饱满 微管电极的制备：拉制、抛光、绝缘、充液； 高阻抗封接（giga seal）：阻抗达10-10