课件：乳腺癌辅助化疗.ppt

乳腺癌术后辅助化疗,乳腺癌的发病情况,妇女最常见的恶性肿瘤，全球每年新诊断乳腺癌 120万，死亡约50万。北美、北欧为高发区，女性癌症死亡的第二位，为亚洲地区的4倍 我国女性乳腺癌发病率明显增高，尤其是北京、上海、天津等大城市。上海90年代发病率为38/10万，为女性恶性肿瘤的第1位，,乳腺癌的预后,5年生存率与临床分期密切相关 Stage I disease 95% Stage II disease 70%-85% Stage III disease 50%-52% Stage IV disease 17%,乳腺癌最佳辅助治疗的效果,治疗方法 降低死亡的可能性 三苯氧胺 30% 蒽环类药物为基础的化疗 20% 总体: 50% EBCTCG 2000,1970s,1980s,1990s,2000s,乳腺癌辅助化疗的进展,非蒽环类的联合化疗 CMF, CMFVP 含蒽环类方案 联合化疗: AC, FAC, AVCMF, FEC, CEF 续贯和替代治疗 (Milan A & B) 剂量强度,剂量密度, HDCT 紫杉类 (泰素/多西他赛) 续贯治疗: A T C or AC T 联合化疗: TA, TAC 生物反应调节剂 (曲妥珠单抗) 与化疗策略结合,哪些病人需要行术后辅助治疗？ 腋窝淋巴结阳性的病人 应给予术后辅助化疗。绝经前或绝经后病人，化疗均能降低死亡率。 腋窝淋巴结阴性的患者 对肿瘤直径大于1cm、激素受体阴性、组织学分级为、级、年龄小于35岁或Her-2/neu阳性的病人均应给予术后辅助化疗2001年St. Gallen 对直经0.61cm的乳腺癌，如果存在血管或淋巴管浸润、 肿瘤细胞增值活性高或分化差等情况也均应考虑给予术后辅助化疗。 最新 NCCN标准,Patients with positive axillary lymph nodes: statistically significant reduction in recurrence rate and improved overall survival after radical mastectomy when treated with CMF,G Bonadonna et al. NEJM 1976, updated: NEJM 1995,First RCT using adjuvant CT: Bonadonna et al.,辅助化疗疗效的比较 EBCTCG Meta-分析,治疗,每年危险性降低, %,复发,死亡,联合化疗 vs 23.5 15 不化疗 (1995) (P .00001) (P .00001) 蒽环类联合化疗 vs 12 11 CMF (1995) (P = .006) (P = .02) 蒽环类联合化疗 vs 10.8 15.7 CMF (2000) (P = .0005) (P .00001),Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 1998;352:930-942.,蒽环类药物在辅助化疗中应用的依据,根据在转移性乳腺癌中的效果: 阿霉素或法玛新单药用于晚期乳腺癌的有效率: 2040% 含阿霉素或法玛新方案用于晚期乳腺癌的有效率5080% 通常含蒽环类药物方案比不含蒽环类药物方案,其有效率更高,生存期更长,NCIC CTG MA.5 试验: 试验设计,研究人群 (n = 710) 分层因素 - 全乳切除和部分 乳腺切除 - 激素受体状况 - 淋巴结转移数目,随 机 化,C 75 mg/m2 po 每天，第114天 E 60 mg/m2 IV 第1、8天 每4周 x 6* F 500 mg/m2 IV 第1、8天,C 100 mg/m2 po 每天，第114天 M 40 mg/m2 IV 第1、8天 每4周 x 6 F 600 mg/m2 IV 第1、8天,*预防性应用抗生素,NCIC CTG MA.5 试验: 结论,淋巴结阳性的乳腺癌CEF辅助化疗方案要优于CMF方案 用CEF方案患者的无复发生存率和总生存率显著高于CMF方案 CEF方案同CMF方案相比，复发相对危险下降了29%，死亡相对危险下降了19% 在CEF治疗组中，无论1-3个或4个淋巴结阳性的病人均能获益 对于化疗的急性和迟发性的毒性反应是可以预见和管理的 经过6个月的治疗后两组在生活质量方面的情况相似,研究 方案 结果 NSABP 15-B CMF6, CA4 CA=CMF NCI of Canada CEF6, CMF6 CEF优于CMF SWOG CAF 6, CMF6 CAF优于CMF 含蒽环类药方案优于CMF方案，目前已成为乳腺癌辅助化疗的 标准方案。 但对有心脏疾患或有严重高血压病史及年老复发危险低的病人，CMF方案可能是适宜的选择。,辅助化疗的剂量？,F 500 mg/m2 IV E 50 mg/m2 IV 每3周 x 6* C 500 mg/m2 IV,F 500 mg/m2 IV E 100 mg/m2 IV 每3周 x 6* C 500 mg/m2 IV,FASG 试验: 试验设计,* 绝经后妇女给予三苯氧胺,研究人群 (n = 565) 绝经前/后的妇女 腋淋巴结阳性 分层因素 - 研究中心 - 淋巴结转移数目,随 机 化,FASG 试验结论,采用FEC-100方案的患者的无复发生存率和总生存率明显高于采用FEC-50方案者 FEC-100方案同 FEC-50方案相比复发相对危险性下降了32%，而死亡相对危险性下降了31%存在明显的剂量-效应关系 应用FEC-100 方案后出现的急性和迟发性毒性反应都是可控制的,建 议,EPI-ADM 100mg/m2 Q3W EPI-ADM 60mg/m2 D1,D8 Q4W ADM 60mg/m2 Q3W x4 ADM 50mg/m2 Q3W x6 ADM 30mg/m2 D1,D8 Q4W 剂量不足会影响临床疗效,含紫杉类药方案是否优于 非紫杉类药方案？,CALGB 9344 辅助治疗研究 Update 11/00 Henderson et al,P175/3h x 4,None,N=3170 淋巴结+ 绝经前或绝经后 ER+ or PR+,随 机 化,A = Doxorubicin C = Cylophosphamide P = Paclitaxel,A60C x 4,A75C x 4,A90+G-CSFC x 4,ER+ or PR+ 患者接受Tamoxifen 治疗 5年,CALGB 9344 无病生存 - 所有患者,CALGB 9344 根据受体状态分层的无病生存,受体阳性,受体阴性 /未知,NSABP B-28 研究设计,N=3060 淋巴结+ 绝经前或绝经后 ER+ or PR+,A = Doxorubicin C = Cylophosphamide P = Paclitaxel,P225/3h x 4,随 机 化,AC x 4,AC x 4,所有年龄 50 岁的患者或年龄 50岁但 ER+ 或 PR+ 的患者接受Tamoxifen治疗 5年,NSABP B-28: ASCO 2003 w/ med. f/u 64 Months,AC 1525 pts, DFS 81% AC T 1528 pts, DFS 81%,CALGB 9344 和NSABP B 28 结论,在激素受体阴性患者中，与单纯应用AC比较，加入紫杉醇序贯治疗可降低患者疾病复发的危险性（CALGB : 29%; NSABP: 14%)；但在激素受体阳性患者中，加入紫杉醇序贯治疗降低疾病复发的危险性并不十分明显,摘自2000年 NIH 大会乳腺癌辅助治疗研讨会报道,比较含多西紫杉醇与不含多西紫杉醇方案的疗效总结（BCIRG 001）,TAC组 FAC组 P值 3年无病生存率(DFS) 82 74 0.0011 3年总生存率(OS) 92 87 0.11 淋巴结13枚DFS 90 79 0.0002 淋巴结13枚OS 96 89 0.006 淋巴结3枚DFS 69 67 0.33 淋巴结3枚OS 86 84 0.75,紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的作用,对高危乳腺癌，特别是ER（）且有淋巴结转移的病人，可考虑使用含紫杉醇的联合方案，效果较好。 依据BCIRG 001初步试验结果，对腋窝淋巴结转移13枚的患者，TAC方案显著优于FAC方案，能显著提高患者的DFS和OS。 目前，尚无证据支持腋淋巴结阴性的患者需要用紫杉类药物。,术后辅助治疗期限？,EBCTCG CMF 化疗12疗程与6疗程相比无差别 IBCSG CMF化疗3疗程，5年生存率53% CMF化疗6疗程，5年生存率58% (P=0.04) FASG 01 FE(50)C 6较FE(50)C 3及 FE(70)C 3 无病生存期及生存率高(P0.05) 术后68个疗程的辅助化疗是目前普遍接受的合理疗程。,乳腺癌辅助化疗共识,含蒽环类药方案优于非蒽环类方案 含紫杉醇方案对ER阴性等高危乳癌可能优于不含紫杉醇方案；含多西紫杉醇方案对13枚淋巴结转移的乳腺癌优于不含多西紫杉醇方案。 化疗周期一般应给4-8个，延长化疗时间不能进一步提高疗效,剂量密度化疗,INT C 9741 5年随访结果 剂量密集化疗安全有效,Hudis C, et al. Breast Cancer Res Treat. 2005: S20 (abstr 41),每2周1周期 (G-CSF),每3周1周期,共24 周,共16 周,共24 周,共36周,适当增加放疗和他莫西芬治疗 从97年9月至99年3月， 例数 = 2005,C. Hudis et al., 2005 SABCS; S 20: Abs 41,针对淋巴结转移的乳腺癌患者,CALGB 9741方案 2 x 2 因子设计,研究目的,1. 比较下述方案的 DFS 和 OS: a) 序贯方案: A T C vs 联合方案: AC T b) 剂量密集方案 (q 2wk) vs 标准3周方案 (q 3wk) 2. 比较4个治疗组的不良反应,CALGB 9741：结论,CALGB 9741长期随访(6.5年)的结论与最初的结果(随访3年)相一致 阿霉素、泰素和环磷酰胺的剂量密集方案比常规3周方案更加有效 明显改善了DFS(下降26%） OS显示出改善的趋势（死亡风险下降31%） 剂量密集化疗具有较佳的耐受性，并不增加远期毒性 AML/MDS 心脏毒性,比较阿霉素联合环磷酰胺序贯泰素与泰素联合阿霉素序贯泰素周疗辅助治疗高危乳腺癌的 随机III期临床试验(Loesh D., et al. Breast Cancer Res Treat. 2004),1830 例早期乳腺癌患者随机分组:,AC P (n= 916),AP wP (n=914),阿霉素 60 mg/m2 plus 环磷酰胺 600 mg/m2 every 3 weeks for 4 cycles,泰素 175 mg/m2 (3 hours) every 3 weeks for 4 cycles,阿霉素 50 mg/m2 plus 泰素 200 mg/m2 every 3 weeks for 4 cycles,泰素 80 mg/m2 (1 hours) weekly for 12 weeks,5 years Tamoxifen followed chemotherapy for HR positive breast cancer,预期3年无病生存（ITT）,1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5,预期3年总生存（ITT）,血液学毒性 患者（）,*FN = 粒缺性发热,心脏毒性,US Oncology:结论,在中位随访3年时，与AC P 相比， AP wP 辅助化疗改善了 DFS和 OS，使得疾病复发和死亡的风险分别降低了26%和35% 在AP wP 方案中去除环磷酰胺并没有影响到DFS和OS 两个方案的血液学毒性和心脏毒性的发生率无明显差异,激素受体状态是影响紫杉类辅助治疗乳腺癌疗效的一个重要考虑因素吗？,辅助化疗对于ER-淋巴结阳性乳腺癌的影响：CALGB & US Breast Intergroup 20年经验,Berry DA et al., SABCS 2004; Abs.29,多西他赛（泰索帝）辅助治疗乳腺癌疗效不依赖于激素受体状态吗？,E2197:根据激素受体状态分层的无病生存,0.5,1,2,PR-,1.35 (1.04, 1.73),PR+,0.72 (0.54, 0.97),ER-,1.15 (0.88, 1.51),ER+,0.94 (0.72, 1.22),有利于 AC,有利于 AT (多西他赛/阿霉素),L.J.Goldstein, et al. Proc. ASCO 2005 (abs 512),0.2,0.5,1,2,5,PR-,1.43 (1.10, 2.02),PR+,0.60 (0.38, 0.92),ER-,1.24 (0.88, 1.75),ER+,0.92 (0.62, 1.34),有利于 AC,L.J.Goldstein, et al. Proc. ASCO 2005 (abs 512),E2197:根据激素受体状态分层的总生存,有利于 AT (多西他赛/阿霉素),激素受体状态对于紫杉类辅助化疗的影响,CALGB 和美国乳腺协作组的研究显示出从应用低剂量CAF方案化疗发展到含泰素剂量密集方案辅助化疗无论在ER-或是ER+患者中均明显降低了疾病复发和死亡风险，但在ER-患者中的效益更为明显 NSABP B28研究分层分析显示出泰素序贯治疗的DFS和OS效益在ER+和ER-患者中的差异无统计学意义 E2197研究证实ER+/PR+患者接受含多西他赛方案辅助化疗(AT)并不能较AC方案降低疾病复发和死亡风险，而仅在PR阴性的患者中，AT辅助化疗显示出潜在的效益,淋巴结状态是影响紫杉类辅助治疗乳腺癌疗效的一个重要考虑因素吗？,ECTO：5年主要生存结果,Arm A Arm B ACMF 泰素/阿霉素CMF % %,无进展生存,N- 81 89 N+1-3 79 86 N+3 58 65 总生存 87 91,淋巴结状态对于紫杉类辅助化疗的影响,BCIRG 001研究显示出在13N+的早期乳腺癌患者中，多西他赛(泰索帝)联合或序贯方案辅助化疗产生了生存效益；但对于4 N+的患者应用含多西他赛方案辅助化疗并未较常规蒽环类方案（FAC或FEC）产生生存效益 ECTO研究分层分析显示出泰素联合化疗无论是在13N+或 3N+的患者中均明显降低了疾病复发的风险，其DFS效益不依赖于淋巴结状态,年龄(或绝经状况)是影响紫杉类辅助治疗乳腺癌疗效的一个重要考虑因素吗？,GEICAM 9906: 无病生存 相对风险降低,FEC+泰素 better,FEC better,绝经后 (n=567),DFS ITT (n=1248),Nodes 1-3 (n=780),Nodes 3 (n=468),绝经前 (n=681),HR 阳性 (n=1003),HR 阴性 (n=203),Her2 (3+) (n=124),Her2 (0-2+) (n=708),0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,年龄(或绝经状况)对于紫杉类辅助化疗的影响,GEICAM 9906研究分层分析显示出泰素序贯方案辅助化疗的DFS效益不依赖于患者的绝经状况,比较阿霉素联合环磷酰胺序贯泰素或多西他赛3周方案或每周方案辅助治疗淋巴结阳性或高危淋巴结阴性乳腺癌的随机III期临床试验 E1199试验结果,Sparano JA., et al. Breast Cancer Res Treat. 2005 (New abstr 48),ECOG 1199 研究设计,阿霉素 60mg/m2,泰素,多西他赛,175 mg/m2 (P3),环磷酰胺 600mg/m2,80 mg/m2 (P1),100 mg/m2 (D3),35 mg/m2 (D1),主要研究终点和主要及次要比较,主要研究终点 无病生存(DFS)复发、第二原发乳腺癌或无复发死亡 主要比较： 泰素 vs. 多西他赛 3周方案 vs. 每周方案 次要研究比较 标准泰素3周方案 vs. 其它试验方案,E1199：无病生存,E1199：总生存,紫杉类序贯治疗G35毒性反应,紫杉类序贯治疗常见G34毒性反应(5%),ECOG 1199 结论,主要比较： 与AC序贯泰素相比，AC序贯多西他赛没有改善DFS 与AC序贯紫杉类3周方案相比，AC序贯紫杉类每周方案没有改善DFS 次要比较： 与AC序贯泰素标准3周方案相比，AC序贯泰素每周方案显示出改善DFS的趋势 AC序贯多西他赛方案中性粒细胞减少及相关并发症的发生率更高,与AC序贯多西他赛3周方案或每周方案相比，序贯泰素3周方案 或每周方案辅助治疗乳腺癌具有更佳的治疗指数(疗效/毒性),CALGB 9344和NSABP B-28研究证实AC序贯应用泰素辅助化疗较单纯应用AC明显改善了无病生存和/或总生存，且生存效益不受患者年龄和淋巴结数的影响 BCIRG 001和PACS 01研究显示出在13N+的早期乳腺癌患者中，多西他赛(泰索帝)联合或序贯方案辅助化疗产生了生存效益；但对于4 N+或50岁的患者无生存效益 ECTO研究显示泰素/阿霉素序贯CMF(ATCMF)辅助治疗早期乳腺癌的无进展生存明显优于ACMF，生存效益不依赖于淋巴结状态且具有较佳的心脏安全性 GEICAM 9906研究证实FEC序贯泰素周疗的DFS明显优于FEC，且生存效益不依赖于HR、淋巴结及绝经状况,紫杉类辅助治疗早期乳腺癌：总结 第一代随机临床研究,紫杉类辅助治疗早期乳腺癌：总结 第二代随机临床研究,US Oncology试验及CALGB 9741研究证实了在辅助化疗中应用泰素新方案(剂量密集方案或每周方案序贯治疗)可进一步提高疗效 E1199研究证实阿霉素/环磷酰胺序贯不同紫杉类药物(泰素或多西他赛)及不同方案(3周方案或周疗)辅助治疗乳腺癌的 DFS无差异，但序贯泰素3周方案或每周方案 G3/4毒性的发生率更低，具有更佳的治疗指数,赫赛汀在辅助治疗中的应用,NASBP B31试验 （HER-2过表达、LN阳性） AC-T (175mg/m2, q3w*4) AC-T+赫赛汀（首次4 mg/mg，后每周2mg/mg *51w） 4 年DFS 4 年OS AC-T+赫赛汀 85% 91% AC-T 66% 87%,可手术乳腺癌危险性分类定义 (St Gallen 2005),R I S K,R I S K,13N+或脉管浸润 或HER2+ N 4+,N-, HER2+ 或脉管侵润 13N+且无脉管浸润 及HER2-,G2-3 年龄2 cm,N- HER2- 无脉管侵润,G1 年龄35y T 2cm,高度,中度,低度,Piccart MJ. et al., SABCS 2005; P1,内分泌治疗的反应性,1.内分泌治疗敏感型：ER和/或PR表达，内分泌治疗可以提高DFS及OS .内分泌治疗反应不确定： ER和/或PR低表达（小于的肿瘤细胞ERPR阳性），缺乏PR表达（不论ER水平）某些指标提示对内分泌治疗可能有抵抗（HER2过表达） .内分泌治疗不敏感型：未检测到肿瘤细胞有激素受体表达,St Gallen 2005确定的治疗模