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武汉理工大学毕业设计(论文)年产200万支注射用头孢呋辛钠的工艺及车间设计 学院(系):化学化工与生命科学学院 专业班级: 制药工程专业1001班 学生姓名: 胡强 指导教师: 刘小平 学位论文原创性声明本人郑重声明:所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外,本论文不包括任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。作者签名: 年 月 日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保障、使用学位论文的规定,同意学校保留并向有关学位论文管理部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅。本人授权省级优秀学士论文评选机构将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于1、保密囗,在 年解密后适用本授权书2、不保密囗 。(请在以上相应方框内打“”)作者签名: 年 月 日导师签名: 年 月 摘要本文根据注射用头孢呋辛钠的制备工艺及相关物料的物理化学性质,选择合适的工艺流程、设备及包装工艺,参考最新版GMP,设计操作上合理、技术上先进、经济效益高、符合GMP认证的制剂车间。通过本次设计对生产步骤和工艺设计进行优化,巩固和加深对所学知识的理解和运用。论文主要研究了注射用头孢呋辛钠的制备工艺,从原料药的合成到浓缩、结晶、干燥、灌装、包装等一系列工艺步骤,通过对每一道工艺的详细衡算,进行设备选型,并完成了车间设计。本文特色在于:各种数据计算清晰明了,在物料衡算,能量衡算上做到每一道工艺都计算到位,管道计算精确。设计中产品的生产工艺简洁,由3个工段组成,分别为提取工序,制剂工序和外包工序。设计的工艺技术在充分运用国内现有技术的同时对某些工艺步骤做了较科学合理的创新,比如制剂工艺中选用了微孔膜过滤技术等。关键词:头孢呋辛钠;注射剂;车间设计;制备工艺 AbstractThis paper based on Cefuroxime Sodium for Injection and the relevant physical and chemical properties of materials, select the appropriate process, equipment and packaging technology, refer to the latest version of the GMP, refer to the latest version of the GMP, designed to operate on a reasonable, technologically advanced, high economic efficiency, in line with GMP certification preparation workshop. Through this design to optimize production steps and process design. To consolidate and deepen the understanding and application of the knowledge.The paper studied Cefuroxime Sodium for Injection, from Synthesis of APIs, Crystallization, drying, packaging and a series of process steps, through every process of detailed accounting for equipment selection, and complete the plant design.This paper feature is: all kinds of data calculation clear. In the material balance, energy balance to count so that each process are accreted pipeline calculate the precise. In this design, the production process is simple, which consists of three steps, namely extraction processes, preparation processes and outsourced processes. Designed to make full use of technology in the existing domestic technology, while some process steps to do a more scientific and rational innovation, such as preparation process has selected micro porous membrane filtration technology.Key Words:Cefuroxime Sodium; injection; plant design; preparation process3目 录摘要IAbstractII1 绪论11.1 头孢类药物的概述11.2 头孢呋辛钠的概述21.2.1 性状21.2.2 适应症21.3 车间设计布置概述31.3.1 设计目的31.3.2 设计依据31.3.3 设计原则42 生产工艺及流程52.1 生产工艺52.2 工艺流程图82.3 生产工艺过程132.3.1 (Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸对甲苯磺酸酐(SMIF-Ts)的合成132.3.2 7-(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基-3-乙酰氧甲基-3-头核-3-烯-4-羧酸(7-FCA)的合成132.3.3 7-(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基-3-羟甲基-3-头核-3-烯-4-羧酸(7-FHCA)的合成132.3.4 头孢呋辛酸的合成132.3.5 头孢呋辛钠的合成142.3.6 头孢呋辛钠无菌分装142.4 影响反应事项142.4.1 副反应142.4.2 水解反应142.4.3 缩合反应152.4.4 氨甲酰化反应152.5 工艺过程的特点153 物料衡算163.1 概述163.2 初步物料恒算163.3 工艺过程物料衡算174 能量衡算204.1 能量衡算依据204.2 能量衡算计算过程205 设备选型225.1 合成反应设备选型225.1.1 SMIF的合成反应釜225.1.2 后四步的合成反应釜235.1.3 搅拌传动装置的选型235.1.4 萃取分液设备选型235.1.5 过滤设备选型245.2 头孢呋辛钠灌装及外包设备选型245.2.1 头孢呋辛钠灌装机246 管道设计266.1 管道设计原则266.1.1 管道计算原则266.1.2 管道布置266.2 管道设计计算266.2.1 SMIF-Ts的合成管道设计266.2.2 7-FCA的合成管道设计276.2.3 7-FHCA的合成管道设计286.2.4 头孢呋辛酸的合成管道设计:286.2.5 头孢呋辛钠的合成管道设计:287 车间布置设计297.1 生产区297.2 辅助区297.3 人流和物流297.4 通风、空调、空气净化297.5 洁净区设计308 节能与环境保护318.1 环境保护318.1.1 编制依据318.1.2 主要污染情况318.1.3 三废治理措施318.2 消防设计规划328.2.1 消防328.2.2 给排水消防措施328.2.3 电气消防328.2.4 暖通消防措施.338.3 节约能源338.3.1 项目的主要能耗概况338.3.2 主要的节能措施338.4 职业安全卫生348.4.1 工程建设的安全卫生要求348.4.2 工厂生产环境概况348.4.3 职业安全卫生设计中采取的主要防范措施34参考文献36致谢37武汉理工大学毕业设计(论文)1 绪论1.1 头孢类药物的概述头孢品种按照药理性能和时间先后而分成几代,每一代产品都有自身特点。目前,市面上已经有第四代、国外已经有了第五代产品。第一代:它们对革兰阳性菌具有良好的抗菌作用,对革兰阴性菌的作用稍差。头孢氨苄的抗菌作用稍弱,一般口服。用以治疗敏感菌引起的呼吸道、尿路及皮肤软组织感染。主要品种有头孢氨苄(原称先锋4号)、头孢唑啉(原称先锋5号)、头孢拉啶(原称先锋 6 号) 、头孢羟氨苄、头孢噻吩钠、头孢硫脒、头孢克罗、头孢噻啶、头孢来星、头孢乙腈、头孢匹林、头孢替唑等。第二代:抗菌谱比一代头孢广些,对革兰阳性菌的作用与一代头孢大致相当,而对革兰阴性菌的抗菌范围比一代头孢广,抗菌作用也强。比起一代头孢来,对肝肾的毒性也小些。根据这些特点,二代头孢多用在病原菌不太明确,不能肯定是革兰阳性菌还是革兰阴性菌,或者属于混合感染情况。主要品种有头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢替安、头孢美唑、头孢西丁、头孢丙烯、头孢尼西等。第三代:主要是对革兰阴性菌有很强的杀菌用。有的品种对绿脓杆菌等抵抗力很强的细菌也有强大的杀菌力,但对革兰阳性菌的作用却不如一、二代头孢。主要品种有头孢噻肟钠、头孢哌酮、头孢他啶、头孢曲松、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢匹胺、头孢替坦、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢他美酯、头孢地嗪、头孢噻腾、头孢地尼、头孢特仑、头孢拉奈、拉氧头孢、头孢布烯、头孢米诺(美士林)、头孢罗齐、头孢布烯等。第四代:抗菌谱更广,抗菌活性更强,对细菌产生的-内酰胺酶更稳定。主要品种有头孢吡肟、头孢匹罗、头孢唑南、头孢派姆、头孢克列定等。第五代:抗菌活性:超广谱,对 MRSA、VRSA 等 G+菌耐药菌也有很强的作用;酶稳定性:对超广谱-内酰胺酶(ESBLs)稳定性增强;药代学:半衰期长;不良反应:无肾毒性,主要品种有头孢托罗、头孢洛林等。从市场情况看:第三代头孢是市场规模最大的一类,第四代头孢是近年增长最快的一类,未来市场的发展可能主要取决于三代头孢的普及化和二代头孢的特异性。从品种看:头孢曲松钠、头孢哌酮、头孢他啶、头孢呋辛钠、头孢克肟(口服)将成为头孢类的药物的典型代表。从医保目录、基本药物目录看:我国在一代和三代头孢的投入使用比重较大。由于一代头孢价格便宜,且多数可口服,而三代头孢则在注射、广谱和耐酶上有特点,所以这两代头孢是目前中国市场应用最为普及的产品领域。二代头孢具备一、三代的某些优点,但是二代头孢多数是窄谱和有一定的治疗针对性,故在品种数量上普及度上小于一、三代。1.2 头孢呋辛钠的概述药物别称:西力欣、头孢呋肟酯、头孢呋肟、呋肟头孢菌素、头孢呋新、头孢氨呋肟钠、舒贝波、头孢羟苄四唑甲酸酯、甲酸苄四唑、达力新Zinacef英文名称:Cefuroxime Sodium for Injection汉语拼音:Zhusheyong Toubaofuxinna通用名称:注射用头孢呋辛钠成份:本品主要成份为头孢呋辛钠。化学名称:(6R ,7R)-7-2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环4.2.0 辛-2-烯-2-甲酸钠盐。图1.1 头孢呋辛钠的化学结构式分子式:C16H15N4NaO8S 分子量:446.371.2.1 性状本品为白色至微黄色粉末或结晶性粉末。1.2.2 适应症本品可用于对头孢呋辛敏感的细菌引起的下列感染: 呼吸道感染:由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(含氨苄青霉素耐药菌)、克雷伯氏杆菌属、金黄色葡萄球菌(青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌)、化脓性链球菌及大肠杆菌所引起的呼吸道感染,如急、慢性支气管炎、支气管扩张合并感染、细菌性肺炎、肺脓肿和术后肺部感染。 耳鼻喉科感染:中耳炎、鼻窦炎、扁桃体炎、咽炎。 泌尿道感染:由大肠杆菌及克雷伯氏杆菌属细菌所致的尿道感染,如急、慢性肾盂肾炎、膀胱炎和无症状性菌尿症。 皮肤和软组织感染:由金黄色葡萄球菌(青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌)、化脓性链球菌、大肠杆菌、克雷伯氏杆菌属及肠道杆菌属细菌所致的皮肤及软组织感染,如蜂窝组织炎、丹毒、腹膜炎及创伤感染。 败血症:由金黄色葡萄球菌(青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌)、肺炎链球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌(含氨苄青霉素耐药菌)及克雷伯氏杆菌属细菌所引起的败血症。 脑膜炎:由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(含氨苄青霉素耐药菌)、脑膜炎奈瑟氏菌及金黄色葡萄球菌(青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌)所引起的脑膜炎。 淋病:由淋病奈瑟氏菌(青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌)所引起的单纯性(无合并症)及有合并症的淋病,尤其适用于不宜青霉素治疗者。 骨及关节感染:由金黄色葡萄球菌(青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌)所引起的骨及关节感染。 本品尚可用于术前或术中防止敏感致病菌的生长,减少术中及术后因污染引起的感染。如腹部骨盆及矫形外科手术、心脏、肺部、食管及血管手术、全关节置换手术中的预防感染。1.3 车间设计布置概述1.3.1 设计目的车间布置设计是制药工程设计中的一个重要环节。车间布置是否合理,不仅与施工、安装、建设投资密切相关,而且与车间建成后的生产、管理、安全和经济效益密切相关。因此,车间布置设计应按照设计程序,进行细致而周密的考虑。原料药车间和制剂车间都是常见的制药车间。原料药作为精细化学品,属于化学工业的范畴,其车间设计与一般的化工车间具有许多共同点。但药品是一种特殊商品,其质量好坏直接关系到人体健康、疗效和安全。为保证药品质量,原料药车间的成品工序(精制、烘干、包装工序)与制剂车间一样,其生产环境都有相应的洁净等级要求。1.3.2 设计依据有关的设计规范和规定:本车间设计的依据是国家食品药品监督管理局颁布的药品生产质量管理规范(2010 年修订)医药工业洁净厂房设计规范、(GB 500732001)和国家关于建筑、消防、环保、能源等方面的规范。有关的设计基础资料:车间布置设计是在工艺流程设计、物料衡算、能量衡算和工艺设备设计之后进行的,因此,需要具备下列设计基础资料:工艺流程图;物料衡算、能量衡算的设计资料和结果;工艺设备设计结果;厂区的总平面布置示意图等。1.3.3 设计原则满足生产工艺及建筑、安装和检修要求合理利用车间的建筑面积和土地车间内应采取劳动保护、安全卫生及腐蚀措施人流、物流通道应分别独立设置,并尽可能避免交叉往返应符合药品生产质量管理规范要考虑车间发展的可能性,留有发展空间2 生产工艺及流程2.1 生产工艺图2.1 生产工艺过程图2.2 副反应过程原料:7-ACA(7-氨基头孢烷酸)图2.3 7-ACA化学结构式分子式:C10H12N2O5S分子量:272.28性质:白色结晶或结晶性粉末,有特征性气味。应用:生产头孢呋辛钠,头孢哌酮等半合抗类产品的重要中间体。原料:SMIF(甲氧亚氨基呋喃乙酸铵)图2.4 SMIF化学结构式CAS号:97148-39-5;97148-89-5 分子式:C7H10N2O4分子量:186.1653性质:白色或类白色结晶状粉末用途:用作头孢呋辛类药物中间体原料:异辛酸钠图2.5 异辛酸钠化学结构式分子式:C8H15NaO2 分子量:166.1933 性质:无色或微黄色透明液体 用途:用于合成异辛酸及其钙、镁盐等。也用作制药的成盐剂、油漆的催化干剂、聚合物的稳定剂、交联剂、油品的增稠剂及燃料油节能的添加剂等9。2.2 工艺流程图SMIF三乙胺氯仿三乙胺图2.6 7-FCA的合成的流程图7-FCH真空干燥冰水洗涤滤渣过滤结晶盐酸舍去回收调PH滤液过滤滤渣活性炭脱色氯仿层萃取蒸馏水氯仿层水层分液蒸馏水搅拌SMIF-Ts酰化对甲基苯磺酰氯氯仿溶液三甲基硅烷氯仿搅拌7-ACA7-FCA甲醇图2.7 7-FHCA的合成流程图7-FHCA真空干燥洗涤石油醚滤渣过滤石油醚结晶减压浓缩无水硫酸镁干燥滤液过滤滤渣活性炭脱色蒸馏水洗涤乙酸乙酯萃取有机层乙酸乙酯乙酸调PH水层萃取酯化NaOH溶液搅拌7-FHCA过滤图2.8 头孢呋辛酸的合成流程图头孢呋辛酸真空干燥蒸馏水洗涤滤渣结晶调PH氨甲酰化回收滤渣舍去回收盐酸滤液过滤活性炭脱色有机层水层乙酸乙酯萃取碳酸氢钠水溶液三氯乙酰异氰酸酯搅拌丙酮头孢呋辛酸搅拌丙酮蒸馏水图2.9 头孢呋辛钠的合成流程图头孢呋辛钠真空干燥丙酮洗涤滤渣舍去回收滤液过滤结晶异辛酸钠丙酮溶液搅拌滤液过滤滤渣活性炭脱色溶解胶塞西林瓶头孢呋辛钠 粗洗超声波洗瓶擦洗消毒 注射用水精洗 精洗 干热灭菌 灭菌 灭菌检查检查冷却*灌装 冷冻干燥 过筛洗涤灭菌干燥压盖 封蜡 铝盖灭菌检查 装盒贴签装箱入库 图例: 100000级区 10000级区 * 局部百级 图2.10 头孢呋辛钠灌装流程图2.3 生产工艺过程2.3.1 (Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸对甲苯磺酸酐(SMIF-Ts)的合成往一定体积的反应釜中加入SMIF((Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸铵)、三乙胺和氯仿,在05下搅拌10min,之后30 min内慢慢滴加对甲基苯磺酰氯的氯仿溶液,加毕同温搅拌反应 60 min,过滤备用。2.3.2 7-(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基-3-乙酰氧甲基-3-头核-3-烯-4-羧酸(7-FCA)的合成往一定体积的反应釜中加入氯仿和7-ACA,搅拌下冷冻至 0-5,加入三乙胺和三甲基氯硅烷,搅拌30min,之后30min 内慢慢滴加SMIF-Ts 的氯仿溶液,同时保持温度 0-5,加毕同温反应2h,加入蒸馏水,搅拌10min,将反应液倾入分液漏斗中,分出水层,氯仿层再用蒸馏水萃取(N1mL2),合并水层,室温加入适量活性炭,脱色10 min,过滤,滤液冷至0-5,慢慢加入2 mol/L盐酸溶液调pH 至2.0-2.5,析出结晶,同温慢慢搅拌60 min,过滤,冰水洗涤至中性,40真空干燥,得类白色结晶性粉末7-FCA (76.2 g, 90%) 。2.3.3 7-(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基-3-羟甲基-3-头核-3-烯-4-羧酸(7-FHCA)的合成往一定体积的反应釜中加入甲醇和7-FCA,搅拌下冷至10-15,慢慢加入氢氧化钠与水的溶液,加毕升温至0左右反应0.5h,之后用乙酸乙酯(N2mL2)萃取,水层用乙酸溶液调pH至2.0-2.5,乙酸乙酯(N3mL3)萃取,合并有机层,蒸馏水(N4mL2)洗涤,活性炭适量脱色10min,干燥(使用无水硫酸镁),减压浓缩至约1/3体积,加入适量石油醚,析出类白色结晶,过滤,石油醚洗涤,40真空干燥得类白色结晶粉末 7-FHCA(46.7g,75.2%)。2.3.4 头孢呋辛酸的合成往一定体积的反应釜中,加入丙酮和7-FHCA,搅拌溶解冷至0,慢慢加入三氯乙酰异氰酸酯,加毕同温反应30min,加入碳酸氢钠与水的溶液,升温至40反应3.0h,冷至室温,调pH7.5-8.0,乙酸乙酯(N5mL3)萃取,水相室温脱色20min,过滤,滤液用2mol/L盐酸调pH至2.0-2.5,析出类白色结晶,搅拌30min,过滤,蒸馏水(N6mL2)洗涤,40真空干燥得类白色结晶粉末(42.5 g,76.5%)。2.3.5 头孢呋辛钠的合成往一定体积的反应釜中加入丙酮和蒸馏水,室温搅拌下加入头孢呋辛酸,溶解后用适量活性炭 脱色20min,过滤,搅拌下1h内慢慢滴加异辛酸钠与丙酮的溶液,析出白色结晶,继续搅拌30min,使结晶完全,过滤,丙酮(N7mL3)洗涤,40真空干燥得白色结晶1(40.2 g,90.1%)。2.3.6 头孢呋辛钠无菌分装 头孢呋辛钠干热灭菌、西林瓶清洗及灭菌、瓶胶塞清洗及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、罐装并加半塞、冻干、轧盖、贴签、包装等。2.4 影响反应事项2.4.1 副反应 由反应的化学方程式可以看出该生产过程存在副反应,其会大大的影响反应物的生产率,因此需要采取一定的措施来减少或避免反应的副产物生成。工业上采用如下方法:根据研究者的多次实验得出,反应完毕,用酸中和很重要,当采用稀盐酸时,发现极易得到内酯化物,入上图副反应。经过筛选,如果采用乙酸中和可避免此问题,这可能是因为乙酸可形成缓冲体系,避免局部酸性过强。浓缩前乙酸乙酯萃取液应用去离子水洗至中性。浓缩时温度极其重要,温度太高容易造成自身酯化反应脱水而形成五元环内酯化物杂质。2.4.2 水解反应7-ACA在强碱性条件下水解时,内酰胺环也能部分水解开环,造成水解收率降低,而 7-FCA在水解条件下,由于内酰胺环旁边甲氧基的空间效应,使OH-负离子对内酰胺环的进攻变得较为困难,内酰胺环的水解相对不易,因此收率较高。水解反应时,温度不能超过0,否则由于酰胺键的水解收率会下降。氢氧化钠的浓度小于1 mol/L为易,甲醇的存在能够提高水解速率。浓度太高,碱性太强,也能造成酰胺键的水解使收率下降。2.4.3 缩合反应 7-ACA 的7位缩合反应多采用SMIF-Cl,但酰氯的制备通常采用昂贵的草酰氯或剧毒的光气,且产生有毒气体,对环境不利。另外,酰氯反应活性太高,极易生成较多的副反应,使产物色泽较深,而不适合工业化生产。一般采用SMIF的对甲苯磺酸酐代替酰氯,反应比较温和,副反应较少,生产成本降低。缩合反应时,采用价格昂贵的六甲基二硅烷胺,而且是在制备SMIF-Cl时加入的。然而用相对廉价的三甲基氯硅烷,其可同时保护7-ACA的氨基和羧基,使7-ACA完全溶于二氯甲烷中,使反应在均相中进行,提高了反应速度,可避免有色多聚物的生成,提高了产品质量,反应收率由66.0提高到90。2.4.4 氨甲酰化反应氨甲酰化反应时,由于羧基也能参与反应,故三氯乙酰异氰酸酯为两倍当量,反应体系应严格无水,以免造成三氯乙酰异氰酸酯的分解。脱三氯乙酰基时,由于三氯乙酰基的强亲核性,故只需弱碱性的碳酸氢钠水溶液即可。2.5 工艺过程的特点(1)7-ACA 首先与(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸对甲苯磺酸酐酰化反应(90%),然后在 50甲醇-水溶液中用氢氧化钠水解(75.2%),接着与三氯乙酰异氰酸酯氨甲酰化反应生成头孢呋辛酸(76.5%),最后与异辛酸钠成盐转化为头孢呋辛钠(90.1%),总收率 46.6%。(2)本工艺采用价廉、无毒原料,避免了环境污染,简化了操作,提高了反应收率,降低了生产成本,有效避免了生产过程中易形成内酯化物、有色杂质的问题。3 物料衡算3.1 概述以7-ACA,SMIF-Ts为起始原料,7-ACA先与SMIF-Ts反应生产7-(z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰胺基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烷酸(7-FCA),再用氢氧化钠水解生产7-(z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基-3-羟甲基-3-头孢烷酸(7-FHCA),而后与三氯乙酰异腈酸脂反应生产头孢呋辛酸,最后与异辛酸钠成盐转化为头孢呋辛钠。物料衡算的原理和基准物料衡算的理论基础是质量守恒定理。它是研究某一体系内进出物料量及组成的变化。进行物料衡算时,首先必须确定衡算的体系。对一般体系,均可表示为:物料的积聚率=物料进入率-物料流出率+反应生成率-反应消耗率当系统没有化学反应时:物料的积聚率=物料进入率-物料流出率在稳态下有:物料进入率=物料流出率3.2 初步物料恒算物料计算基准: 支/天日制剂量为:200万只/300天=6667万只/天选用10ml模制西林瓶,1.0g/瓶,根据文献报道可知头孢呋辛钠粉针剂含量为0.99998,为了计算方便按百分百计算。即每天需要6.667kg。各步损耗:擦洗消毒损耗1%,原料的准备即喷雾干燥法制备无菌粉末,耗损为2%,分装1%,轧盖0.6%,目检与包装1.25%。计算结果: 物料衡算过程及结果(以每天产量为基准)如下:计算基准:kg/天或者支/天在计算中可知每天需要的头孢呋辛钠为6.667kg,需要西林瓶6667个由于每天在目检跟包装中损失率为1.25%,所以在外包以后的量需要6.667/(1-0.0125)=6.751kg,既需要西林瓶为6751个。损失的量为0.084kg。在每天的轧盖的中损失的量为0.6%。所以每天在轧盖之前需要的量为6.751/(1-0.006)=6.792kg,既需要西林瓶的个数为6.792个。损失的量为0.041kg。在分装中每天损失的量前一步的1%,所以每天在分装之前的量需要6.792/(1-0.01)=6.861kg,既需要的西林瓶为6861个。损失的量为0.0691kg。在每天的喷雾干燥中损失的量为2%。所以每天在干燥之前需要准备的头孢呋辛钠的质量为6.861/(1-0.02)=7.001kg,损失的量为0.140kg。在每天的擦洗中损耗为1%。所以每天在擦洗之前需要准备的头孢呋辛钠的质量为7.001/(1-0.010)=7.071kg,损失的量为0.070kg。所以每天需要准备的头孢呋辛钠的质量为7.071kg。表3.1原材料消耗一览表原料名称单位规格每天消耗量备注头孢呋辛钠kg1007.0710.404西林瓶个10ml7001胶塞个6792包装箱个10支/盒700需100备用由图表可知:每天按24小时工作计算,则所需设备生产能力约等于876支/小时,即可满足生产需求。每天的投料量不少于7.071,才可以满足年产量要求。日消耗西林瓶6792支(200支备用)。日消耗纸盒700个(10支/盒,100个备用)。3.3 工艺过程物料衡算有文献可知:7-ACA先与SMIF-CL反应生产7-(z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰胺基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烷酸(7-FCA)(90),然后在50甲醇-水溶液中用氢氧化钠水解生成7-(z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基-3-羟甲基-3-头孢烷酸(7-FHCA)(75.2),接着与三氯乙酰异氰酸酯甲酰化反应生成头孢呋辛酸(76.5),最后与异辛酸钠成盐转化为头孢呋辛钠(90.1),总收率为46.6。以下进行主要物质的物料衡算:已知:头孢呋辛钠的日生产量为7.071kg所以:7-ACA的投料量为7.071272.28/(4460.466)=9.264kg SMIF的投料量为 9.246186.1653/272.28=6.334kg理论:7-FCA的生产量为7.071423.31/(4460.9010.7650.752)=12.962kg 7-HFCA的生产量为7.071381.68/(4460.9010.765)=8.789kg 头孢呋辛酸的生产量为7.071424/(4460.901)=7.469kg根据以上数据和生产工艺中的投料比可以算出各步反应的其他物料的量。表3.2 SMIF-Ts的合成物料计算:(单位:kg)SMIF三乙胺对甲基苯磺酰氯氯仿6.3345.770(1.14L)4.73542.5L该氯仿中不包括对甲基苯磺酰氯溶液中的溶剂氯仿(10.4L)。表3.3 7-FCA的合成:(单位:kg)7-ACA三乙胺三甲基氯硅烷氯仿9.26417.3093.879170L该步反应中还需要用蒸馏水(85L3)进行萃取和活性炭(0.85kg)脱色。还要加入2mol/L的盐酸溶液调节PH值到2.0-2.5。表3.4 7-FHCA的合成:(单位:kg)7-FCA氢氧化钠水溶液甲醇12.9623.081(NaOH)+112.7L(水)113L这步反应中还需要用乙酸乙酯(38L5)进行萃取和活性炭(0.95kg)脱色。另外还要用乙酸调节PH值到2.0-2.5,蒸馏水(38L2)洗涤和石油醚38L。表3.5头孢呋辛酸的合成:(单位:kg)7-FHCA丙酮三氯乙酰异氰酸酯碳酸氢钠水溶液8.789105.5L8.6848.024+88L(水)该步反应中还需要用乙酸乙酯(53L3)进行萃取,水相过滤后还要用2mol/L的盐酸调节PH到2.0-2.5。析出晶体后用蒸馏水(27L2)洗涤。表3.6 头孢呋辛钠的合成:(单位:kg)头孢呋辛酸丙酮蒸馏水7.469176L5.3L该步反应还需要活性炭(0.89kg)脱色,之后再搅拌1小时的时间内慢慢加入异辛酸钠(3.3kg)和丙酮(44L)的溶液。(注:表格中的丙酮的量不包括异辛酸钠溶液中的丙酮。)4 能量衡算4.1 能量衡算依据因为本工艺过程中伴随热效应,需要进行能量的衡算,为确定设备主要工艺尺寸打基础。根据热负荷的大小以及物料性质和工艺的要求,可以确定传热设备的型式、数量和主要的工艺尺寸。另外,热负荷也是确定加热剂和冷却剂的用量的依据。能量衡算的依据是物料衡算的结果以及为能量衡算而收集的有关物料的热力学数据,比如定压比热、相变热、反应热等。能量衡算的理论依据是热力学第一定律,即能量守恒定律。能量平衡方程式为Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6 。其中Q1是物料带入设备的热量,Q2 是加热剂或冷却剂传给设备及所处理物料的热量,Q3是过程的热效应,Q4是物料带出设备的热量,Q5是加热或冷却设备所消耗的热量或冷量,Q6是设备向环境散失的热量。根据设计的条件,查阅相关的物性数据,以及每步的温度控制,由每步的反应基准温度,由平衡方程计算出各部分反应的的热量,以及每步的加热剂或冷却剂的用量,为设备选型做基础。4.2 能量衡算计算过程计算物料进入灌装车间的能量衡算,选择基准温度为0。(1)Q1的计算 进入设备的头孢呋辛钠的质量为6.861kg,水分为0.695kg Q1= Cp(t2-t0) 头孢呋辛钠的比定压热容为Cp=(161.8+2.315+2.64+84+5.5+6.2) 4.2/446=1.105kJ/(kg*) 水在25时的比热容为2.5kJ/(kg) 则:Q1=6.861Cp(298-273)+0.6950.5(298-273)=233kJ(2)Q4的计算 Q4= Cp(t2-t0) 输出设备的头孢呋辛钠的质量为6.792kg,水分为0.206kg则:Q4=6.7921.105(298-273)+0.2062.5(298-273)=200kJ (3)该设备不涉及化学反应或者状态反应,所以Q3=0 (4)该操作过程为稳态操作过程,Q5=0 (5)Q6的计算估计灌装设备向空气散热表面积为10m2。灌外表面温度假定为50,空气温度为25。设备散热表面与周围介质之间的联合传热系数为8+0.0550=10.5。又因每天的工作时间为8小时,所以每天设备向环境散失的热量为 Q6=1010.586060(50-25)=7.56104kJ (6)Q2的计算 Q2=Q4+Q6-Q1=233kJ+200kJ-7.56104kJ=-75167kJ计算表明在灌装过程中物料需要冷却,而且每天的操作需要放热75167kJ。计算结果见表如下:表4.1 热量平衡表热量类型数量/kJ热量类型数量/kJQ1233Q4200Q2-75167Q50Q30Q6756005 设备选型由于本说明书是头孢呋辛钠的工艺设计,其中包括头孢呋辛钠的合成、灌装和外包装。因而主要设备是合成反应釜和头孢呋辛钠灌装机(即:螺杆分装机),除此之外还包括一些辅助设备。5.1 合成反应设备选型头孢呋辛钠的合成主要分为:SMIF的合成;7-FCA的合成;7-FHCA的合成;头孢呋辛酸的合成;头孢呋辛钠的合成。根据反应的流程可以将后四步的过程使用同一套设备,而第一步的合成产物为液体要缓慢加入步骤2中所以单独选用一个反应釜。5.1.1 SMIF的合成反应釜由于该步反应中SMIF、对甲基苯磺酰氯为固体,因此他们的体积可以忽略。则:反应总体积近似=V(三乙胺)+V(氯仿)=1.1+42.5+10.4=60L所以:选用容积为100L的不锈钢反应釜。 一般情况下,釜式反应器的高度H为直径D的1.2倍左右,釜盖和釜底均采用标准椭圆形封头,封头高度H1(不含直边)为直径D的0.25倍,则釜式反应器的圆筒体高度H2(含封头直边)为 H2=H-2H1=1.2D-20.25D=0.7D反应器的总容积可按下列计算 =100L=3.14/4D20.7D+0.262D3D=0.50mH=0.7D=0.35mH1=0.25D=0.125mH2=0.25D=0.125m根据H,V,设计温度0-5以及生产的压力为常压,所以选用普通夹套式的反应釜。5.1.2 后四步的合成反应釜由于该步反应中7-ACA、三甲基氯硅烷为固体,因此他们的体积可以忽略。则:反应总体体积近似=V(三乙胺)+V(氯仿)+V(SMIF-Ts的氯仿液) =3.4+170+60=233.4L所以:选用容积为500L的不锈钢反应釜。根据以上的算法同理可得: D=0.85mH=0.7D=0.60mH1=0.25D=0.20mH2=0.25D=0.20m根据H,V,设计温度以及生产的压力为常压,所以选用普通夹套式的反应釜。5.1.3 搅拌传动装置的选型搅拌器:由于反应之中需要进行搅拌,因此还要选择合适的搅拌传动装置。这里选择桨叶式斜叶浆。因为该反应釜中涉及合成反应,因此需要反应物充分的接触。而斜叶浆的叶面与其旋转方向成一定的倾斜角,当桨叶低速旋转的时候,液体既有水平环向流动,又有轴向分流。主要尺寸:桨叶数为Z=2;斜叶的斜角为=45;叶长为470mm。传动装置:安装在釜盖上的凸缘法兰(HG 21564-95)、安装底盖(HG 21565-95)支承着机架和密封箱(内装填料或机械密封零件),传动轴(HG 21568-95)则吊装在机架上的轴承箱内、穿越密封箱体伸入釜内,再利用釜内联轴器和搅拌轴连。5.1.4 萃取分液设备选型由于水的密度=1g/cm3 和氯仿的密度=1.484g/cm3 ,乙酸乙酯的密度=0.897g/cm3相差较大,因此选用一般的机械搅拌方法来实现两相的充分接触,这里选用工业上较为常用的混合澄清槽来进行萃取和分离。已知混合澄清槽的传质效率可达到80%,并且每次萃取至少要进行3次,则:萃取分离效率为w=1-0.23=0.992。完全可以符合成产要求。5.1.5 过滤设备选型因为该化学合成的过程中,晶体的析出不是通过加热蒸发容剂得到的,而是通过调节PH值或加入其他试剂得到的。所以这里不选用结晶釜,而是选用过滤装置直接将晶体分离进行操作。为了加快工业生产速度,提高生产效率,选用加压过滤机。5.2 头孢呋辛钠灌装及外包设备选型5.2.1 头孢呋辛钠灌装机 由于头孢呋辛钠的灌装规格为10ml/瓶,所以采用螺杆分装机,包括转盘、进瓶链板、工作台板、进瓶螺杆、分装栏栅、进出瓶栏栅、分装头、料斗、下粉螺杆、下粉电机、下粉机架、加塞装置、胶塞振荡器。凸轮间歇机构通过同步带分别连接进瓶拨轮、出瓶拨轮、分装拨轮、进出瓶栏栅设在进瓶拨轮、出瓶拨轮、分装拨轮之间,分装拨轮左右位置的分装头两个立柱固定在工作台板。表5.1主工生产设备型号和编号主要生产设备位置型号全自动胶塞清洗机洗瓶洗塞间CDDA-08立式超声波洗瓶机QCL60隧道式层流灭菌烘箱GMS-900螺杆分装机分装间KFG120螺杆分装机KFG200DS正压脉动臭氧灭菌柜轧盖间XBCY-X-C-1000滚压式轧盖机KGL250不干胶贴标机包装间KK916不干胶贴标机KK916表5.2关键生产设备操作规程和清洁规程主要生产设备操作规程编号操作规程名称清洁规程编号清洁规程名称全自动胶塞清洗机SOP-03-207CDDA-08型全自动胶塞清洗机操作规程SOP-03-237CDDA-08型全自动超声波胶塞清洗机清洁操作规程立式超声波洗瓶机SOP-03-208QCL60立式洗瓶机操作规程SOP-03-238QCL60立式洗瓶机清洁操作规程隧道式层流灭菌烘箱SOP-03-209GMS-900隧道式层流灭菌烘箱操作规程SOP-03-227GMS900型隧道式灭菌干燥机清洁操作规程螺杆分装机SOP-03-211KFG-120型螺杆分装机标准操作规程SOP-03-230KFG西林瓶螺杆分装机清洁操作规程正压脉动臭氧灭菌柜SOP-03-216正压脉动臭氧灭菌箱标准操作规程SOP-03-232正压脉动臭氧灭菌箱标准清洁规程滚压式轧盖机SOP-03-213KGL滚压式西林瓶轧盖机操作规程SOP-03-231KGL西林瓶轧盖机清洁操作规程不干胶贴标机SOP-03-215KK916不干胶自动印字贴标机SOP-03-235不干胶印字贴标机清洁标准操作规程6 管道设计6.1 管道设计原则6.1.1 管道计算原则流体流量与流体流经管道的管径之间存在如下关系:qv=d24式中,qv管道内流体的流速,m3/

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