中药新药治疗糖尿病视网膜病变的临床研究指导原则.doc

第三节中药新药治疗糖尿病视网膜病变的临床研究指导原则糖尿病视网膜病变是糖尿病最常见的慢性微血管并发症，主要表现为视网膜出现微血管瘤、出血斑、硬性渗出、水肿、棉絮斑、视网膜血管病变、黄斑病变、玻璃体及视神经病变等病理损害，严重者可引起玻璃体出血、牵引性视网膜脱离和新生血管性青光眼等，可致患者失明。本病属于中医学消渴目病范畴，见于视瞻昏渺、云雾移睛等眼病。一、病例选择（一）诊断标准1.西医诊断标准 1997年美国糖尿病协会（ADA）对WHO糖尿病诊断标准的修订标准（1）有明确糖尿病病史者。（2）糖尿病患者眼底出现视网膜特征性的微血管瘤、出血、硬性渗出、软性渗出、视网膜新生血管等。（3）糖尿病视网膜病变分期标准按照国际通行分期法修订亚临床期：主要有血液动力学及血管通透性的改变，而无明显的眼底变化。非增殖期：单独或合并出现以下视网膜病变：微血管瘤，视网膜内出血，黄斑水肿，硬性渗出，棉絮斑。增殖期：视网膜表面或视网膜前出现新生血管或有玻璃体出血、纤维增殖、视网膜脱离。我国中华眼科学会眼底病学组标。将糖尿病视网膜病变分为单纯型和增殖型共6期。A.单纯型 I期：有微血管瘤或合并小出血。期：有黄白色硬性渗出或合并出血斑。期：有黄白色软性渗出或合并出血斑。B增殖型 IV期：眼底有新生血管或合并玻璃体出血。V期：眼底有新生血管和纤维增殖。期：眼底有新生血管和纤维增殖，并发生视网膜脱离。 2中医证候诊断标准（1）证候气阴两虚证主症：眼外观端好，视物昏花，目睛干涩，倦怠乏力，气短懒言，五心烦热，口干咽燥。次症：口褐喜饮，心悸失眠，溲赤便秘，舌体胖大，舌红少津，脉细数。肝肾阴虚证主症：视物昏花，目睛干涩，头晕头痛，腰酸膝软，口干咽燥，五心烦热。次症：口干欲饮，大便干结，尿少色黄，舌淡红少苔，脉沉细或弦细。脾虚气弱主症：视物昏花精神倦怠，四肢乏力。次症：大便稀搪，舌淡苔白，脉细无力。血行瘀滞证主症：视物昏花目睛干涩，面色晦暗。次症：肌肤甲错，肢体麻木，舌质紫暗或有瘀点瘀斑，脉涩或细涩。（2）症状分级量化可参照“总论”及内科有关指导原则进行分级量化以下为主要症状的分级其分值按该症状在证候中权重确定。详见表15-4。表15-4糖尿病视网膜病变症状分级量化表症状轻中重视物昏花目前有小黑影，无视物模糊或变形眼前有多个小黑影或轻度视物模糊或变形眼前有大块黑影或严重视物模糊或变形目晴干涩偶见目睛干涩明显目睛于涩，时常发作目晴干涩难忍，不停发作倦怠乏力精神不振，可坚持体力劳动精神疲乏，勉强坚持日常活动精神极度疲乏，不能坚持日常活动气短懒言活动后气短懒言安静时时有气短懒言安静时持续气短懒言腰膝酸软晨起腰目膝软捶打可止腰酸持续，膝软不任重物腰酸难忍，膝软不欲行走口干咽燥口咽微干口咽干燥少津口咽干燥欲饮五心烦热夜间手足心微热手足心灼热心烦五心烦热不欲衣被头晕头痛轻微头部晕痛，时作时止头痛持续，视物旋转，不能行走头痛难忍，眩晕欲仆，不能站立面色晦暗面色暗黄而少光泽面色暗黄而无光泽面色暗黑而无光泽舌脉：具体措述，不记分。（3）证候病情分级 按各证型症候总分的1/3比例分轻、中、重3级。（二）纳入标准（1）有明确糖尿病病史。（2）符合糖尿病视网膜病变诊断标准。（3）符合中医辨证标准。（4）根据不同试验目的及分期要求确定年龄范围。（5）志愿受试者应对试验的目的、药物的主要作用及可能发生的反应有所了解，并签署知情同意书。（三）排除标准（1）妊娠、哺乳期妇女。（2）肝功能异常。（3）糖尿病肾病发生肾衰(氮质血症期、尿毒症期)。（4）有其他严重疾病（如：恶性肿瘤、急性心肌梗死、心力衰竭、中风急性期、严重精神病、慢性酒精中毒等）。（5）有其他眼病合并者(如青光眼、严重白内障、非糖尿病出血性眼底病、葡萄膜炎、视网膜脱离、视神经疾病等)。（6）患有过敏性疾病或对本药过敏者。二、观测指标（一）安全性观测（1）一般体检项目检查。（2）血、尿、便常规枪查。（3）心、肝、肾功能检查。EKG、ALT、BUN、Cr为必做项目。（4）可能出现的不良反应，包括不良反应的临床表现、检测指标的异常、严重程度、消除方法和结果等，以客观评价其安全性。（二）疗效性观测（1）视力(国际标准视力表)，眼压。（2）眼底检查，眼底荧光血管造影等。（3）视觉电生理检测 按国际临床视觉电生理学会标准记录FERG、OPs、PVEP。（4）针对糖尿病的检测空腹血糖，餐后两小时血糖；HbAlc、胰岛素释放曲线。（5）血液流变学指标全血比粘度、血浆比粘度、还原粘度、RBC聚集性、RBC变形性、血小板粘附力。（6）相关症状倦怠乏力，气短懒言，腰酸膝软，口干咽燥，五心烦热，头晕头痛，腰痛，肢体麻木，大便干结，口干欲饮，尿少色黄等。（7）相关体征面色晦暗、肌肤甲错舌、脉等。三、试验方法要点（1）关于临床试验方法中的随机盲法、试验分期设计、给药方案、合并用药、可比性项目的研究、试验质量控制、不良反应观察、随访方案等应按照国家药品监督管理局颁布的新药审批办法、中药新药研究的技术要求及本书“总论”中的有关要求进行设计和执行。（2）疗程可根据临床研究目的和用药特点合理选择。（3）随访根据临床试验研究目的和用药特点确定随访要求。四、疗效判定(一)糖尿病视网膜病变的疗效判定标准1.显效（1）视力进步4行，或视力1.0。（2）眼底改变显示视网膜微血管瘤数由（+）减少到（+）、或由（+）减少到（+）、或由（+）到消失；眼底出血量由（+）减少到（+）、或由（+）到消失；渗出量由（+）减少到（+）、或由（+）减少到(+)、或由（+）到消失。微血管瘤、出血、渗出改变有2项以上指标达到要求。（3）眼底荧光血管造影显示视网膜平均循环时间明显缩短、黄斑水肿程度明显减轻、视网膜毛细血管无灌注区缩小，血管渗漏明显减轻。2.有效（1）视力进步2行。（2）眼底改变显示视网膜微血管瘤数由（+）减少到（+）、或由（+）减少到（+）、或由（+）到消失；眼底出血量由（+）减少到（+）、或由（+）到消失；渗出量由（+）到（+）、或由（+）减少到（+）、或由（+）到消失。微血管瘤、出血、渗出改变有l项以上指标达到要求。（3）眼底荧光血管造影显示视网膜平均循环时间缩短、黄斑水肿程度减轻、视网膜毛细血管无灌注区缩小、血管渗漏明显减轻。3.无效各项指标来达到上述有效标准者。4.恶化视力退步2行。眼底照相显示视网膜出现新生血管等增殖性改变。眼底荧光血管造影显示视网膜毛细血管无灌注区扩大，黄斑水肿加重，血管渗漏增加。注：视力检查采用国际标准视力表，不及0.1者，参考本章总论有关内容。（+）表示较少，易数；（+）表示较多，不易数；（+）表示微血管瘤很多，不可数，出血及渗出量多，融合成片。疗效评定时，视力、眼底照相及荧光造影3项中须具备2项。(二)中医征侯疗效标准（1）根据积分法判定症候疗效。评定