个体化时代乳腺癌化疗的选择策略.ppt

2016.04.29 李新苹,个体化时代：乳腺癌辅助化疗选择,Right Patient,Right Time,Right Dose,Right Treatment,2,1,3,4,2005年美国FDA明确个体化治疗的定义通常指“对正确的患者（Right Patient），在正确的时机（Right Time），给予正确剂量（Right Dose）的正确治疗（Right Treatment） ”,M. Meadows；Genomics and personalized medicine；FDA Consum, 39 (2005), pp. 1217,分子水平判断患者预后 预测治疗疗效 平衡疗效与安全性,Personalized medicine: Present and future of breast cancer management. Crit Rev Oncol Hematol. 2014 Mar 26. pii: S1040-8428(14)00051-1. doi: 10.1016/j.critrevonc.2014.03.002.,乳腺癌 免疫组化（IHC）检测判断分子分型存在局限性： 重复性、标准性和质量控制影响结果 RNADNA检测准确性较高，但大部分处于实验阶段。,St. Gallen 20072013 探索是否需要化疗 从St. Gallen 变迁探索分子分型与化疗,2007 St. Gallen专家共识,化疗是基础，但许多患者属于不确定是否应接受化疗的类型，内分泌敏感性高的患者同样可考虑化疗 如果有高危因素,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.,2009年 St. Gallen专家共识 对ER+/HER2-患者化疗适应症的推荐,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2009; 20(8):1319-1329.,“肿瘤1cm且无腋窝淋巴结侵犯及其他有增加转移可能性的特征（如血管侵犯）的患者可能无需辅助全身治疗”，然而，如果肿瘤为内分泌敏感型，则应考虑内分泌治疗,2011年 St. Gallen 乳腺癌首次提出分子分型,a Ki67的截点“可能变化” b 绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者，应使用21-基因标记(Oncotype DX)来预测化疗的疗效，但大部分同意70-基因标记(MammaPrint)对化疗的预测价值尚未得到充分地确立,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,2011年 St. Gallen专家共识 根据不同的乳腺癌亚型推荐不同的治疗方法,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,Luminal 患者化疗地位下降，Luminal A型患者建议很少需要化疗,2013年 St Gallen共识重新定义乳腺癌分子分型,a大部分专家投票认为20%是提示“Ki-67高表达”的界值。考虑到实验室间Ki-67检测的高度差异以及可能从化疗中获益的Luminal型患者接受治疗的可能性，采用了一个更低界值来定义“高Ki-67”或者适合条件下采用多基因表达分析结果定义 b在第一版初稿之后专家组新增的考量因素，反映了强烈的少数观点。尽管21基因RS或者70基因印记都不是设计用于定义固有亚型的，但一致性研究发现90%的低RS病例和几乎80%的70基因低复发风险病例都分类为Luminal A型,2013版： 缩小了Luminal A人群的比例，强调了PgR、Ki67的重要地位,2013年LuminalA重新设定标准，明确PgR的界定值，将大量的PgR阴性患者划入Luminal B 免疫组化检测，人工读片正负偏差5%，因此在中国必须谨慎决定是否进行化疗。,2013年 St Gallen共识乳腺癌分子分型推荐治疗的改变,2013版： 强调Luminal A人群中高危患者依旧需要化疗 病理分级、年龄、淋巴结阳性依旧是高危的重要因素,2013版：将Lumina A中（ER阳性PR阴性Ki6714%）归入Lumina B Luminal B人群显著扩大,2013年 St Gallen共识重新定义乳腺癌分子分型,a特殊组织类型：内分泌敏感型（筛状癌、管状癌和粘液性癌）；内分泌不敏感型（大汗腺样癌、髓样癌、腺样囊性癌和未分化癌）,2013版： Luminal B中，进一步强调化疗的重要性,2013年 St Gallen共识乳腺癌分子分型推荐治疗的改变,St.Gallen对于化疗的认识： 不断加深，不断变化，化疗地位理性回归,2007 全部化疗,2009 区分化疗获益度 提出不同患者获益存在差异,2011 引入Ki67 提出分子分型， Luminal A 大部分可以不化疗 Luminal B 部分可化可不化,2013 判读PR界值为20% 明确化疗人群，再次重视 化疗对于Luminal患者的价值,早 期 乳 腺 癌 辅 助 化 疗 患 者 群,多,少,？,20052013.,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略,MA.5 研究,一项比较CEF与CMF辅助化疗的多中心、随机III期临床研究,Levine MN, et al. J Clin Oncol 2005; 23(22):5166-5170.,CEF方案较CMF方案显著提高 10年无复发生存率,Levine MN, et al. J Clin Oncol 2005; 23(22):5166-5170.,2011 EBCTCG 显示ER+从蒽环方案中显著获益,ER阳性患者从蒽环方案中显著获益,无论年龄 ER阳性患者均从蒽环方案中显著获益,对于HR+/HER2-乳腺癌,对于HR+/HER2-的乳腺癌，含蒽环的方案能够使患者显著获益 未来的研究方向：更加细化的患者分型及不同治疗方案的疗效差异,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略,J Natl Cancer Inst. Gennari A, et al. J Natl Cancer Inst. 2008;100:14-20.,Test for interaction chi2 = 13.7; P .001,Nonanthracycline Better,NCIC MA-5,Overall,DBCCG-89-D,Milan,Brussels,NSABP B15,NSABP B11,Study,HR,95% CI,Anthracycline Better,0.6,1.0,2.0,5.0,0.4,P .0001,P = 1.0,0.9,Total,P = .01,HER2 positive HER2 negative,0.60 0.96 0.84 1.02 0.65 1.35 0.83 1.22 0.75 0.79 0.52 0.91 0.90 0.71 1.00,0.44-0.82 0.75-1.23 0.65-1.08 0.86-1.20 0.34-1.27 0.93-1.97 0.46-1.49 0.91-1.64 0.53-1.06 0.60-1.05 0.34-0.80 0.71-1.17 0.82-0.98 0.61-0.83 0.90-1.11,辅助化疗印证：HER2阳性从蒽环显著获益,BCIRG006 随访65个月结果,DFS: AC-TH vs. AC-T HR：0.64 P0.001 TCH vs. AC-T HR:0.75 P=0.04,Adjuvant Trastuzumab in HER2-Positive Breast Cancer；N Engl J Med 2011; 365:1273-1283October 6, 2011,AC-TH降低复发风险达36%,TCH降低复发风险24%,AC-TH可以使HER2阳性患者DFS最大获益,荟萃分析：ER+/HER2+ 在蒽环类基础上增加紫杉类更获益,Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,荟萃分析：ER-/HER2+ 在蒽环类基础上增加紫杉类显著获益,Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,蒽环+紫杉类更好,不含紫杉组更好,HR (95%CI),HR (95%CI),小计,TACT (仅N+),GEICAM 9906,CALGB 9344,BCIRG 001,0.5,1.0,1.5,0.72(0.60-0.85),0.70(0.49-1.00),1.06(0.56-2.01),0.69(0.55-0.86),0.71(0.39-1.29),指南认为： HER2阳性乳腺癌含蒽环更优于不含蒽环方案。,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略,CALGB 9344：ER-/HER2-亚组，蒽环类 基础上联合紫杉类化疗后DFS有显著改善,Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.,BCIRG 001：TNBC亚组 在蒽环类基础上增加紫杉类延长DFS,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,荟萃分析：ER-/HER2- 蒽环类基础上增加紫杉类可显著获益,Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,St. Gallen关于TNBC的辅助化疗建议,TNBC辅助化疗： 蒽环联合紫杉的方案是循证支持的最优方案 贝伐单抗、铂类、卡培他滨、吉西他滨缺乏循证,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略,Total Dose(mg/m2),1.00 0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 0,0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000,Probability CHF,ADM,CHF与ADM累积剂量的关系,ADM： 450 mg/m2 EPI： 1000 mg/m2 THP： 950mg/m2,减少蒽环类心脏毒性的对策,应用安全范围较广的表阿霉素（吡喃阿霉素） 不与Herceptin同时使用 右丙亚胺（Dexrazoxane） 减少氧自由基的产生, 进而抑制蒽环类药物的心脏毒性 对于高危心脏并发症的人群，可以有新的选择 HER-2阴性TC HER-2阳性TCH,DFS,OS,Median follow up: 66 months,USO 9735: TC vs. AC,0,12,24,36,48,60,72,Time (months),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,% disease-free,89%,86%,86%,80%,TC,AC,P =-.015 HR=0.67,P =-.131 HR=76,0,12,24,36,48,60,72,Time (months),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,% survived,94%,93%,90%,87%,TC,AC,Jones et al. J Clin Oncol. 2006;24:5381-87.,乳腺癌术后辅助化疗若干问题,标准化疗方案包括标准的药物、剂量、间歇和疗程。 含蒽环类药物的方案常用的有CAF和CEF方案，或AC和EC方案，目前并无严格比较两种方案哪个更好。 临床研究显示，腋淋巴结1-3个阳性的中危患者，足量蒽环类化疗（CEF6周期）效果不逊于蒽环类序贯紫杉醇三周方案（AC-T）。,蒽环类序贯紫杉和多西紫杉的治疗效果差别并不大，但亚组分析显示多西3周方案和紫杉每周方案效果更好。 辅助治疗蒽环和紫杉类序贯应用比同时应用效果可能更好（A-TAT），所以AT联合并不是辅助治疗的推荐方案。 三阴性乳腺癌辅助化疗方案需含蒽环和紫杉类药物，可考虑剂量密集性化疗，但目前证据不支持在辅助治疗中推荐铂类药物和抗血管生成药物。,紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的作用,含紫杉醇的联合或序贯方案提高了乳腺癌，特别是受体阴性患者的疗效。 USO 9735：TC优于AC。 BCIRG 001：TAC优于FAC。 PACS 01：FEC3T3优于FEC6。 EC-Doc： EC4T4优于FEC6。 NSABP B-30和BCIRG 005：序贯（ACT）较联合方案（TAC、AT）在疗效或安全上占优势，是含紫杉类辅助治疗较优的方案。,紫杉类药物的主要不良反应,过敏超敏 肌肉关节疼痛 中性粒细胞减少 外周神经毒性 脱发 皮质类固醇药物相关不良反应,聚氧乙烯蓖麻油、无水乙醇,过敏：促使组胺释放，产生过敏甚至超敏；即使激素预处理，仍有1.5-3出现严重过敏 神经毒性：引起神经细胞内颗粒释放及脱髓鞘改变而加重紫杉醇的外周神经毒性 肝脏毒性：导致ALT、AST升高 阻碍紫杉醇扩散：聚氧乙烯蓖麻油在血液中可形成微小颗粒包裹紫杉醇分子，影响紫杉醇从血液向组织间隙的扩散，从而影响抗肿瘤效果,紫杉类药物的主要不良反应,传统紫杉醇制剂的缺点，促使新型紫杉醇制剂的开发,白蛋白纳米紫杉醇 紫杉醇脂质体 紫杉醇前体药物 多聚谷氨酸紫杉醇 紫杉醇类似物,紫杉醇药物新剂型,陈强等 . 中华肿瘤杂志 , 2003 , 25 ( 2 ) : 190192,紫杉醇脂质体(n=63