课件：补体系统的免疫效应.ppt

补体系统的免疫效应,12生物制药4班 苏琬晴 4班第6小组,前言,补体系存在于正常动物的血清中，是一组不耐热的蛋白质 由N u-tta ll(18 8 8 )、B u e h n e r (2 5 8 9 ) 发现,补体以无活性形式（前提）存在于血清中，当收到外界的激活时则一成链锁免疫过程，反应活化，参与机体防御、维持内环境稳定、以及某些补体系统对于机体的免疫存在至关重要的作用，是机体不可或缺的物质，补体系统的研究进程对许多疾病的治疗存在重要意义。,N u-tta ll,补体系存在于正常动物的血清中，是一组不耐热的蛋白质 由N u-tta ll(18 8 8 )、B u e h n e r (2 5 8 9 ) 发现,补体以无活性形式（前提）存在于血清中，当收到外界的激活时则一成链锁免疫过程，反应活化，参与机体防御、维持内环境稳定、以及某些补体系统对于机体的免疫存在至关重要的作用，是机体不可或缺的物质，补体系统的研究进程对许多疾病的治疗存在重要意义。,The immune effect of the complement system,补体和补体系统,目录,3,补体系统缺失引起的免疫疾病,4,补体介导增强单抗免疫治疗的疗效,补体系统的免疫调节作用,2,1,一.补体和补体系统,补体：是存在于正常人或动物血清中的一组不耐热的蛋白质。其主要功能是促进机体免疫作用的发挥，增强免疫效应。是调控机体免疫的重要成分 补体系统：补体系统（complement system）一组存在于人和脊椎动物正常新鲜血清中的非特异性球蛋白。它与酶活性有关。一般情况下补体系统处于一种正常的状态存在于动物血清中，当收到某种激活剂的作用时，发挥一系列生物学效应。简的来说，补体系统就是一系列的成链的酶反应系统。,The immune effect of the complement system,二.补体系统的免疫调节作用,补体在作用时，能与抗原抗体共同形成免疫复合物 ，能与免疫细胞结合。补体在作用时, 能与抗原抗体共同形成免疫复合物, 能与免疫细胞结合。多种病原微生物及抗原抗体复合物等可通过经典途径、替代途径或称旁路途径和凝集素激活途径等3 条既独立又交叉的途径激活补体, 产生的活性物质引起调理吞噬、杀伤细胞、介导炎症、调节免疫应答和溶解清除免疫复合物等一系列重要的生物学效应。,The immune effect of the complement system,生物补体系统免疫途径,免疫途径,凝集素途径 (lectin pathway),经典途径 (classical pathway,The immune effect of the complement system,旁路途径 (alternative ）,经典途径,经典活化途径：始于抗原和抗体复合物与C1 间的相互作用, 包括 C 4 和C Z 的分裂。,凝集素途径,凝集素途径：MBL与细菌、酵母、寄生的原生动物或病毒表面的甘露聚糖残基结合后，可与甘露聚糖相关的丝氨酸蛋白酶（MASP）结合，激活该蛋白酶，从而激活补体途径。激活的 可代替 水解 和，形成 转化酶，然后与经典途径相同，形成早期抵御病原微生物感染的一种先天性免疫防御机制。,旁路途径,旁路活化途径：是被凝聚的Ig A 多糖, 内毒素与包括因子B , 因子D 和备解素的相互作用所激活。,三.生物补体系统免疫途径存在的差别,The immune effect of the complement system,例：补体系统在肝移植各种排斥反应中的作用,补体系统作为机体最重要的非特异性免疫屏障,构成免疫系统的重要组成部分。一旦有炎症及组织损伤都可以激活补体系统 可以由抗原抗体反应经典途径激活, 也可以由组织损伤碎片经旁路途径激活。其激活产物既可通过攻膜复合体直接杀伤靶细胞;可能通过活性片段C2a、C3a、C4a、C5a 作为炎症介质使血管通透性增加、炎细胞聚集而引起或加重炎症反应; 另外, iC3b、C3d、C5a 尚有免疫调节作用, 可以促进T 、B 淋巴细胞增殖, 促进抗体和细胞因子生成( 见附图),The immune effect of the complement system,体液免疫,细胞免疫,经典途径,抗原、抗体反应,旁路途径,CD4、CD8 T细胞激活,iC3b、C3d,形成,释放,活性片段C2a、C3a、C4a、C5a,CD4、CD8 T细胞激活,组织损伤,组织碎片,抗体,CD4、CD8 T细胞激活,攻膜复合体,血管通透性增加、炎细胞聚集,组织损伤,炎症反应,补体激活,iC3b、C3d,三.补体系统缺失引起的免疫疾病,现已发现许多疾病可引起补体总量及各成分含量的变动， 因此测定补体含量在临床上具有十分重要的意义。 已知补体与人类许多疾病有关, 某些疾病如急性心肌梗塞、皮肌炎、结节性动脉周围炎、急性风湿热、急性多发性关节炎、甲状膝炎及其他炎症性疾病、冲瘤、糖尿病和血清病的某些阶段, 血清补体水平升高。补体水平下降往往与病情变化有着密切的关系,The immune effect of the complement system,几种血清补体价降低的疾病,急性肾小球肾炎 膜增殖性肾小球肾炎(MP G N ) 部分性的脂肪营养不良症(Par ti al 11-p o d y s tr o p hy , P L D ) 全身性红斑狼疮(S L E ),The immune effect of the complement system,急性肾小球肾炎,发病初期绝大多数病人血清补体价(CH 5 0 ) 降低 Ma k i 与In a :(1 9 7 6 )报告全部患急性肾炎的儿童, 两周内C H 5 0 均低于正常; L a n g e (1 9 6 0 )报告2 4 6 名病人除1 例血清补体为正常低值外, 均显著降低。 一般情况下, 与临床好转一致, 血清补体多在短期内恢复至正常水平。持续不恢复者预后不良。单个补体成分中, C 4、CZ 的活性不一定降低, 但全部病例均有C 3 , C S的活性显著降低。C 3、C S的蛋白含量也明显减少。因此,血清补体C H 50 的降低, 是与C 3 、C S活性的低下密切相关的。据此认为本病体内补体系统主要是经由旁路途径活化的。,The immune effect of the complement system,The immune effect of the complement system,膜增殖性肾小球肾炎(MP G N ),本病组织学改变是间质(Me s e n g iu m )增殖和肾小球的基底膜肥厚。本病以下分两型。血清补体水平均持续降低,The immune effect of the complement system,1 型病人：血清中常出现C 3N e F(IF ), 单个补体成分中, C l、C 4 、C Z 变化不明显, 特征性的改变是C 3 降低（补体经旁路途径活化。）,工型病人：前端补体成分含量也减少, 肾小球内可见C3、C lq、C 4 沉着。（补体经传统途径活化）。,全身性红斑狼疮(S L E ),本病为免疫复合物病的代表, 病人血清补体价多降低, 尤以活动期明显。 补体价低时常伴有血沉加快、高丙球蛋白血症、L E 细胞阳性、抗核抗体阳性。 当补体价恢复时, 抗核抗体与抗D N A 抗体的滴度下降。单个补体成分中, C 3 和C 4 均明显降低 在血清总补体活性升高时, 可见C 3、C 4同时升高 故认为S L E 病人体内补体活化途径为经典途径。有的病人血清中存在有C 3N e F等旁路活化因子, 故旁路途径可能也同时活化。,The immune effect of the complement system,部分性的脂肪营养不良症(Par ti al 11-p o d y s tr o p hy , P L D ),一般见于幼儿, 女男 特征性的表现：颜面特别是颊部皮下组织对称性萎缩, 两颊凹陷。有的病人伴有前胸部及前臂的皮下组织萎缩。病因不明。 本病常合并M PG N , 患者血清中多能查出C 3 N o F , 血清补体价持续的显著的降低, C 3 也明显降低。,The immune effect of the complement system,通过加强补体介导的效用机制增强单抗免疫治疗的疗效,单抗免疫治疗的疗效可以通过调节mCRP或辅以-葡聚糖佐剂以增强补体效应机制来加强。 有如下方法: 1) 基因工程改造以增强补体活化特性。 2) 用直接针对肿瘤抗原和一个mCRP 的双特异性单抗来阻断mCRP的效应。,The immune effect of the complement system,3) 克服mCRP的作用:单克隆抗体与一个补体活化蛋白连接, 如眼镜蛇蛇毒因子或C3b;针对肿瘤相关抗原的多个表位的抗体;用针对肿瘤特异性mAb的第二单抗;直接针对补体沉积片段iC3b的mAbs。 4) 用可溶的-葡聚糖加强沉积有iC3b的肿瘤的CR3依赖性细胞毒效应。 5) 通过细胞因子或基因方法下调mCRP的表达或加强肿瘤相关抗原的表达,The i