课件：希罗达结直肠癌治疗进展.ppt

,希罗达结直肠癌治疗进展,天津肿瘤医院 王华庆主任,临床流行病学,上海：1973年2.37/10万1993年8.61万/10万 年增4.2% (上海市肿瘤登记处统计) 广东：1972年2.65/10万1992年6.30/10万 (中山医科大学肿瘤医院 万德森),临床流行病学,Peter R. Hawley 1931例根治术后5年生存率,大肠癌术后5年生存率,摘自Maingot腹部外科手术学,上海医科大学肿瘤医院1384例 肿瘤类型 5年存活率 10年存活率 直肠癌 47.20% 40.28% 结肠癌n=324 54.63% 53.90% 19721975年上海市肿瘤研究所6905例分析5年生存率27.8%,大肠癌术后5年生存率,美国Smart (1992)59537例结直肠癌,大肠癌术后5年生存率,原位癌 病变局限 区域淋巴转移 远处转移 不详 合计,例数 2129 19390 22132 12005 3881,5年生存率% 94.1 81.6 55.3 5.7 28.5 54.8,中间生存期(年) 10 9 3.9 0.8 1.1 3.5,综合治疗,手术 化疗（术前、术中、术后） 放疗（术前、术中、术后） 放化疗,5-氟尿嘧啶（5-FU） 喃氟啶（FT207） 优福啶（UFT） 氟铁龙（5-DFUR，Furtulon） 丝裂霉素C（MMC） 顺铂（DDP） 卡铂（CBP）,化 疗(传统常用药物),化 疗(新药),CPT-11（Irinotecan，依立替康） L-OHP（Oxaliplatin，乐沙定） Xeloda（Capecitabine，希罗达） Tomudex（Rattitrexed） Eniluracil（776C85，乙炔尿嘧啶） Edrecolomab（单抗17-1 A） Bevacizumab (Anti-VEGF Ab; Avastin),氟嘧啶类药物的发展,5FU 已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近40年,5-FU 开发,5-FU针剂,非选择性口服 5FU FT207,肿瘤选择性 口服5FU 前体药 Futulon,5Fu常用方案：,CRC传统化疗：以Fu类方案为主,5-FU + LV bolus (Mayo Clinic) infusional (DeGramont, AIO, Lokich) bolus (Roswell Park),5FU治疗大肠癌的主要用药方案,名称 缩写 剂量和用法 Mayo Clinic FUFOL 5FU 400-600mg/m2 iv FA 20mg/m2 iv d1-5 every 4 Weeks 5FU 375-400mg/m2 Weekly FA 20mg/m2 iv for 6 weeks 2 weeks rest,Mayo Clinic Weekly,5FU治疗大肠癌的主要用药方案,名称 缩写 剂量和用法 De Gramout LV5FU2 5FU 400mg/m2 iv dl FA 200mg/m2 over 2h followed by 5FU 600mg/m2 over 22h d1-2 every 2 weeks AIO-Germany FU24h/FA FA 500mg/m2 over 2h followed by 5FU 2600mg/m2 over 24h weekly for 6weeks then wks rest,683 stage IV patients,IFL: Irinotecan + 5-FU/LV,Irinotecan,5-FU/LV (Mayo),RANDOMI ZAT ION,5-Fu相关的临床研究 Saltz Trial: Schema,4.2,4.3,7.0,TTP (mo),12.0,12.6,14.8,Overall Survival (mo),18%,21%,39%,RR,Irino,5-FU/LV,IFL,Saltz LB et al. N Engl J Med. 2000;343:905.,5-Fu相关的临床研究 Saltz Trial: Results,de Gramont Phase III Trial （First-Line）,R A N D O M I Z A T I O N,FOLFOX4 (Infusional 5-FU/LV + Oxaliplatin),LV5FU2 (Infusional 5-FU/LV),de Gramont A et al. J Clin Oncol. 2000;18:2938.,N=210,N=210,5-Fu相关的临床研究 FOLFOX4 vs LV5FU2,Results,.13,15.9,14.7,Median Survival (months),.003,8.9,5.9,PFS (months),.001,49%,22%,RR,P Value,FOLFOX,LV5FU2,de Gramont A et al. J Clin Oncol. 2000;18:2938.,5-Fu相关的临床研究 FOLFOX4 vs LV5FU2,RANDOMI ZAT ION,CPT-11: 200 mg/m2 d1 q 3 wks Oxaliplatin: 85 mg/m2 d1 q 3 wks,CPT-11: 125 mg/m2/wk x 4 wks, q 6 wks 5FU: 500 mg/m2/wk x 4 wks, q 6 wks LV: 20 mg/m2/wk x 4 wks, q 6 wks,Oxaliplatin: 85 mg/m2 d1 q 2 wks 5-FU: 400 IV/600 CI mg/m2 d1, 2 q 2 wks LV: 200 mg/m2 d1, 2 q 2 wks,（First-Line Therapy of Advanced CRC）,Metastatic Disease,Bolus Saltz Regimen,Infusional FOLFOX-4 Regimen,Wasserman Regimen,Goldberg R et al, JCO, Jan 1, 2004,5-Fu相关的临床研究 NCCTG N9741,N9741: Clinical Efficacy,Goldberg R et al, JCO, Jan 1, 2004,5-Fu相关的临床研究 NCCTG N9741,Post-Trial Treatment,IFL FOLFOX IROX (N=251) (N=259) (N=262) Received post-trial 67% 75% 70% treatment Oxaliplatin 24% 8% 9% Irinotecan 25% 60% 32% 5-FU 41% 40% 50%,5-Fu相关的临床研究 NCCTG N9741,5-Fu 为CRC治疗的基本药物 过去5年新药/方案屡见屡新且疗效不断提高 IFL较5FU/LV改进OS (Goldberg, saltz) FOLFOX优于5FU/LV (de Gramont) OS: FOLFOXIFL (NCCTG 9741, Goldberg),CRC传统化疗：总结,氟嘧啶类药物的发展,5FU 已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近40年,5-FU 开发,5-FU针剂,非选择性口服 5FU FT207,肿瘤选择性 口服5FU 前体药 Futulon,新一代高效 肿瘤内激活 希罗达,希罗达（能否替代5Fu成为CRC治疗的基本药物？,Intestine,Liver,Xeloda,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,Tumor healthy tissue,Xeloda,CyD,CE,5-DFCR = 5-deoxy-5-fluorocytidine; 5-DFUR = 5-deoxy-5-fluorouridine; CyD = cytidine deaminase; CE = carboxylesterase,希罗达作用机制,Thymidine phosphorylase (TP),Xeloda SA : CRC 1st L,世界范围内获准为MCRC 1st L 美国NCCN指南推荐为1st L SA 英国NICE 也推荐：费用 NCCN: National Comprehensive Cancer Network NICE: National Institute of Clinical Excellence,希罗达一线治疗CRC,希罗达单药与5FU比较,希罗达能否替代5Fu成为CRC一线化疗的基本药物？,?,MCRC 1st L : Xeloda vs bolus 5FU/LV,二项欧/美III期国际开放RT: n=1207 方案： Xeloda: 1250214/21d vs Mayo: LV 20bolus 5-FU 425, d l5/28d 疗效：,Xeloda,(n=603),5FU/LV,(n=604),PR + CR (%),26(22-30),17(14-20),0.0002,P值,曾AC 21 9 0.05,转移 肝 26 17 肺 33 10 单个 38 24 多个 22 15 MTTP(mo) 4.6 4.7 MOS(mo) 12.9 12.8,安全性好：5FU常见S/E; FNP S/E住院少；S/E减量少,IRC,Paulo M. Et al. J Clin Oncol 19:2282-2292.2001 by ASCO,Xeloda:减量对疗效影响不显著*,Xeloda HR=0.97 p=0.78 ,5FU/LV HR=1.12 P=NS ,PD危险,PD危险,* A time-dependent Cox regression analysis,PD危险无差别,Paulo M. Et al. J Clin Oncol 19:2282-2292.2001 by ASCO,Xeloda is comparable to infused 5-FU,1de Gramont A et al. J Clin Oncol 1997;15:80815 2Khne CH et al. J Clin Oncol 2003;21:372128 3Meta-Analysis Group Cancer. J Clin Oncol 1998;16:3018 4Twelves C. Eur J Cancer 2002;38(Suppl. 2):S15S20,希罗达一线治疗CRC,希罗达单药优于5FU/LV,希罗达联合用药与5Fu相关方案比较,希罗达能否替代5Fu成为CRC一线联合化疗的基本药物？,?,XELOX (卡培他滨+奥沙利铂)一线治疗转移性结直肠癌临床研究,Cassidy J, et al. Journal of Clinical Oncology. 2004; 22(11): 2084-2091,试验设计 (n=96),奥沙利铂 130mg/m2 (2小时静脉输注),Xeloda 1,000mg/m2 每天2次,Day,从I期临床试验中推荐的方案 1 男性/女性(%) = 64/36; 中位年龄 = 64岁 2 28%既往接受过(新)辅助治疗,第 1 (pm)15天(am),休息,1,8,15,21,在第22天重复,1 Daz-Rubio E et al. Ann Oncol 2002;13:55865 2 Cassidy J, et al. Journal of Clinical Oncology. 2004; 22(11): 2084-2091,XELOX在所有亚组中都有高反应率,患者(%),80 60 40 20 0,50,总体 肝脏 肺 是 否 80 80 60 60,转移灶 (新)辅助 KPS 年龄 化疗,55,55,61,56,55,60,54,60,53,Cassidy J, et al. Journal of Clinical Oncology. 2004; 22(11): 2084-2091,1 Cassidy J, et al. Journal of Clinical Oncology. 2004; 22(11): 2084-2091 2 Goldberg R et al. J Clin Oncol. 2004; 22:23-30 3 de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000;18:293847,XELOX的结果足以与FOLFOX4相比,XELOX与FOLFOX4相比更好的安全性,1 Cassidy J, et al. Journal of Clinical Oncology. 2004; 22(11): 2084-2091 2 Goldberg R et al. J Clin Oncol. 2004; 22:23-30 3 de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000;18:293847,XELOX改善患者的利益,1de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000;18:2938-47 2Cassidy J, et al. Journal of Clinical Oncology. 2004; 22(11): 2084-2091,天数/患者,70 60 50 40 30 20 10 0,FOLFOX与5-FU/LV1 FOLFOX1住院天数 XELOX2住院天数 相比获得的TTP,XELOX: 治疗MCRC高效的一线方案,高效 总反应率：55% 中位无进展生存期(PFS): 7.7个月 中位总生存期(OS): 19.5个月 足以与FOLFOX4相比 与FOLFOX4相比有更理想的安全性 减少中性粒细胞减少症的发生率(7% vs 4247%) 比FOLFOX4改善的方便性从而简化方案,XELIRI (卡培他滨+依立替康)一线治疗转移性结直肠癌临床研究,Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304),US phase II study (n=52),Male/female (%) = 56/44; median age = 58 years Primary tumour = 84% colon, 12% rectum, 4% both 14 patients 65 treated at 750/200,Irinotecan 250mg/m2 as a 90-minute i.v. infusion,Xeloda 1,000mg/m2 twice daily,Repeat cycle at day 22,Day,Day 1 (pm)15 (am),Rest,1,8,15,21,Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304),XELIRI and IFL regimens appear to have similar efficacy,1Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304); 2Goldberg R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252 (Abst 1009);,1Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304) 2Goldberg R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252 (Abst 1009);,XELIRI: favourable safety profile compared with IFL regimens,中位总生存期 (月),反应率,XELIRI,XELOX,FOLFOX4,FOLFIRI,IFL,Xeloda,5-FU/LV,各种结直肠癌一线化疗方案比较 (2),1 Cassidy J et al. J Clin Oncol 2004;22:2084-91; 2 Goldberg R et al. J Clin Oncol 2004;22:23-30 3 Patt YZ et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:271 (Abst 3602) 4 Douillard JY et al. Lancet 2000;355:1041-7 5 Custem EV, et al. British Journal of Cancer 2004;90(6):1190-7 6 Fyfe GA, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; (Abst 3617),月,TTP OS,XELOX (n=96) 1,FOLFOX4 (n=267) 2,XELIRI (n=52) 3,IFL (n=264) 2,FOLFIRI (n=145) 4,Xeloda (n=603) 5,5-FU/LV (n=604) 5,各种结直肠癌一线化疗方案比较 (1),IFL+Avastin (n=403) 6,结直肠癌各种化疗方案每周期费用比较,RMB,* 含导管费用,近期进展：口服替代静脉用药,Xeloda 经循证研究，疗效与5-FU/LV方案相同，毒性较低，方便使用。对5-FU耐药者仍有较高疗效。,希罗达一线治疗CRC,希罗达联合方案在疗效及安全性上优于5Fu相关方案,希罗达替代5Fu可以成为CRC一线化疗的基本药物。,是否可以用于辅助化疗？,希罗达单药优于5FU/LV,Xeloda monotherapy: a clear route into the adjuvant setting,Convincing evidence in MCRC (n=1 207) Can it replace 5-FU in the adjuvant setting? Potential benefits convenient oral therapy improved tolerability cost savings,Dukes C期结肠癌辅助化疗的X-ACT试验,第一临床终点：无疾病生存率 (DFS) 第二临床终点： 无复发生存率(RFS) 总体生存率 耐受性 (NCIC CTG) 药物经济学 生活质量,未经化疗 Dukes C, 手术后 8周,卡培他滨 1,250mg/m2 每天二次, d114, q21d n = 1,004,静脉推注5-FU/LV 5-FU 425mg/m2 + LV 20mg/m2, d15, q28d n = 983,试验入组 19982001,24周,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst. 3509),病例筛选标准,入选标准 年龄1875岁 组织学确诊的Dukes C期的结肠癌 手术后完全康复 ECOG一般状况评分 1 寿命5年,排除标准 远处转移灶 既往接受过细胞毒化疗或器官移植 临床上明显的心脏疾患 严重的肾功能不全 中枢神经系统障碍 孕妇或哺乳期的妇女,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst. 3509),X-ACT两个治疗组患者资料具有很好的可比性,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst. 3509),1.0 0.8 0.6 0.4,0 1 2 3 4 5 6,HR = 0.87 (95% CI: 0.751.00) p=0.0528,3年生存率 卡培他滨 (n=1,004) 64.2% 5-FU/LV (n=983) 60.6%,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst. 3509),无疾病生存率(DFS)改善的趋势 (ITT),年,评估概率,第3年时的绝对差值： 3.6%,优越的无复发生存率(RFS),3年生存率 卡培他滨 (n=1,004) 65.5% 5-FU/LV (n=983) 61.9%,0 1 2 3 4 5 6,1.0 0.8 0.6 0.4,HR = 0.86 (95% CI: 0.740.99) p=0.0407,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst. 3509),年,评估概率,第3年时的绝对差值： 3.6%,总生存率(OS)改善的趋势 (ITT),0 1 2 3 4 5 6,HR = 0.84 (95% CI: 0.691.01) p=0.0706,1.0 0.8 0.6 0.4,3年生存率 卡培他滨 (n=1,004) 81.3% 5-FU/LV (n=983) 77.6%,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst. 3509),年,评估概率,第3年时的绝对差值： 3.7%,X-ACT中Mayo组与其它临床试验的结果具有可比性 (Dukes C期, 仅结肠癌),1Haller DG et al. In preparation 2Andr T et al. J Clin Oncol 2003;15:2896903 3IMPACT. Lancet 1995;345:93944,* 数据来源于Kaplan-Meier曲线,DFS的多变量分析确定总体结果,Cassidy J., et