课件：肾上腺素能药物.ppt

第七章 肾上腺素能药物 Cardiovascular drugs,根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：&,受体,受体,1,2,心脏效应细胞 血管平滑肌 扩瞳肌 毛 发运动平滑肌,激动剂 （拟似）,升压 抗休克,拮抗剂 （肾上腺素作用的反转 adrenaline neversal）,降压 改善微循环,突触前膜和后膜 血管平滑肌 血小板、脂肪细胞,降血压,1,心脏、肾脏、脑干,强心和抗休克,心率失常 高血压，心绞痛,2,子宫肌、气管 胃肠道、血管璧,平喘和改善微循环，可抑制组胺和慢反应物质的释放，防止早产,3,脂肪组织,激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病,儿茶酚胺的生物合成途径,P231,P231,去甲肾上腺素的代谢途径,MAO,COMT,COMT,MAO,突触间隙,胞浆,外周,脑内,P231,第一节 肾上腺素能激动剂,肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。,Norepinephrine,Epinephrine,Dopamine,Ephedrine,按化学结构分类： 1.儿茶酚胺类 2.非儿茶酚胺类 按作用的受体分类 1.肾上腺素能激动剂 2.肾上腺素能激动,*,（一）儿茶酚类 易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，注射剂时应加抗氧剂，密闭保存 易被单氨氧化酶（MAO）和儿茶酚氧甲基转移酶代谢失活，口服无效 儿茶酚胺极性大，中枢作用小 -位羟基通过氢键与受体结合，R（-）活性好，易于消旋 侧链氨基上取代基越大，受体选择性越好 -位无羟基时，极性弱，拟交感作用也弱，易于进入中枢产生兴奋作用，部分为毒品，如冰毒（甲基苯丙胺）,*,，,，,1,，,&,在碱性介质中，易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，注射剂时应加抗氧剂，密闭保存。,碳原子消旋化：pH（4）或加热介质中，消旋效价降低,肾上腺素：R（-） epinephrine,酒石酸去甲肾上腺素（norepinephrine） R（-），查比旋度应为-10-12,盐酸异丙肾上腺素：临床（+） isoprenaline,盐酸多巴胺：无手性 dopamine,*,盐酸多巴酚丁胺：（+） dobutamine,*,pH4以下易消旋,*,*,&,肾上腺素：对和受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等,去甲肾上腺素用于各种休克,盐酸异丙肾上腺素：为受体激动剂。用于支气管哮喘，以及传导阻滞、心肌梗死后的心源性抗休克和败血性休克等,盐酸多巴胺 ：为和受体激动剂；多巴胺受体激动剂。用于各种类型休克,盐酸多巴酚丁胺：心源性抗休克,硫酸沙丁胺醇 （salbutamol）,用途：2受体激动剂，平喘,1,2,（二）非儿茶酚类 1.苯乙胺类,1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸盐,1.避光保存 2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢,不易被酯酶和COMT破坏，口服有效,硫酸特布他林（terbutaline）,为2受体激动剂，主要用于支气管哮喘 非儿茶酚胺结构：体内代谢不发生3位酚羟基的甲基化,盐酸克仑特罗 (Clenbuterol Hydrochloride),*,性质： 芳伯氨基-重氮化-偶合反应 3，5-二氯：不被COMT甲基化，稳定且口服有效 侧链手性中心 强效选择性2受体激动剂，心率失常，高血压病和甲亢患者慎用 瘦肉精,重酒石酸间羟胺,2个手性碳 主要激动受体，适用于各种休克及手术时低血压。,2.苯异丙胺类,盐酸麻黄碱（ephedrine）,(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐,性质： （1）游离碱碱性较强 （2）分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定 （3）冰毒原料，麻黄素管理办法 （4）四个光学异构体,1,2,(1R,2S) (1S,2R) (1S,2S) (1R,2R) 用途：混合作用型药物，对和受体均有激动作用，用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。具有中枢不良反应。,(1S,2S)-(+)苏阿糖型异构体 伪麻黄碱碱性比麻黄碱强 草酸（+）伪麻黄碱盐在水中溶解性好，草酸（-）麻黄碱难溶 支气管扩张作用弱于麻黄碱，但副作用也小。用于减轻鼻粘膜和支气管充血，控制支气管哮喘、过敏性反应等。,盐酸伪麻黄碱,噻咯唑林（xylometazoline）,羟甲唑林（oxymetazoline）,选择性的1受体激动剂：碳桥 治疗鼻充血和眼充血,3.其它类,2019/9/1,18,可编辑,2-（2，6-二氯苯基）亚胺基咪唑烷盐酸盐,盐酸可乐定,亚胺型（主要） 氨基型,性质：1.,2.体内代谢为对羟基可乐定，无降压活性。,用途：2受体激动剂，用于降压，也可以用于吗啡类药品成瘾的戒断。不可突然停药，以免引起交感神经亢进的撤药症状。,胍法辛（guanfacine）胍那苄（guanabenz）,2受体激动剂,甲基多巴,内源性多巴的甲基化衍生物 邻苯二酚结构，对光和氧不稳定，易于发生氧化反应加入亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂，避光。 用途： 中枢性降压药，适用于治疗肾功能不良的高血压。,第二节、肾上腺素能拮抗剂 （Adrenergic antagonists）,一受体阻断剂：,盐酸哌唑嗪（Prazosin）,1,4,1.选择性突触后1受体阻断剂,育亨宾（Yohimbine）,2.非选择性2受体阻断剂,妥拉唑林（Tonlazoline） 酚妥拉明（Phentolamine）,3.非选择性受体阻断剂,酚苄明（Phenoxybenzamine）,二. 受体阻断剂（adrenergic receptor antagonists）,（1）.简介：受体阻断剂临床上广泛用于治疗心绞痛、心肌梗塞、高血压、心律失常，心衰（CHF）等。 1.选择性：非特异性阻断剂 1受体阻断剂 1、受体阻断剂 部分激动剂 2.内源性拟交感活性（LSA） 3.脂溶性 4.半衰期,控制危险因素、ACE抑制剂。,ACE抑制剂、利尿剂、受体 阻滞剂、用或不用地高辛。,ACE抑制剂剂、利尿剂、受体阻滞剂、地高辛,ACE抑制剂、利尿剂、地高辛、醛固酮受体拮抗剂 病情稳定者，谨慎应用受体阻滞剂,选择性、无ISA的受体阻断剂好,抗心绞痛药物（Antianginal Drugs）,心绞痛是心肌急剧的暂时性缺氧和缺血引起的，冠心病的常见症状，又是发现冠心病的重要信号。目前的治疗基于对症治疗，即降低心肌耗氧量，舒张血管。 心绞痛分类： 典型心绞痛、又称稳定型心绞痛。患者冠状动脉粥样硬化、心肌供血减少，常在劳累或情绪激动时发作，但安静时并无症状。 变异型心绞痛较少见，多在夜间或清晨醒来时发作。冠状动脉无病变或只有轻度硬化，系冠状动脉痉挛所致。 不稳定型心绞痛，既有冠状动脉粥样硬化，又有动脉痉挛，是两者合并作用所致 受体阻断剂用于典型性心绞痛，不稳定性心绞痛慎用。变异型禁用。无ISA的好。主要是减少心肌氧耗。,（2）.发展历史,Dichloroisoproterenal（DCI）,Isoproterenal,Pronethalol,Propranolol,芳氧丙胺醇类的基本结构单元,苯乙醇胺类,马来酸噻吗洛尔 （Timolol Maleate）,阿替洛尔（Atenolol），氨酰心得安,盐酸普萘洛尔 （Propranolol Hydrochloride）,本品为选择性的1受体阻断剂，对心脏的1受体有较大的选择作用。苯环4位取代的药物为1受体阻断剂的结构特点。 适用于轻中型原发性高血压，预防心绞痛等，并可减少心肌梗死的危险，副作用较大。,酒石酸美托洛尔,盐酸普萘洛尔,1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐，又名心得安 性质： 1. S（-）R（+），临床用（+） 2. 对热稳定，光对其有催化氧化作用。 3. 酸性水溶液可发生异丙氨基侧链氧化，在碱性下稳定 4. 盐酸普萘洛尔与硅钨酸试液反应生成淡红色沉淀。 5. 杂质主要是未反应完全的原料萘酚。可用对重氮 基苯磺酸检测其含量,用途：非选择性受体阻断剂，用于心绞痛，窦性心动过速等,1,2,3,（3）.主要药物,苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类的结构虽然不完全相同，但分子模型显示二者的芳环、羟基和氨基完全重叠，均符合与受体结合的空间要求。 受体阻断剂对芳环部分的要求不甚严格，苯、萘、芳杂环和稠环等均可。在芳氧丙醇胺类中，芳环和环上取代基的位置与受体阻断作用的选择性存在一定关系： 如芳环为萘基或其类似物的邻位取代化合物，一般为非特异性受体阻断剂例如普萘洛尔（Propranolol）、噻吗洛尔（Timolol） 苯环的对位取代化合物，通常对1受体具较好的选择性例如美托洛尔（Me