年产10亿片左卡尼汀薄膜衣片的车间工艺设计.doc

武汉工程大学课程设计目录摘要IIIAbstractIV第一章 概述51.1设计要求51.1.1任务51.1.3文字部分61.1.4选题依据及意义61.1.5设计依据61.1.6产品规格及设计基准61.1.7设计内容71.1.7.1 文字部分71.1.7.2 图纸部分71.2产品简介71.2.1米屈肼的结构71.2.2米屈肼71.2.3米屈肼的作用机制81.2.4米屈肼的药理作用81.3设计方案选定91.3.1片剂的特点91.3.3 质量检查91.3.4片剂处方设计101.3.5辅料的选择111.3.6 剂型的选择11第二章 工艺流程设计122.1工艺设计依据122.2工艺流程设计原则122.3工艺流程与单元操作122.3.1工艺流程的选择122.3.2 产品的工艺流程132.3.3 单元操作132.3.4 生产过程控制分析192.4生产工艺验证202.4.1验证的目的和意义202.4.2工艺验证的要求202.4.3验证内容及标准21第三章 物料衡算233.1物料衡算233.1.1基础计算数据233.1.2物料衡算内容233.2 原辅料用量衡算233.3 包装材料衡算25第四章 工艺设备计算与选型274.1工艺设备选型与设备选型原则274.2工艺设备设计与选型的步骤274.3主要设备选型与计算274.3.1粉碎设备284.3.2 筛分设备294.3.3 混合干法制粒304.3.4整粒314.3.5总混324.3.6 压片334.3.7包衣344.3.8包装354.3.8.1内包装354.3.8.2包装纸盒的印字机械364.3.8.3外包装374.3.8.4封箱机384.3.9设备一览表39第五章 车间工艺设计415.1车间区划和工艺设备布置415.1.1车间总体规划415.1.2车间平面布置415.2 车间岗位定员435.3设备安装及维修445.3.1设备安装445.3.2设备维修455.3.3设备维修定员455.4仓储455.4.1设计原则455.4.2原辅料及产品品种、性质、包装规格及方式465.4.3装卸方式与储存方式及机械设备的选型465.4.4仓库布置465.4.5消防设施46参考文献47总结48摘要 本课程设计的任务是设计年产10亿片左卡尼汀薄膜衣片的车间工艺设计。设计深度为医药工程的初步设计。根据药品生产质量管理规范和我在药厂的实习经验，联系我们所学的专业课各方面知识，参照了药物制剂、药剂学、药物分析、化工原理、制药工程、化工工艺设计手册、制剂单元操作、制剂工程设计、制药工业的洁净与空调、药物制剂工程等文献，严格按照2010年版GMP、GMP实施指南、医药工业洁净厂房设计规范、建筑设计防火规范、建筑给排水规范、工业企业照明设计标准、工业企业采暖通风和空气调节设计规范等多种设计规范和管理规范进行，在老师们的帮助下共同努力成功完成了本次毕业工程设计。经过准确的计算和筛选，我设计了合理的工艺流程路线，设备选型，车间布置设计。此外，我们还做了严格的物料衡算、公共系统消耗、工艺管道计算。为了达到GMP的标准，我们还在生产制度，消防及卫生、劳动安全、“三废”处理、环境保护等多方面设计了详细的设施和制度。这次设计是专业知识和工程设计实践的完美结合，整个过程中得到了老师和同学们的大力支持和帮助，它培养了我们分析和解决工程中实际问题的综合能力，提高了应用AUTOCAD绘制工程图纸的能力和，增强了在中英文文献中收集有用信息的能力，同时也培养了我们的团队合作精神。关键词：片剂；左卡尼汀薄膜衣片；车间设计;Abstract This graduation project duty is designed depth for medicine project preliminary design. According to and our practice inpharmaceutical factory , relates the professionalcourse various aspects knowledge which we studies, referred to, , , and so onthe literature, Strictly according to GMP, Have completed this graduation engineering design after our group fourmembers joint effort successes. After the accurate computation and screening, we have designed thereasonable technical process route, the equipment shaping, theworkshop arrangement design. In addition, we also did have been strict the public system consumption、the process tubecomputation. In order to achieve GMP the standard, we also in theproductive system, the fire prevention and the health、the laborsafety、three wastes processing, the environmental protectionand so on have variously designed the detailed facility and thesystem. This design is the specialized knowledge and the engineering designpractice perfect union, it trained us to analyzewith the solution project in the actual problem synthesizing capacity,enhanced has applied the AUTOCAD plan project blueprint the abilityand, simultaneously has also raised our teams cooperation spirit.Key words: Tablet；mildronate filmlok；Workshop Design43 第一章 概述1.1设计要求本次设计是在毕业实习过程中搜集到相关的设计参数做为基础。参考已有SFDA和制药行业执行的药品注册管理办法、医药设计技术规定、医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则、2010年版GMP等多种设计规范，汲取所学的工业药剂学，制剂车间设计等方面的知识，应用到理论设计中. 设计任务为年产年产10亿片左卡尼汀薄膜衣片的车间工艺设计.这里先简要介绍产品的药理性质和设计规划。1.1.1任务工艺路线选择及工艺流程设计；工艺计算：物料概算：按年生产工作日300天；年产10亿片左卡尼汀薄膜衣片生产规模计算（作为平均数据）。设备计算与选型：参照物料衡算结果，确定相应设备；能量计算：计算各设备及辅助公用工程的蒸汽及电能总耗。非工艺项目计算（公用系统）；图纸绘制： 车间平面布置设计（1号图纸），工艺流程框图（2号图纸），带控制点工艺流程图绘制（1号图纸）；1.1.2 设计范围本设计为初步阶段，设计过程中考虑到武汉地区的环境气候，对空调系统进行全封闭的设计，厂房采取封闭式。需要用到本地区的水文资料及其他一些要求因实际条件所限故略去不加以考虑。当然，对于有关的更深入设计，只能提出要求交相关专业人士去作进一步设计，核算。譬如，设计中所需达到的洁净度要求，给排风的选择方式及控制条件；空调设计中的具体给风，排风，选型等等。1.1.3文字部分编写设计说明书和设计任务书，其包括以下部分的内容：1.文献综述，选题依据及其意义2.研究内容及其设计方案 3.设计参数的确定4.物料衡算及设备选型5.带控制点的工艺流程图 6.车间平面布置图1.1.4选题依据及意义左卡尼汀又名左旋肉碱，是哺乳动物能量代谢所必须的物质，临床上主要用于防治肉碱原发性和继发性左卡尼汀缺乏，改善心肌缺血，抗心绞痛。但由于左卡尼汀原料吸湿性强，目前主要是研制成注射剂和口服液，但注射剂需要临床使用，口服剂不易携带，因而研制并生产口服固体制剂是很有必要的。本次设计选用了一种左卡尼汀薄膜衣片的制法，采用隔离衣和防潮衣双层包衣，直接压片工艺，克服了一般湿法制粒导致的原料药溶解以及成品的保存，运输，携带中的片芯溶解。1.1.5设计依据（1）老师下达的设计任务书。（2）GMP实施指南、医药工业洁净厂房设计规范、建筑设计防火规范、建筑给排水规范、工业企业照明设计标准、工业企业采暖通风和空气调节设计规范等多种设计规范和管理规范。（3）有关的设计基础资料。如设计规模、产品方案、生产工艺流程、车间组成、运输要求、劳动定员等生产工艺资料等。1.1.6产品规格及设计基准（1） 产品设计规格见表1-1表1.1 产品设计规格产品名称规格包装规格产量左卡尼汀薄膜衣片 0.5g/片7片/板(2板/合)10亿片/年（2） 设计基准表 1.2 设计基准产品名称班次工作时间工作日左卡尼汀薄膜衣片3班6小时300天/年1.1.7设计内容1.1.7.1 文字部分（1） 设计任务书（2） 设计说明书1.1.7.2 图纸部分（1）工艺流程框图（2）带控制点的工艺流程图 （3）平地面布置图 1.2产品简介【化学名】(R)-3-羧基-2-羟基-N，N，N-三甲基-1-丙胺氢氧化物，内盐英文名Levocarnitine Oral Solution1.2.2左卡尼汀 米屈肼（又称THP，MET-88和mildronate）为一种新型心脏保护药。是一种白色或类白色结晶性粉末，易溶于水，微溶于乙醚，几乎不溶于丙酮。1.2.3左卡尼汀的作用机制 左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，其主要功能是促进脂类代谢。它既能将长链脂肪酸带进线粒体基质，并促进其氧化分解，为细胞提供能量，又能将线粒体内产生的短链脂酰基输出。 本品的补充可缓解其因体内缺乏引起的脂肪代谢紊乱、骨骼肌和心肌等组织的功能障碍。1.2.4左卡尼汀的适应症适用于慢性肾衰长期血透病人因继发肉碱缺乏产生的一系列并发症状，临床表现如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症，以及低血压和透析中肌痉挛等。1.3设计方案选定1.3.1片剂的特点片剂有许多优点：如：剂量准确，片剂内药物的剂量和含量均依照厨房的规定，含量差异较小，病人按片服用准确；药片上又可压上凹纹，可以分成两半或四分，便于取用较小剂量而不失其准确性；质量稳定，片剂在一般的运输贮存过程中不会破损或变形，主药含量在较长时间内不变。片剂系干燥固体剂型，压制后体积小，光线、空气、水分、灰尘对其接触的面积比较小，故稳定性影响一般比较小；服用方便，片剂无溶媒，体积小，所以服用便利，携带方便；片剂外部一般光洁美观，色、味、臭不好的药物可以包衣来掩盖；便于识别，药片上可以压上主药名和含量的标记，也可以将片剂染上不同颜色，便于识别；成本低廉，片剂能用自动化机械大量生产，卫生条件也容易控制，包装成本低。但是片剂也有不少缺点，如：儿童和昏迷不醒病人不易吞服；制备贮存不当时会逐渐变质，以致在胃肠道内不易崩解或不易溶出；含挥发性成分的片剂贮存较久含量下降。1.3.2 片的规格和质量片剂的生产与储藏期间均应符合“中华人民共和国药典”下列有关规定：原料与辅料应混合均匀，小剂量或含有毒性药的片剂，可根据药物的性质用适宜的方法使药物分散均匀；凡属挥发性或遇热分解的药物，在制片过程中应防止受热损失。制片的颗粒应控制水分，并防止成品在贮存期间潮解、发霉、变质或失效；凡具有不适的臭味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物，制成片剂后可包糖衣或薄膜衣；外观应完整光洁，色泽均匀，应有适量的硬度，以免在包装，贮运过程中发生碎片。除另有规定外，片剂应密封贮存。1.3.3 质量检查 外观性状：片剂的表面应色泽均匀、光洁，无杂斑，无异物，并在规定的有效期内保持不变； 片重差异：应符合现行药典对片重差异限度的要求，见表1-3； 硬度和脆碎度：反映药物的压缩成形性一般能承受30-40N的压力即认为合格； 崩解度：一般口服片剂的崩解度检查见表1-4检查方法见中国药典2000版； 溶出度或释放度：溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查用于缓控释制剂； 含量均匀度。表1.3 中国药典2000版规定的片重差异限度片剂的平均片重（g）片重的差异限度（%）0.300.307.55.0表1.4中国药典2000版规定的片剂的崩解时限片剂普通片浸膏片糖衣片薄膜包衣片肠溶包衣片崩解时限（min）15606060人工胃液中2h不得有裂缝、崩解或软化等，人工肠液中60min全部溶或崩解并通过筛网1.3.4片剂处方设计一种左卡尼汀薄膜包衣片，填充剂为微晶纤维素，乳糖，磷酸氢钙，羟丙纤维素中的一种或几种；助流剂为二氧化硅，滑石粉中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁，聚乙二醇，亮氨酸中得一种或几种；包衣层中的隔离衣层为羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种预混料；包衣层的防潮衣层为乙基纤维素，聚乙烯醇，甲基丙烯酸共聚物中的一种或几种预混料。 以上所述各组分重量百分比为左卡尼汀45-55%，填充剂40-50%，助流剂0.5-5%，润滑剂0.5-3%，包衣层分为隔离衣层和防潮衣层。(1) 配方（1000片）序号组分重量或体积1左卡尼汀330g2微晶纤维素270g3乳糖50g4二氧化硅6.5g5羟丙基甲基纤维素6.6g6聚乙烯醇20g7硬脂酸镁6.5g【规格】0.5g /片。【储藏】密闭保存1.3.5辅料的选择任片剂在制备过程中都要添加一些辅料。根据需要加入稀释剂、润滑剂 、崩解剂等附加剂，不同辅料可提供不同作用，即充填作用、粘合作用、吸附作用、崩解作用和润滑作用等，根据需要还可加入着色剂、矫味剂等，以提高患者的顺应性。由于剂型因素对药物吸收及生物利用度等有很大的影响，片剂中药物及添入的附加剂均能影响主药的释放与吸收。因此辅料也是制备片剂的重要材料，它不仅是原料赋形的基础，还由于本身具有的性质，对片剂的制备工艺、稳定性、安全性、产品质量、疗效等有重要影响。选择辅料一般基于以下原则： 加入辅料应增加药物的物理及化学稳定性。 辅料与药物混合后所得的混合物料应有适当的流动性和分散性。 选用辅料应能提高至少不妨碍制剂的药效。 辅料的加入不会增添制剂的毒副反应，最好能改善制剂。本设计药品的处方中涉及到得辅料有填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂1.3.6 剂型的选择 左卡尼汀吸湿性较高，具有热不稳定性，不易于制备成药物口服剂型。针对左卡尼汀物理性质的特点，经过处方设计，发现将左卡尼汀采用直接压片工艺制成片芯，易于操作控制，减少原料粉碎和过筛过程，避免了原料粉碎后易吸湿，简化工艺，降低生产成本，提高生产效率。第二章 工艺流程设计2.1工艺设计依据（1）课堂上所学的专业知识（2）药品生产质量管理规范（3）医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则（4）医药设计技术规定（5）生产实习所学到的知识2.2工艺流程设计原则工艺设计原则仍然是药品生产质量管理规范。GMP是药品生产质量管理的基本规范和行为准则,其实质在于对影响药品质量的各种因素实施全面控制,核心是保证药品生产全过程在质量控制之下,把药品生产质量事故几率降到最低点零位,确保药品的安全有效。所以工艺设计必须严格按照GMP来设计。（1） 本初步设计为片剂GMP车间，在设计中严格遵守药品生产质量管理规范（GMP）和洁净厂房设计规范等标准进行设计。（2） 工艺流程设计在能满足生产要求的前提下参考同类生产工艺予以优化；（3）工艺设备采用国内先进、成熟且符合GMP要求的高质量的设备；（4） 车间布置遵循流程短、无折返原则，相同功能区尽量集中布置，洁净区域设计严格执行GMP规范要求； 2.3工艺流程与单元操作2.3.1工艺流程的选择制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定。它决定着制剂质量的优劣，也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益。工艺流程的选择要根据药物的性质、制剂剂型以及药物的类别要求、生产可行性、生产成本等因素来决定。片剂的生产方式有三种：粉末直接压片、干颗粒压片和湿颗粒压片。粉末直接压片法具有省时节能，工艺简单，工序少，适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末的流动性差，片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一定限制。湿法制粒的颗粒具有外形美观，流动性好，耐磨性较强，压缩成形性好等优点，但对于热敏性，湿敏性，极易溶性等无了物料可采用其他方法。干法制粒压片法常用于热敏性物料，遇水易分解的药物，方法简单，省时省工，但采用干法制粒时，应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。2.3.2 产品的工艺流程（1）称取处方量的左卡尼汀及填充剂，助流剂，润滑剂混合均匀，测定混合物含量；（2）采用粉末直接压片法制成片芯（3）将隔离层包衣材料溶解于乙醇溶液中，配制成隔离层包衣液，通过喷枪均匀喷雾于左卡尼汀片芯表面，制成左卡尼汀隔离衣片。（4）将防潮层包衣材料分散于水中配制成防潮层包衣液，通过喷枪均匀喷雾于左卡尼汀隔离衣片表面，制成左卡尼汀防潮衣片。（5）检测，包装。2.3.3 单元操作（1）粉碎 固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。通常要对药粉后的物料进行过筛，以获得均匀粒子。粉碎机理是依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现。粉碎的目的主要在于减小粒度，增加比表面积，其意义如下： 有利于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。 有利于提高制剂质量，如提高药物稳定性。 有利于制剂中各成分的混合均匀等。粉碎的方式根据被粉碎物料的性质、产品粒度的要求、粉碎设备的形式等不同条件有多种粉碎方式，有： 自由粉碎与闭塞粉碎； 循环粉碎与开路粉碎； 干法粉碎与湿法粉碎； 低温粉碎； 混合粉碎等。粉碎可减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量有重要的意义，粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作，它有助于增加难溶性药物的溶出度，提高吸收和生物利用度，从而提高疗效。有助于改善药物的流动性，促进制剂中各成分的混合均匀，便于加工制成多种分计量剂型。有助于提高制剂质量。有利于药材中有效成分的提取。本次设计中采用混合粉碎，可使粉碎与混合操作同时进行，混合粉碎还可提高粉碎效果。粉碎器械类型很多，依据粉碎原理，有机械式和气流式粉碎机之分，可根据对粉碎产物的粒度要求和其他目的选择适宜的粉碎机。(2) 筛分筛分是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。在混合、制粒、压片等单元操作中筛分对混合度、粒子的流动性、充填性、片重差异、片剂的硬度、裂片等具有明显的作用。筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中一般选择编织振荡筛。一般筛分造尘较多，所以现在许多粉碎机械都已经具备了一般筛分的要求，这样能更容易对车间进行GMP控制。(3) 混合混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。混合操作以含量均匀一致为目的。混合的机理有对流混合，剪切混合和扩散混合。影响混合的因素有： 物料粉体性质的影响，物料的粉体性质如粒度分布、粒子形态及表面状态、粒子密度及堆密度、含水量、流动性、粘附性、团聚性等； 设备类型的影响，混合机的形状尺寸，内部插入物,材质及表面情况等可以影响混合效果； 操作条件的影响，如物料的填充性、装料方式、混合比、混合机的转灯速度及混合时间（4） 压片压片是片剂成型的主要过程，也是整个片剂生产的关键部分，压片操作由压片机完成，故压片机的精密设计与正确使用直接影响片剂的质量与生产效率。 片重的计算压片前需进行片重的计算与干颗粒的预处理，干颗粒的整粒与总混在前面已经讲过了。片重的计算方法有两个：a. 每片颗粒重 = b. 片重 = 压片设备及压片过程目前片剂生产车间使用的主要压片设备为旋转式多冲压片机，其型号有多种。按冲数来说有19冲，27冲，33冲，55冲等。按流程来说有单，双流程两种。旋转式压片机主要由动力部分，传动部分以及工作部分组成，它是在旋转过程中连续完成填充，压片，推片等动作的。旋转式多冲压片机的工作中有绕轴旋转的机台，机台的上层装有上冲，中层装有模圈，下层装有下冲，另有上下压轮，片重调节器，饲料器，干粉器，推片调节器以及吸尘器和防护装置。机台装于机器的中层上并绕轴而转动，上下冲随机台转动沿固定的上，下冲轨道有规律的上下运动。其压片过程为：下冲转动到饲料器之下时，其位置最低，颗粒流满模孔，下冲转动到片重调节器时，再上升到适当的高度，经刮粉器将多余的颗粒刮去，当上下冲转动到两个压轮之间时两个冲之间的距离最小，将颗粒压缩成片当下冲继续转到推片器时，下冲拾起并与机台中层的上平面平齐，药片被刮粉器推开。 压片过程中常出现的问题及解决办法在压片机压片过程中，会遇到一些问题，如重量差异超限、硬度不足、顶裂、崩解时间延长等。上述问题，有的在压片开始时出现；有的在压片的某一时段出现。既有物料方面的原因，又有设备方面的原因。 裂片:片剂的弹性恢复力及压力分布不均匀。用单冲时，片剂的上半部压力较大;用旋转压片机片剂的上下两面的压力较大。解决办法：换用塑性较强的辅料，改用粘合力较强的粘合剂;在万不得已的情况下换压片机，延长压片时间;换用二次压缩，增加药物被压缩时塑性变形的比例，减少弹性内应力，适当的减少压力。 崩解超时限或溶出速度小:引起崩解超时限或溶出速度小的原因为原辅料物质的疏水性较强；压片工艺：一般压片力大，则药物的溶出速率愈小；药物在辅料中分散面积愈大，则药物的溶出速度快。解决办法：加入较多的崩解剂；选择适宜的混合方法。 松片:引起松片的原因为药物弹性恢复力大，可压性差。解决办法为加入易塑性形变的成分。 片重差异超限:颗粒的粗细相差太悬殊或颗粒的流动性差。解决办法为减少颗粒的粗细差异或加入助流剂，改善药物颗粒的流动性。（5）包衣片剂的包衣是指在素片（或片芯）外层包上适宜的意料，使片剂与外界隔离。本次设计采用的是糖衣片。1.片剂包衣的目的及分类包衣是指在片剂表面上包上适宜材料的衣层，使之与外界隔离。片剂的包衣达到以下的目的： 掩盖药物的不良气味 ，降低药物对胃肠道的刺激性； 使药品与空气、光线等隔绝，起防潮，防光，防变质的作用； 使药物发挥定向作用； 使药物发挥长效作用； 改善片剂外观，使患者赏心悦目，乐于接受，起精神疗法的作用。 片剂的包衣有三种：薄膜衣、糖衣和肠溶衣。我们本次设计中米屈肼片选用薄膜衣。薄膜衣工艺优于包糖衣，其操作简单，能节省包衣材料，缩短包衣时间，且片重无明显增加，但具有良好的保护性能，不会遮盖片面上的标志，故应用广泛。2包薄膜衣的设备及过程包衣对片心的要求：用于包衣的压制片，在弧度，硬度及崩解度方面应与一般压制片有不同的要求：在外形必须具有适宜的弧度，否则边缘部覆盖衣层发生困难，甚至包括在边缘处撕裂。片心的硬度：不但必须承受包衣过程的滚动，碰撞和摩擦，还要使片心对包衣过程中应用的溶剂的吸收降至最低程度。片心的设计必须最小，以免碰撞中破碎。片心较一般压制片坚实，空隙率低以防止溶剂的渗入。包衣设备: 在包衣的五个工序中，一般的过程是将包衣材料用适当的溶剂溶解做成溶液，用喷洒或泼浇的方法使溶液附着在药片的表面，在包衣锅旋转时，包衣材料在药片上涂均匀，用热空气吹过使溶剂蒸发，包衣材料附着在药片上。为了涂包均匀，每一层都要分次进行。包衣时注意的问题是：a. 包衣前应用鼓风机将附着在药物片剂上的药物粉末吹干净；b. 要控制适当的加热空气的温度及热空气的流速等。包薄膜衣中常见问题，原因及解决办法: 包衣过程中由于不同的原因而引起各种问题，下面就包衣中出现的问题、原因及解决方法做简要的说明。表2.1 包薄膜衣中常见问题表问题原因解决办法起泡固化条件不当，干燥速度过快掌握成膜条件，控制干燥速度和温度皱皮选择衣料不当，干燥条件不当更换衣料，改善成膜温度剥落选择衣料不当，两次包衣的加料间隔过短更换衣料，调节间隔时间，调节干燥温度并适当降低包衣液的温度花斑增塑剂，色素等选择不当。干燥时，溶剂将可溶成分带到衣膜表面改变包衣处方，调节空气温度和流量，减慢干燥速度(8) 包装包装是片剂生产中最后一道工序，是产品的重要组成部分，包括内包装、中包装、外包装、说明书等。片剂一般均应密封包装，以防潮、隔绝空气等以防止变质和保证卫生标准合格；某些对光敏感的药片，应采用避光容器。一般分为多剂量包装和单剂量包装。本设计采用单剂量包装。包装成品可有多种形状，本设计采用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。用聚氯乙烯制成泡罩，将片密封于泡罩内。单剂量包装方式较好，它不因在应用时启开包装而对剩余药片产生影响，并可防止片与片之间的摩擦与碰撞等。（1）内包装、外包装内包装采用铝塑包装，外包装采用纸盒及纸箱。（2）标签、说明书根据药品管理法的规定：药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的品名、规格、生产企业、批准文号、产品批号、主要成分、适应症、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。标签应色调鲜明，字迹清晰，易于辨别，防止混淆。说明书应印有药品的主要成分、药理作用、毒副反应等。 （3）包装设计药品包装由容器和装潢两部分组成。容器涉及到选用的材料和造型。装潢主要是指标签和说明书的颜色、图案、形状及文字。从部位讲，药品包装可分为单包装、中包装、外包装 根据米屈肼片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。7片/板，2板/小盒，每盒中含说明书一份；外包装为纸箱，400盒/箱，每箱中含出厂合格证一张(9) 工作操作安全备忘录根据生产工艺要求，制粒工序中用有机溶剂乙醇作为润湿剂，工艺设计将该工序按甲类防火进行考虑，在设备、建筑、机构、电气、通风等诸方面都提出了具体要求。此外，对产生粉尘较集中的区域或设施如一步制粒机和沸腾干燥机均采用防爆设备。以上这些所有工序的生产操作均必须按有关的 要求制定严格的操作规程，并经安全教育考核合格后方能上岗操作。2.3.4 生产过程控制分析表2.2盐酸克苯磺酸左旋氨氯地平片生产过程控制分析项目一览表工序质量控制点质量控制项目频次粉碎原辅料异物每批粉碎过筛细度，异物每批配料投料品种，数量1次/批一步制粒颗粒粘合剂浓度 温度 筛网；含量，水分1次/批，班压片片子平 均 片 重定时/班片 重 差 异3-4次/班硬 度，崩 解 时 限1次以上/班外 观随时/班含 量，均 匀 度，溶 解 度每批包衣包衣外 观随时/班崩解时限定时/班包装铝塑包装 随时/班装盒数量，说明书，标签随时/批装箱数量，装箱单，印刷内容每箱2.4生产工艺验证2.4.1验证的目的和意义对生产工艺过程进行验证是十分重要的，为保证产品质量的均一性和有效性，在产品开发阶段要筛选合理的处方和工艺，然后进行工艺验证，并通过稳定性试验获得必要的技术参数，以确认工艺处方的可靠性和重现性。众所周知，小试和中试成功后，在投入常规生产时出现各种问题，甚至无法生产的情况屡见不鲜，其原因就是在开发阶段没有进行必要的工艺验证。2.4.2工艺验证的要求验证是GMP的重要组成部分，生产工艺的确立应以验证的结果为基础，并需定期进行再验证，以确保达到预期结果。工艺验证的具体要求： （1）关键工艺应该进行前验证或回顾性验证； （2）采用新的工艺规程前，应验证其对常规生产的适用性；使用指定原料和设备的某一确定生产工艺应能够连续一致地生产出符合质量要求的产品； （3）生产工艺的重大变更(包括可能影响产品质量或工艺重现性的设备或物料变化)都必须经过验证。 2.4.3验证内容及标准有关片剂验证项目、标准、结果判定等见表2.3。表2.3. 片剂工艺验证项目及标准验证项目标准验证结果结论粉碎过筛药粉全部通过5号（80目）且过6号筛（100目）的药粉95%粗碎过筛收率及物料平衡应符合工艺规程要求粉碎药粉粒度检查符合要求，粉碎过筛收率及物料平衡达到标准规定制粒纯水用量13%，排风温度40；进风温度70，干燥时间405min，颗粒水分0.5%1.5%，松密度0.5500.558水分、筛目、松密度符合规定配料、总混混合时间为10分钟，混合后总混收率及物料平衡均应达到工艺规程要求收率及物料平稀达到标准要求压片转速 转/分钟，素片外观光洁、整齐、无花色、裂片、桧片等，片重差异%，收率及物料平衡符合工艺规程的要求工艺参数达到要求，片重、在规定范围内收率及物料平衡在规定范围内包装铝塑水泡眼饱满，不与药物粘连；铝塑板裁切规整，铝箔面平整无皱褶热合均匀，紧密，数量准确批号清晰，准确、端正、整齐药品外观符合标准，排片误差0.1%外观合格，排片误差在规定范围内，包装收率及物料平衡，在规定范围内成品质量1、 成品外观符合质量标准2、 成品质量符合质量标准3、 印刷性包装材料平衡应符合工艺规程要求包装材料是现存版本质量检验合格，批号有效期等打印正确、端正、清晰、成品经检验符合质量标准，说明书、标签、小盒和大箱的物料平衡应在规定范围内第三章 物料衡算3.1物料衡算物料衡算的计算基准：药物制剂车间通常以一批或一日产量为基准，年生产日视具体情况而定，通常有250天，300天，330天等，以此为基准进行物料衡算。物料衡算就是计算原料与产品的定量转变关系，并计算各种原料的消耗量、各种车间产品及副产品量，损耗量，它是质量守恒定律的具体表现形式。其表达式为： G1 - 输入的物料量; G2 - 输出的物料量；G3 - 物料的损失量;片剂的生产中，需要根据每小时的产量进行设备选型，这就要求对原辅料作准确的物料衡算。在生产的最后过程，还需要对片剂进行包装，所以也要对包装材料进行衡算。因此，米屈肼片的生产的物料衡算由原辅料衡算和包装材料衡算两大部分组成。3.1.1基础计算数据年工作日 300天/年 6小时/班 3班/天3.1.2物料衡算内容物料衡算包括三个部分：(1)主辅料用量衡算；(2)包装材料衡算；(3)原料及其他辅料、包装材料、规格、单耗、年消耗量.3.2 原辅料用量衡算 左卡尼汀薄膜衣片车间产量年产量：10亿片/年每天产量：日产量=10亿/300天=33.4万片批生产量=33.4万片/3班=111.2万片每小时产量=111.2万片 /6小时=18.52万片原辅料的物料计算主药的计算（见表3-1）设所有原辅料的纯度为100%颗粒收得率98% 产品总收得率98%表3.1左卡尼汀处方序号处方g/片批用量kg1左卡尼汀0.33374.452微晶纤维素0.27306.383乳糖0.0556.734二氧化硅0.00657.3785羟丙基甲基纤维素0.00667.496聚乙烯醇0.0222.697硬脂酸镁0.00657.378注：处方在任务书中获得。各主药的质量百分含量在厂家生产的原料药查得。利用率考虑各个方面的因素取在混合压片中损耗的原辅量为总量的0.2%，其他工序损耗近似为零。批用量是根据公式：具体计算过程：左卡尼汀的批用量=0.33111.2104/0.98=374.45kg：微晶纤维素的批用量=0.27111.2104/0.98=306.38kg：二氧化硅的批用量=0.0065111.2104/0.98=7.378kg：乳糖的批用量=0.05111.2104/0.98=56.73kg：羟丙基甲基纤维素的批用量=0.0066111.2104/0.98=7.49kg：聚乙烯醇的批用量=0.02111.2104/0.98=22.69kg：硬脂酸镁的批用量=0.0065111.2104/0.98=7.378kg实际投料量的计算（见表3-2）：表3.2米屈肼的实际投料量的计算序号实际批投料量kg实际年投料量kg1左卡尼汀374.45337.0052微晶纤维素306.38275.7423乳糖56.7351.0574二氧化硅7.3786.64025羟丙基甲基纤维素7.496.7416聚乙烯醇22.6920.4217硬脂酸镁7.3786.6402注： 实际年投料量=实际批投料量班次天数具体计算过程：左卡尼汀的实际年投料量=374.453300/1000=337.005kg：微晶纤维素的实际年投料量=306.383300/1000=275.742kg：二氧化硅的实际年投料量=7.3783300/1000=6.6402kg：乳糖的实际年投料量=56.733300/1000=51.057kg：羟丙基甲基纤维素的实际年投料量=7.493300/1000=6.741kg：聚乙烯醇的实际年投料量=22.693300/1000=20.421kg：硬脂酸镁的实际年投料量=7.3783300/1000=6.6402kg3.3 包装材料衡算单剂量包装主要分为泡罩式（亦称水泡眼）包装和窄条式包装两种形式，均将片剂单个包装，使每个药片均处于密封状态，提高对产品的保护作用，也可杜绝交叉污染。 本次设计采用泡罩式包装。 泡罩式包装的底层材料（背衬材料）为无毒铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜，形成水泡眼的材料为硬质PVC经红外加热器后在成形滚筒上形成水泡眼，片剂进入水泡眼后，即可热封成泡罩式的包装。包装规格7片/板， 2板 /小盒 ， 400盒/箱内包材料：铝塑 材料：塑料铝塑包装涉及到的包装材料包括：铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜、PVC塑料硬片。冲裁后药板尺寸为57mm80mm。表3.3 包装机的损耗率设定项目正常冲裁试车其它损耗量25%2%5%铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜及PVC塑料硬片年用量：年用量：10108578010-6/（70.750.980.95）=932944.6m2班用量：1111112578010-6/（70.750.980.95）=1036.6m2年损耗量：932944.60.250.020.05 =233.2m2 外包装用量小纸合为成品小纸合，规格为：60 mm100 mm15 mm中包装为小纸盒，以每盒2板药片为准，损耗率为0.5%，则： 年用量：10108/（720.995）=7.18107个 年损耗：7.181070.5 = 3.59105个大纸箱，外包材料根据损耗程度不同其损耗率也有所不同。 尺寸：500mm200 mm800mm。 由包装规格即7片/版、2版/盒、400盒/箱，计算大纸箱年需求为： 年用量：10108/（724000.9995） = 1.78105个 年损耗：1.781050.05=89个表3.4包装材料一览表小纸盒（个）大纸箱（个）年用量7.181071.78105年损耗3.5910589说明书说明书，损耗率为0.1%，一盒需要一张说明书,则：年需求量=10108/（7299.9%）=7.2107张 年损耗量=7.21070.1%=7.2104张日需求量=7.2107张/300=2.4105张批需求量=2.4105张/3=8104张第四章 工艺设备计算与选型工艺设备设计、选型与安装是工艺设计的重要内容，所有的生产工艺都必须有相应的生产设备同时所有的生产设备都是根据生产工艺要求而设计选择确定的。所以设备的设计与选型是在生产工艺确定以后进行。制药设备可分为机械设备和化工设备两大类，一般说来，药物制剂生产以机械设备为主(大部分为专用设备)，化工设备为辅。目前制剂生产剂型有片剂、针剂、粉针、胶囊、冲剂、口服液、栓剂、膜剂、软膏、糖浆等多种剂型，每生产一种剂型都需要套专用生产设备。4.1工艺设备选型与设备选型原则（1）满足设计产品生产规模并适当考虑建设专业主要发展需要；（2）满足药品生产质量管理规范中有关设备选型的要求；（3）设备先进可靠，节能安全，环境污染少，操作维修方便；（4）设备材质的选择应满足物料的要求（如耐腐蚀）及不对物料造成污染，无毒副作用；（5）对有洁净需求的设备，与物料直接接触部分材质应为不锈钢。4.2工艺设备设计与选型的步骤设备选型应该以下步骤：首先了解所需设备的大致情况国产还是引进，使用厂家的使用情况，生产厂家的技术水平等；其次是搜集所需资料，目前国内外生产制剂设备的厂家很多，技术水平和先进程度也各不一样，要做全面比较；再次，核实与本设计所要求的是否一致；最后到设备制造厂家了解其生产条件和技术水平及售后服务等。总之，首先要考虑设备的适用性，使用能达到药品生产质量的预期要求。4.3主要设备选型与计算 先进的工艺优良的产品必须有精良的设备作保证，GMP也要求使用符合其标准的设备。设备是根据我们的生产任务和设备的生产能力的对比而选定的。一般情况下，所选设备的生产能力应大于生产任务。但是不要相差很大，以免造成浪费。本设计所选设备大部分是从网上搜索、比较得出的，没有把所有参数都列出，以免增加篇幅。主要设备选择如下：4.3.1粉碎设备 粉碎机类型很多，根据对粉碎产物的粒度要求和其它目的选择适宜的粉碎机。常用的典型粉碎机有球磨机、冲击式粉碎机、流能磨。其中的冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等应用广泛，具有“万能粉碎机”之称。本设计采用的即为万能粉碎机。 先进的工艺优良的产品必须有精良的设备作保证，GMP也要求应用符合其标准的设备。根据每班次需粉碎的原辅料为629.76kg，综合考虑生产能力，功率消耗，参考设备价格及主要材质，粉碎设备我们选用江阴市华晶药化机械有限公司的GFSJ-18型高效粉碎机（图4-1）7，主要简介如下： 主要用途:本机采用混合喷粉法原理设计而成，广泛应用于制药、食品、化工等行业的粉碎。 特点：本机由粉碎机构及定量加料机构组成。整机结构简单，粉碎室及加料机构拆装清洗方便。凡与物料相接触部分，全部采用不锈钢材料制造，能耐酸、耐蚀。该机运转平稳、躁音低、粉碎效果好、耗电低等优点。工作原理：本机属高速运转机械，采用两面快口刀刃，使被粉