化学原料药生产工艺变更研究常见问题分析.docx

化学原料药生产工艺变更研究常见问题分析 化学原料药生产工艺变更研究常见问题分析 化学原料药生产工艺是保证原料药生产质量优劣的首要前提，化学原料药生产工艺变更的方法不仅关系到化学原料药生产的发展，而且还关系到化学原料药生产的质量。 原料药的制备是药品生产的重要环节，为保证产品质量的稳定或提高产品的质量，需要对生产工艺进行不断的优化。 1.原料药制备工艺在药品生产和研发的地位以及与药品其他方面研究的关系 1.1地位 原料药的制备是药品生产的重要环节，是药品研究和生产的基础。原料药的制备工艺可以给质量研究提供杂质信息，质量研究必须基于制备工艺进行，根据制备工艺引入的杂质情况，进行方法专属性的研究，这样的方法才能有效地检出杂质，质量标准也必须根据工艺中可能引入的杂质情况，制订相应的控制项目和限度，质量标准才能有效的控制产品的质量。原料药的制备工艺反映了药物研发水平。有实力、科研水平高的企业，会采用先进技术或试剂，不断的提高工艺水平，降低产品成本、提高收率，提高产品的质量，增加产品的竞争力，反之，采用落后工艺的生产企业会逐步的被市场淘汰，因此，原料药制备工艺水平反映了生产企业的技术水平。 1.2关联关系 由于原料药的制备工艺是药品研究的基础，原料药的工艺变更不仅仅是简单的变化，和药物研究的其他方面有必然的联系，因此当原料药的制备工艺发生变更必须考虑其他方面的情况。 2.化学原料药生产工艺变更的方法 2.1外购中间体缺少制备工艺及过程控制资料 缩短工艺路线的变更是现阶段原料药生产工艺变更申请中比较普遍的现象之一。过程控制对于药品质量控制至关重要。对于外购中间体，需要提供的不仅仅是其简单的合成路线，更重要的是中间体的详细生产工艺、过程控制及质控标准等，以确保有效控制产品质量。 2.2原料药制备操作过程的变更应属III类变更范畴 2.2.1应明确改变原料药制备操作过程的研究内容 对于原料药制备过程中操作步骤的变更，在变更研究技术指导原则中属于III类变更的范畴，研究工作主要应包括：对变更所涉及的生产工艺进行详细的研究和验证；对变更前后该步反应产物（原料药）进行质量对比研究，特别需要关本文由收集整理注变更前后中间体（原料药）杂质的变化情况；对连续生产的3批原料药进行检验；对变更工艺后3批样品进行36个月的加速和长期试验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较。如果工艺变更涉及最后一步反应中间体，则应根据剂型对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性能有关的物理性质进行比较研究。例如抗精神病药物桂利嗪。在补充申请中，桂利嗪合成路线未改变，仅变更了提取溶剂的种类及萃取步骤等工艺条件。由于工艺条件发生改变，可能引起原料药杂质种类和含量的变化，进而对质量产生影响。 2.2.2稳定性研究样品批次和考察时间的确定 根据变更研究技术指导原则，对于属于III类变更范畴的原料药生产工艺的变更，需对变更工艺后13批原料药进行36个月的加速和长期留样试验，并与变更前的稳定性情况进行比较。对于如何选择试验用原料药的批次和试验时间，也就是说，是选择1批还是3批样品、是进行3个月还是6个月的稳定性试验，相关规定的要求不清楚。 变更研究技术指导原则中对于属于III类变更范畴的原料药生产工艺的变更，未明确是选择1批还是3批样品、是进行3个月还是6个月的稳定性研究，主要是考虑III类变更的复杂性，很难对样品的批次、试验时间予以明确规定，它需要依据工艺变更的具体情况，以及原料药的稳定性特征等来确定。如工艺变更未涉及最后一步反应中间体，一般情况下不会影响原料药的稳定性；但如果工艺变更涉及最后一步反应中间体，则原料药的稳定性可能发生改变，此时需对变更前后产品的稳定性进行全面的对比研究，研究工作的多少应取决于原料药是否稳定及质量变化的程度。 2.3变更研究的样品规模和对照药的选择 2.3.1变更研究的样品需采用中试以上规模 对于原料药而言，由于生产规模的不同可能引起产品理化性质、杂质种类及数量等的改变。为了证明按照变更后的生产工艺能够生产出质量稳定的产品，变更研究验证的样品应采用中试以上规模，即与变更后工业化生产所用的工艺及流程、主要设备的操作原理等一致。 另外，按照药品注册管理办法的规定，对变更生产工艺可能影响产品质量的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当根据其药品注册批件附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验。所以，只有在制备工艺具有一定放大研究的基础上，才能够保证生产现场检查时能够顺利地在生产线上生产出3批合格的样品。 2.3.2对照药的选择 原料药原来的制备工艺为小试工艺，无法进行放大生产，现需对工艺进行优化调整，在质量对比研究过程中是选择原小试工艺制备的样品，还是选择研究工作基础较好的上市品作为对照药是一个值得关注的问题。 变更研究技术指导原则中要求对变更前后产品进行质量对比研究的前提是变更前已上市产品的质量是可控的，安全性和有效性已得到充分的证明。对于原料药来说，质量对比研究的重点就是原料药的物理性质和杂质情况。 但是，如果原制备工艺不可行，实际上变更前产品质量的可控性难以保证，再选择与其进行比较性研究则意义不大。可以考虑选择质量可靠的上市产品（如进口原研产品，或国内质量可靠的产品）进行对比研究。但对于原料药来说，往往难以获得已上市产品的制备工艺，所以杂质研究还需根据自行的工艺条件进行全面的考察。要选择或建立合理的、经验证的检测方法，对变更前后杂