肿瘤学（医学本科教学）课件

第十六章 肿瘤学,浙江大学医学院附属第一医院 马跃辉,第一节 概论,分类 病因 病理及分子事件 临床表现 诊断 肿瘤分期 治疗,定义,肿瘤：机体中正常细胞在不同的始动与促进因素长期作用下，所产生的增生与异常分化所形成的新生物。 特点：不因病因（致癌因素）消除而停止增生。 不受生理调节，具有相对的自主性和持续性生长 破坏正常组织与器官。,流行病学,恶性肿瘤的危害性日益突出 男性第二位死因；女性第三位死因 发病率： 新发病例200万/年；死亡约120万/年，60以上为消化系统癌症。 我国最常见的恶性肿瘤： 地域差异 城市：肺癌、胃癌、肝癌、肠癌与乳癌。 农村：胃癌、肝癌、肺癌、食道癌与肠癌。 性别差异 男性：肺癌、胃癌、结直肠癌与前列腺癌 女性：乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌和肺癌,我国肿瘤发病的地域差异,鼻咽癌广东； 食管癌河南、河北、四川； 胃癌山东； 肝癌江苏、广西； 肺癌云南； 宫颈癌山西、陕西； 肠癌浙江嘉善。 据70和90年代人口死因回顾抽样调查,肿瘤的分类,良性肿瘤 癌：来源于上皮组织 恶性肿瘤 肉瘤：来源于间叶组织 胚胎性肿瘤常称为母细胞瘤：神经母细胞瘤、肾母细胞瘤 某些恶性肿瘤仍引用瘤或病的传统名称：恶性淋巴瘤、精原细胞瘤、白血病、霍奇金病等 交界性/临界性肿瘤：少数肿瘤在形态上属良性，但常浸润性生长，切除后易复发，甚至出现转移，从生物学上显示出良性和恶性之间的类型。如：粘膜不完整的纤维瘤、粘膜乳头状瘤、唾液腺混合瘤等。,肿瘤的病因,尚未完全了解 目前观点：环境与宿主内外因素交互作用的结果。,环境因素,化学因素 物理因素 生物因素 80以上的恶性肿瘤与环境因素有关,化学因素,烷化剂：有机农药、硫芥、乙酯杂螨醇肺癌、造血器官肿瘤。 多环芳香烃类化合物：3,4苯并芘 皮肤癌、肺癌。 氨基偶氮类：染料类膀胱癌、肝癌 亚硝胺类：食道癌、胃癌、肝癌 真菌毒素和植物毒素：黄曲霉素肝癌、肾、胃、结肠腺癌 其他：金属（镍、铬、砷）肺癌；氯乙烯肝血管肉瘤；二氯二苯、三氮乙烷（DDT）、苯肝癌,物理因素,电离辐射：X线防护不当皮肤癌；吸入放射性污染粉尘骨肉瘤、甲状腺肿瘤 紫外线：皮肤癌，尤其是易感个体（着色性干皮病） 其他：烧伤深疤痕、皮肤慢性溃疡（皮肤鳞癌）、石棉纤维（肺癌）、滑石粉（胃癌）,生物因素,DNA肿瘤病毒 病毒 RNA肿瘤病毒 EB病毒鼻咽癌、伯基特淋巴瘤 单纯疱疹病毒、乳头状瘤病毒宫颈癌 乙肝病毒、丙肝病毒肝癌 寄生虫 埃及血吸虫膀胱癌；华枝睾吸虫肝癌；日本血吸虫大肠癌,机体因素,遗传因素 遗传易感性：缺陷基因BRCA-1 乳腺癌；突变APC基因肠道腺瘤病 肿瘤家族史（食道癌、肝癌、鼻咽癌） 内分泌因素：乳癌雌激素、催乳素；子宫内膜癌雌激素。 免疫因素 先天免疫缺陷：丙种球蛋白缺乏症白血病、淋巴造血系统肿瘤 后天免疫缺陷：获得性自身免疫性疾病（艾滋病）；免疫抑制剂（器官移植）,肿瘤的病理与分子事件,病理事件：细胞增生、DNA复制过度、细胞周期功能紊乱、细胞永生化、逃逸凋亡、血管增生、转移浸润等 分子事件：癌基因激活、抑癌基因失活、修复相关基因功能缺失以及凋亡机制丢失、端粒酶过度表达、信号转导调控机制紊乱、浸润转移相关分子事件等,恶性肿瘤的发生发展过程,致癌因素 促癌因素 癌前期 原位癌 浸润癌,大肠癌的分子事件和病理事件,未完全了解，但以下分子事件的基因表型具有普遍性和阶段的特异性： 高甲基化 APC基因及错配修复基因突变 癌基因和抑癌基因突变 转移浸润相关基因表达等,肿瘤细胞增殖周期,周期中的检测点分布在G1-S-G2间期。 P53-P21-CDK-chclin途径是DNA修复的经典途径,包括G1、S、G2、M和G0 细胞周期的核心是CDK的调控机制，cyclin是调控CDK活性的主要成份。,肿瘤细胞的分化,与肿瘤的恶性程度有关，分为高分化（I级）、中分化（II级） 、低分化（III级）三类。 表现在形态上和功能上。与肿瘤恶性程度相关的 病理形态：细胞排列紊乱、核分裂多、细胞大小不一、染色不均、不规则巨核等 组织化学改变：核酸增多、酶的改变（活性增高或减少）、糖原减少,肿瘤转移,转移方式分为：直接蔓延、淋巴道转移（区域或跳跃式）、种植性转移和血道转移（门脉系统、体循环静脉系统、动脉系统、椎旁静脉系统） 包括粘附、降解和移动等步骤，相关的分子事件有： 粘附分子：CD44、整合素、E-钙粘合素 降解酶类：基质金属蛋白酶（MMPS） 运动因子：IGF-I、IGF-II 定植：VEGF/VPF 调控分子事件：基因nm23、TIMP及血管生成抑素（endostatin）,肿瘤机体的免疫学特征,肿瘤免疫存在固有的和获得性两类 肿瘤机体存在免疫逃逸机制,临床表现的特点,取决于肿瘤的性质、组织、所在部位和发展程度。 一般早期无明显症状，但内分泌肿瘤和重要部位的肿瘤除外。 表现不一，但有共同的特点。,共同的临床表现,局部表现 肿块：体表或浅在的、深部或内脏的；生长快慢；淋巴转移 疼痛：疼痛性质不一；常难以忍受；尤以夜间明显。 溃疡：体表或胃肠道的肿瘤。 出血：体表或与体外相交通的肿瘤（上下消化道、胆道、泌尿道、肺癌、子宫癌）、腹腔（肝癌） 梗阻：空腔脏器的梗阻（胆道、胃肠道、支气管） 浸润与转移：恶性肿瘤局部浸润、区域淋巴转移、骨转移、癌性/血性胸腹水等。 全身症状 非特异性：如贫血、低热、消瘦、乏力等，晚期出现恶病质 肿瘤功能亢进或低下继发：肾上腺嗜铬细胞瘤、甲状旁腺瘤、颅内肿瘤,诊断,目的：确定有无肿瘤、明确肿瘤的性质（范围、程度）。 诊断方法与步骤： 病史 体格检查 实验室检查 影像学检查/内镜检查 病理形态学检查 目前缺乏理想的特异性强的早期诊断方法，结合上述的综合诊断是当前早期诊断的有效方法。,诊断病史,年龄：儿童胚胎性肿瘤/白血病、青少年肉瘤、中老年癌 病程：良性病程长（出血、感染、恶变例外）；恶性病程短 个人史和过去史 癌前期病变或相关疾患的病史（乙/丙肝；EB病毒感染、乳头状瘤病毒、萎缩性胃炎、慢性胃溃疡、胃息肉、粘膜白斑、肠道腺瘤性息肉） 行为与环境（吸烟、长期饮酒、饮食习惯、职业性接触或暴露等） 家族多发史或遗传史（胃癌、大肠癌、食道癌、乳癌、鼻咽癌等）,诊断体格检查,全身检查：包括一般全身检查、肿瘤转移多 见部位的检查和肝、直肠指检等 局部检查： 肿块的部位：鉴别（炎症、增生、畸形或肿瘤）；不同（部位）组织好发肿瘤不一。 肿瘤的性状： 区域淋巴结或转移灶的检查：乳腺癌腋下/锁骨下淋巴；咽部肿瘤颈深部淋巴；肛管/阴道肿瘤腹股沟淋巴,实验室检查,常规检查：血、尿、粪便三大常规 肿瘤标记物检查 基因诊断,肿瘤标记物检查,定义：反应肿瘤特征且能被临床检测的物质，包括蛋白质、酶、激素、免疫球蛋白、糖蛋白、RNA、DNA等。 有较高的特异性和敏感性，但仍存在一定的相对意义。 临床意义: 对无症状人群筛查或发现可疑病例 对原发灶不明的转移性病例原发肿瘤的发现及探查 肿瘤临床分期肿瘤转移 有助于肿瘤的鉴别诊断、判断肿瘤恶性程度、估计预后及随访（肿瘤复发与转移的监测、疗效的观察）,常见肿瘤标记物的分类及应用,基因诊断,根据有无特定序列以确定是否有肿瘤或癌变的特定基因存在。这些特定的基因包括癌基因的激活或过度表达、抑癌基因的突变/丢失、微卫星不稳定，出现核苷酸异常的串联重复、错配修复基因突变等 常用以检测的癌基因和抑癌基因有： 癌基因：HER-2/neu、ras、myc 抑癌基因： p53、Rb、APC、DCC 意义：早期诊断、估计预后发现淋巴/血液转移、判断预后,影像学检查,诊断 术前规划 治疗,影像学检查X线检查,透视与平片 造影检查 应用对比剂（钡餐、钡灌肠、碘剂） 器官造影：肾盂（静脉、逆行输尿管插管）造影、口服胆囊造影、胆道、胰管（内镜下逆行） 血管造影：肝动脉、颈动脉、腹腔动脉 空气造影：脑室、纵隔、腹膜后、腹腔等肿瘤 特殊X线显影术（硒静电、钼靶X线）,影像学检查,CT：颅内肿瘤、实质性脏器肿瘤、实质性肿块及淋巴结 MRI：神经系统和软组织 超声显像：判断囊性、实质性肿块、超声引导活检 放射性核素显影（包括PET-CT）：甲状腺肿瘤、肝脏肿瘤、骨肿瘤、脑肿瘤、大肠癌 内镜检查：诊断、活检、治疗、内镜下逆行造影,病理形态学诊断,临床细胞学检查：体液自然脱落细胞、粘膜细胞、细针穿刺涂片或超声导向穿刺。 病理组织学检查：根据肿瘤部位、大小和性质应用不同的取材方法（完整切除、穿刺活检），对于色素性结节或痣尤其疑黑色素瘤者不做切取或穿刺取材。,肿瘤分期,目的：合理制定治疗方案、疗效评价、判断预后 常用分期方法：TNM分期法；具体标准由各专业组协定。,肿瘤的预防分级,预防分级 具体方法 目的 一级预防 消除和减少可能的致癌因素， 减少癌症的发生率 防止癌症的发生 二级预防 早期发现、早期诊断与早期治疗 降低癌症的死亡率 三级预防 诊断与治疗后的康复、对症治疗 改善生活质量， 减轻痛苦、延长生命,癌痛现状,据WHO统计：晚期癌症患者中50%以上有疼痛，30%会出现严重的剧烈疼痛。 全球有350万的癌痛患者得不到及时处理，在中国每天有100万的癌症患者遭受疼痛折磨。 癌症疼痛是一个世界性的普遍问题。,癌痛原因,治疗原则：对于前种疼痛，抗肿瘤治疗+止痛。 后三种疼痛，止痛+辅助治疗,癌症疼痛的综合治疗,抗肿瘤治疗：手术，放疗，化疗 骨转移灶的治疗：同位素治疗，双磷酸盐 精神安慰和解释 药物治疗：WHO的三阶梯癌痛治疗方案 能使90%以上的患者的疼痛得到很好的控制。,癌症三级止痛阶梯治疗方案,非吗啡类吗啡类强吗啡类药物以外的治疗。 小剂量开始，视止痛效果渐增量。 口服为主，无效时直肠给药，最后注射给药 定期给药：可保证疼痛的连续缓解。,治疗,良性肿瘤及临界性肿瘤：手术切除为主（彻底切除） 恶性肿瘤：综合治疗 I期: 手术治疗为主 II期： 局部治疗为主（手术、放疗），辅以 有效的全身化疗。 III期：综合治疗（术前、术中、术后放疗或化疗） IV期：全身治疗为主，辅以局部对症治疗,手术治疗,根治性手术：原发癌所在器官的部分或全部，周围正常组织和区域淋巴结；阻断肿瘤细胞沾污或扩散（不接触技术、结扎回流静脉） 扩大根治术：在根治范围基础上适当切除附件器官和区域淋巴结 对症手术或姑息手术：以手术解除和减轻痛苦 其他：激光、超声、冷冻,抗癌药物疗法（化疗）,单独化疗（根治性化疗） 治愈：绒毛膜上皮癌、睾丸精原细胞瘤、Burkitt淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病 长期缓解：颗粒细胞白血病、霍奇金病、肾母细胞瘤、乳癌等 选用公认的标准化疗方案 足疗程，足剂量 辅助化疗（术前、术中、术后） 根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，是根治性治疗的一部分。 术后尽早开始化疗 应用标准方案 乳腺癌，成骨肉瘤，结肠癌，儿童实体瘤等,其他化疗方法,新辅助化疗 手术或放射治疗前的化疗 增加手术切除率，减少手术损伤，消除亚临床转移灶，了解肿瘤对化疗的反应 应用标准方案 适于部分头颈癌，非小细胞肺癌，骨肉瘤 姑息性化疗 晚期癌症病人减轻症状，延长生存，提高生存质量 非根治性治疗，注意权衡化疗利弊 非小细胞肺癌，胃癌，肝癌，结直肠癌，肾癌，恶黑，胰腺癌等,化疗药物分类,按作用原理 细胞毒素类：烷化剂类如环磷酰胺、氮芥、卡氮芥、洛莫司汀 抗代谢类：FU、MTX 抗生素类：丝裂霉素、阿霉素、平阳霉素 生物碱类：VCR、VP-16、VM-26 激素类：三苯氧胺、乙烯雌酚、黄体酮、丙酸睾丸酮、甲状腺素、强的松及地塞米松 其他：甲基苄肼、羟基尿、顺铂等,化疗药物分类,对细胞周期的作用分： 细胞周期非特异性药物：氮芥类、抗生素类 细胞周期特异性药物： 抗代谢类 S期-羟基尿、阿糖胞苷 细胞周期时相特异性药物 M期-VCR,抗肿瘤药物的分类及作用机制,化疗药物给药方式,静脉：大剂量冲击、中剂量间断； 小剂量维持；联合用药 口服 肌肉 局部：瘤内、腔内注射；动脉内注入（TAI、 TAE）；局部灌洗、局部涂抹等,化疗的副作用,白细胞、血小板减少 消化道反应 毛发脱落 血尿 免疫功能降低，感染等,分子靶向治疗,根据恶性肿瘤演进的相应机制进行针对分子事件的干预阻断与治疗，近年来发展迅速，是新的分子靶向治疗 美罗华：CD20阳性的B淋巴细胞淋巴瘤抗体 Hercptin（EGFR抗体）：Her2基因阳性表达的乳腺癌 格列卫：针对CD117阳性的GIST、白血病 Angiostatin：抗血管生成,放射治疗,光子类：深度X线、射线、 放射治疗源 各种同位素如镭、60钴 粒子类：粒子加速器（电子束、中子束） 治疗方法： 外照射; 内照射 高度敏感：淋巴造血系统肿瘤、性腺肿瘤、多发 性骨髓瘤、肾母细胞瘤等低分化肿瘤 肿瘤敏感性 中度敏感：鳞癌、基底细胞癌、宫颈鳞癌、 鼻咽癌、乳癌、食道癌、肺癌 低度敏感：胃肠道腺癌、软组织及骨肉瘤 副反应：骨髓抑制、皮肤粘膜改变、胃肠反应,体内、外照射的区别,体内照射治疗距离短； 体外照射只有少部分能量达到组织，体内照射则相反； 体外照射需选择不同能量的射线和复静照射技术； 体内照射某区剂量分布的均匀性运动比外照射差。,生物治疗,非特异性免疫治疗：接种卡介苗、 免疫治疗 麻疹疫苗；干扰素；IL2 特异性免疫治疗：自身或异体瘤苗 肿瘤免疫核糖核酸 基因治疗：细胞因子、基因工程肿瘤瘤苗、肿瘤药物基因疗法、调整细胞遗传系统的基因疗法,中医中药治疗,配合化疗、放疗和手术后治疗,随诊、随访,定期 三年、五年、10年生存率 影响转归和预后的因素：肿瘤的性质、治疗的彻底性,第二节 常见体表肿瘤与肿块,来源于皮肤、皮肤附件、皮下组织等浅表软组织的肿瘤 与非真性肿瘤的肿瘤样肿块鉴别,皮肤乳头状瘤,皮肤乳头状瘤：表皮乳头样结构的上皮增生， 易恶变为皮肤癌。 基底不平整；向表皮下延伸。 鉴别诊断 乳头状疣： 乳头向外突出，基底平整， 病毒所致， 不向表皮下伸延。 非真性肿瘤 老年性色素疣：斑块样高出皮面，黑色，基底 局部扩大增高、 平整，不向表皮下延伸。 出血破溃则有 恶变可能。,皮肤癌,皮肤基底细胞癌 鳞状细胞癌 来源 皮肤或附件基底细胞； 继发于慢性溃疡/窦道/疤痕 外观 质硬，色素增多；鼠咬样溃疡 早期溃疡；表面菜花样；边缘隆 起不规则；底部不平；易出血 常伴感染、恶臭 生长速度 缓慢； 缓慢 生长方式 浸润生长 可局部浸润生长 转移 很少血道/淋巴转移 可以淋巴转移 治疗 早期手术 手术为主，区域淋巴结清扫 放射治疗 敏感 敏感，但不易根治,痣与黑色素瘤,皮内痣 交界痣 混合痣 表皮下真皮层 基底细胞层 皮内痣交界痣混合存在 高出皮面，表面光滑 局部扁平，色素 可有汗毛 较深 少见恶变 局部外伤、感染后 易恶变。色素加深、变大，或有 易恶变 瘙痒、疼痛、溃疡、出血时恶变 可能 黑色素瘤：高度恶性，发展迅速，易转移。需广泛彻底切除和区域淋巴结清扫。晚期切除难以根治者可行冷冻或免疫治疗。,脂肪瘤,正常脂肪样组织的瘤状物；境界清楚，分叶状，质软假囊性感，无痛，生长缓慢。深部者可以恶变。 痛性脂肪瘤：多发脂肪瘤瘤体常较小，对称性，有家族史，伴疼痛,纤维瘤及纤维瘤样病变,纤维黄色瘤：多见于躯干、上肢。由不明的外伤或瘙痒后小丘疹发展而来。位于真皮层及皮下