偶联反应在医药工业上的应用.ppt

Suzuki-Miyaura 偶联反应在 医药工业上的应用,韩硕 2014/10/21,Suzuki-Miyaura Coupling,一、反应通式：,二、反应机理,三、Suzuki-Miyaura Coupling在医药工业中的应用实例 1. Boronic Acid and Aryl Chloride Coupling 2. Boronic Acid and Aryl Bromide Coupling 3. Boronic Acid and Aryl Iodide Coupling 4. Boronic Acid and Alkenyl Triflate Coupling 5. Borane and Aryl Halide Coupling 6. Borane and Alkyl Halide Coupling 7. Boronic Ester and Aryl Halide Coupling 8. Boronic Ester and Alkyl Halide Coupling 9. Borate Complexes,1. Boronic Acid and Aryl Chloride Coupling,1、最初的三步合成路线：化合物1氨基先用乙酰基保护，然后与苯硼酸偶联，最后脱保护得到化合物5。 2、改进后工艺：化合物1的氨基做成亚胺保护，然后直接与苯硼酸偶联，最后在后处理时用盐酸（3N）脱保护得到化合物5。,co-workers at Pfizer,1、Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯, P(t-Bu)3, KF ，THF，无水条件，无产物 2、更换溶剂如二氧六环，碱如Cs2CO3,CsF, or K3PO4，也无产物 3、发现水能促进反应， Pd2(dba)3, P(t-Bu)3, and Na2CO3 in THF/H2O 4、 对反应条件充分的研究发现Dimroth rearrangement 在溶剂DMAc, MeCN和EtOH中很快, 但在1,4-dioxane, THF和2-MeTHF中很慢； 5、溶剂水的用量也是关键, 水比例太大会促进重排副产物的生成，水太少会降低反应速率。,Researchers at Merck,Chung and co-workers at Merck 类风湿性关节炎和牛皮癣候选药物(16),2、改进工艺：采用两相反应体系，硼酸(14) 1.25 equiv ,Na2CO3a.q.toluene/ Pd(OAc)2(1 mol%), PPh3 (3mol%), KCl (0.1 equiv), n-Bu4NCl (0.1 equiv)，90 , 2.0-2.5，Y=91% (EtOAc重结晶)。 3、研究员们发现制备苯硼酸时残留的副产物i-PrOH会促进偶联反应的进行，从而进一步改进工艺：1.1 equiv of boronic acid ，Pd(OAc)2 (1 mol%), PPh3 (2 mol%), and Na2CO3 in i-PrOH,1、最早偶联条件:PdCl2(dppf)/toluene/ reflux, 硼酸(14) 2.0-2.5 equiv。该条件下苯硼酸14使用的当量大。,2. Boronic Acid and Aryl Bromide Coupling,1、Pd(PPh3)4催化，价格高，Pd残留量大(40-80 ppm of Pd)。 2、 Pd/C易得，价格便宜，易清除。 3、 Pd/C (1.2mol%)，Na2CO3，1:1 MeOH/H2O ，reflux,SmithKline Beecham Pharmaceuticals 治疗抑郁症候选药物,1、最初偶联催化剂为PdCl2(dppf)， 反应效果好，但偶联产物32重金属残留严重超标Pd (3500 ppm) 、Fe(1160 ppm)。 2、优化后工艺催化剂为2.6 mol% Pd/C，K2CO3 做碱，溶剂 10:1 (v/v) DMF/H2O，80 C, 中间体32收率 85-92%，重金属残留18-80 ppm of Pd。,Merck,Yates and co-workers at Eli Lilly 抗肿瘤活性化合物（41）,关键中间体40的制备： 1、最初反应条件：Pd(OAc)2/PPh3。该条件缺点：反应重现性差，溴化物38的质量差异对反应影响大，重金属残留难以控制（Pd levels varying from 20 to 1000 ppm）。 2、5% Pd/C，t-BuOH；重金属残留低（低于20 ppm），产物易分离。,Researchers at Merck （默克） 骨质疏松类药物（44）,1、最先路线采用化合物42与Boc保护的43偶联。反应条件：5 mol% PdCl2(dppf).CH2Cl2, Na2CO3 , DMF/H2O, 90。但后续脱除Boc时产生大量腈基水解为酰胺的杂质45。 2、筛选了钯催化剂(Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf).CH2Cl2)、 膦配体、碱和溶剂,发现不用Boc保护的43也能与42偶联。反应条件：3mol%PdCl2(dppf).CH2Cl2,K2CO3,DMF/H2O,80.该条件下得到44粗品中Pd和Fe残留8000ppm，柱层析或是用P(n-Bu)3简单处理无法除去。 3、重金属的除去。将44粗品溶于乙酸乙酯（其中含20 mol% PBu3）,然后用乳酸水溶液处理，水相Na2CO3碱化，乙酸乙酯萃取，粗品再用甲苯重结晶，Pd和Fe残留50 ppm。,联苯（48）由2-氟苯硼酸(46) 和溴苯（47） 在(allyl)PdCl2(1.0 mol%)、P(t-Bu)3(2.4 mol%) (10% in hexane)、THF/H2O(3：1) 、45-50条件下反应2h制备而得，联苯（48）用H2O/i-PrOH结晶纯化，Y=85% ,纯度：96.3% 。,Gauthier and co-workers at Merck （默克）,1、化合物(60)和PhB(OH)2 (2) 的偶联PdCl2(dppf).CH2Cl2 (1 mol%) toluene/H2O/ DMF。用heptane /toluene体系重结晶得到中间体 (61) ，收率88% 。,Scientists at Banyu Pharmaceutical and Merck reported the preparation of 62 （万有&默克）,二溴吡嗪 (63) 在Et3SiH, Pd(OAc)2, PPh3, Na2CO3 , DME/EtOH/H2O ，80 条件下还原得到单溴吡嗪(60)。 体系冷却后, 加入苯硼酸(2)、Na2CO3 ，体系重新加热至80 反应2 h。用heptane /toluene体系重结晶得到中间体 (61) ，两步收率87% 。,Li and co-workers at Pfizer （辉瑞） 类风湿性关节炎治疗药物（66）,1、PdCl2(dppf).CH2Cl2, CsF, K2CO3, 2-MeTHF/H2O,70。 2、CsF的加入主要为抑制苯硼酸（65）的去硼化副反应，这种多氟苯硼酸一般容易发生去硼化反应。 3、产物66重金属残留严重超标Pd (2100 ppm)、 Fe (3200 ppm)。研究员认为是重金属与化合物中显弱碱性的三氮唑部分螯合导致的重金属残留。于是研究员们采用了碱性更强的碱（如TEA）在异丙醇中与产物一起回流处理，重金属残留低于10ppm。,Researchers at Abbott incorporated （雅培） 通过Suzuki偶联制备一种手性苯甲酸（74）,反应条件：PdCl2(dbpf) ,K2HPO4,K3PO4, DME/H2O/EtOH at rt for 4 h. 2-arylpyrrole 73 was isolated after crystallization from MeOH in 73% yield.,Merifield and co-workers at AstraZeneca (阿斯利康.英国) 治疗发炎性或过敏性哮喘和鼻炎候选药物（78）,1、最初的反应条件由药化组提供， Pd(PPh3)4,Na2CO3 ,EtOH/H2O. 2、反应条件的筛选 Pd(OAc)2/P(p-tolyl)3为最佳催化体系，Ethanol, methanol, or IMS为最佳溶剂，脱气以抑制苯硼酸的自身偶联 3、最终方案 首先处理催化剂，将1 mol% Pd(OAc)2 和 5 mol% P(p-tolyl)3 在 IMS 中室温搅拌 3-5 h。 然后把上述催化剂加入苯硼酸(76)、溴代噻吩(75)以及Na2CO3、H2O/IMS的混合物中加热至回流反应。,Fray and co-workers at Pfizer （辉瑞） 治疗疼痛药物（82）,1、最初反应条件：Pd(PPh3)4,H2O, 高温。收率低。 2、优化工艺 Fray和同事选用富电子、空间位阻大的膦配体发展了一系列反应条件，最优方案为：Pd2(dba)3, P(t-Bu)3.HBF4,KF,THF/H2O,20,1 h. 采用KF可以减少酯的水解和2,3,5-三氯苯硼酸的分解。,3. Boronic Acid and Aryl Iodide Coupling,Thomson and co-workers at Pfizer （辉瑞）,中间体93 通过5-溴-2-碘甲苯 (92) 和苯硼酸(2)的Suzuki偶联制备， 然后通过高真空减压蒸馏分离，收率80%。 The same biaryl 93 had been previously prepared by a different group through the Suzuki coupling of PhB(OH)2 and 4-bromo-2-methyl phenyl diazonium tetrafluoroborate, but only in 48% yield.,Magnus and co-workers at Eli Lilly （礼来） 治疗帕金森氏症候选药物（97） 联苯化合物（96）由化合物95与化合物23通过Suzuki反应制备。,1、Pd(OAc)2/PPh3,Na2CO3,i-PrOH/H2O ,reflux for 3 h. 生成的联苯化合物（96） 很难过滤，收率70% ，纯度95% 。 2、Pd black, K2CO3, MeOH/H2O (5:1 v/v), reflux for 1 h. 收率88% (99% purity, 10ppm Pd) 用i-PrOH/H2O/AcOH重结晶后的化合物96很好过滤。,1、以10% Pd/C(5 mol%)为催化剂，THF/H2O作溶剂, 加入PPh3提高反应速率。 2、研究员没有提及底物116发生双偶联的情况; 但是, 通过硅藻土过滤后处理、重结晶可以得到很高收率的选择性单偶联产物117 (收率94%) ，纯度 99% ，重金属残留10 ppm Pd.,Researchers at Johnson & Johnson PRD in Belgium and Solvias A.G. in Switzerland collaborated to prepare drug candidate 118.,4. Boronic Acid and Alkenyl Triflate Coupling,Jacks and co-workers at Pfizer (辉瑞) 治疗原发性肺动脉高压和充血性心力衰竭药物(123),1、苯硼酸（120）由溴化物（119） (n-BuLi, B(Oi-Pr)3, then aqueous AcOH) 制备而得，不经分离直接投下一步偶联反应。 2、偶联反应条件：PdCl2(PPh3)2,PPh3,Na2CO3,THF/H2O/hexane,该条件所需催化剂量小(0.25 mol%) 。 3、反应完毕, 加入2,4,6-trimercaptotriazine三聚硫氰酸清除残留的重金属Pd。 4、该条件下完成了大批量的制备（79.5 kg 中间体122 ，Y=95% ，Pd残留10 ppm）。,Winkle and Schaab at Pfizer a potential treatment of pulmonary hypertension(129),1、Pd(PPh3)4(0.6 mol%)，K2CO3，THF/H2O， 50，4h。Y=91%。 2、原来偶联原料采用硼酸126。由于126采购成本高，研究员采用化合物125a或125b与B(Oi-Pr)3制备126。制备过程中发现有大量的二芳基硼酸（127）生成，通过控制反应温度（-70-5 ）或是加大B(Oi-Pr)3的用量（2e.q.）也无法避免。 3、而另一方面，把B(Oi-Pr)3的用量降低至0.6e.q.，可以生成几乎唯一的产物二芳基硼酸（127）。127难结晶纯化，不分离直接用于下一步偶联。 4、这类型的反应也进一步拓展了对Suzuki偶联的认识，因为人们对芳基硼酸作为Suzuki偶联试剂的关注一直高于二芳基硼酸。,5. Borane and Aryl Halide Coupling,化合物137 和硼烷138在Pd(OAc)2/dppf/K2CO3/THF/reflux条件下通过suzuki偶联得中间体139，用2 N HCl 处理得到醛140，收率87%。,Keen and coworkers at Merck Sharp & Dohme Research Laboratories in the U.K. 骨质疏松症治疗候选药物(141),Lipton and co-workers at Pharmacia Corporation 中枢神经系统候选药物（145）,溴苯142与硼烷143的偶联 1、polar variant Pd(PPh3)4(3.6 mol%) ，50% NaOH/THF . TBAB (35 mol% ) 作相转移催化剂可以得到好的转化率，收率90%。 2、nonpolar variant Pd(PPh3)4(0.7 mol%) ,K2CO3,H2O/toluene 。TBAB (9 mol% ) 作相转移催化剂，收率93%。,6. Borane and Alkyl Halide Coupling,中间体148 由二异戊基硼烷146 和3-氟卞氯(147)偶联而得。硼烷146 通过4-戊炔酸的锂盐与Sia2BH双(二级)异戊基硼烷的硼氢化反应制备, 之后与卞氯147 在Pd(OAc)2/PPh3 条件下偶联得到中间体148。,Ager and coworkers at DSM Pharma 治疗HIV先导化合物(手性内酯149),7. Boronic Ester and Aryl Halide Coupling,Menzel and co-workers at Merck （默克） 治疗发炎和疼痛药物（165） 研究员采用一锅法, 完成两步Suzuki-Miyaura coupling 制备联芳母核164。 化合物160与联硼酸频哪醇酯(161)在PdCl2(dppf).CH2Cl2/KOAc/toluene/85条件下反应得到硼酸酯162, 162无需分离出来，直接将反应液冷却至20, 然后加入底物163 和1M K3PO4水溶液，重新加热进行suzuki偶联得中间体164。,Hanselmann and co-workers at Rib-X Pharmaceuticals 治疗细菌性感染候选药物（173） 1、侧链172通过碘代苯170与硼酸酯171的Suzuki偶联而得. 2、起初, 以K2CO3 作碱, 监测到有超过3% 的杂质174，杂质由产物胺172与CO2反应生成。 3、用K3PO4替换K2CO3作碱，能有效控制杂质174的生成。,8. Boronic Ester and Alkyl Halide Coupling,Wilkinson and co-workers at GlaxoSmithKline （葛兰素史克）,1、Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0.7mol%),Davephos2-二环己基膦-2-(N,N-二甲胺基)-联苯(177) (1.2mol%), K2CO3,toluene/EtOH,reflux。一个很好的选择性与卞氯偶联的例子。 2、如果用Pd(PPh3)4 催化偶联会产生硼酸酯自身偶联以及去硼化副产物。,9. Borate Complexes,Researchers at Novartis and Cambridge （诺华&剑桥）,1、碘代烷烃180与t-BuLi/9-Ome-BBN9-甲氧基-9-硼杂双环3.3.1壬烷作用制备硼酸盐复合物181，直接与化合物182进行偶联得到中间体183。,2、粗品183 用乙醇胺处理除去残留的Pd，柱层析后再用MeCN/heptane重结晶得到1.26 kg 中间体183。,Researchers at Merck （默克）,1、硼酸盐复合物由4-bromo-1-methyl-1H-pyrazole和n-HexLi反应，然后用三异丙基硼酸酯处理，再与频哪醇反应，加水沉淀得化合物186（白色固体，收率88%）。这个硼酸盐复合物中间体的反应活性远高于相应的硼酸酯。,2、化合物185 和硼酸盐复合物186 偶联反应条件：PdP(t-Bu)32(5 mol% ) , DMF , 100不加碱, 产物187中重金属残留14000 ppm Pd. 3、为了降低重金属残留，降低催化剂用量至0.6 mol%，然后分别经过碱、酸、重结晶处理，API中重金属残留 7 ppm of Pd。,Busacca and co-workers at Boehringer Ingelheim (勃林格殷格翰) 非核苷类治疗 HIV 感染候选药物（192） 1、乙烯基硅烷（188） 与 9-BBN 9-硼双环(3,3,1)-壬烷反应生成相应的硼烷, 然后用NaOH水溶液处理得到硼酸盐复合物（189），不经分离，直接用于下一步偶联反应。 2、溴化物（190）,Pd(OAc)2 (1.5 mol%), PPh3 (30 mol%),toluene ,70,10h,Y=90% 。 3、非极性溶剂(i.e., toluene）和较高的ligand/Pd 催化剂比例可以降低原料（190）脱溴产生的杂质至较低水平（4-5%）。,参考文献： 1、 Chem. Rev. 2011, 111, 21772250 2、Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis,谢谢！,11、人生的某些障碍，你是逃不掉的。与其费尽周折绕过去，不如勇敢地攀登，或许这会铸就你人生的高点。 12、有些压力总是得自己扛过去，说出来就成了充满负能量的抱怨。寻求安慰也无济于事，还徒增了别人的烦恼。 13、认识到我们的所见所闻都是假象，认识到此生都是虚幻，我们才能真正认识到佛法的真相。钱多了会压死你，你承受得了吗?带，带不走，放，放不下。时时刻刻发悲心，饶益众生为他人。 14、梦想总是跑在我的前面。努力追寻它们，为了那一瞬间的同步，这就是动人的生命奇迹。 15、懒惰不会让你一下子跌倒，但会在不知不觉中减少你的收获;勤奋也不会让你一夜成功，但会在不知不觉中积累你的成果。人生需要挑战，更需要坚持和勤奋! 16、人生在世：可以缺钱，但不能缺德;可以失言，但不能失信;可以倒下，但不能跪下;可以求名，但不能盗名;可以低落，但不能堕落;可以放松，但不能放纵;可以虚荣，但不能虚伪;可以平凡，但不能平庸;可以浪漫，但不能浪荡;可以生气，但不能生事。 17、人生没有笔直路，当你感到迷茫、失落时，找几部这种充满正能量的电影，坐下来静静欣赏，去发现生命中真正重要的东西。 18、在人生的舞台上，当有人愿意在台下陪你度过无数个没有未来的夜时，你就更想展现精彩绝伦的自己。但愿每个被努力支撑的灵魂能吸引更多的人同行。 19、积极的人在每一次忧患中都看到一个机会，而消极的人则在每个机会中看到了某种忧患。莫找借口失败，只找理由成功。 20、每一个成就和长进，都蕴含着曾经受过的寂寞、洒过的汗水、流过的眼泪。许多时候不是看到希望才去坚持，而是坚持了才能看到希望。 1、有时候，我们活得累，并非生活过于刻薄，而是我们太容易被外界的氛围所感染，被他人的情绪所左右。 2、身材不好就去锻炼，没钱就努力去赚。别把窘境迁怒于别人，唯一可以抱怨的，只是不够努力的自己。 3、大概是没有了当初那种毫无顾虑的勇气，才变成现在所谓成熟稳重的样子。 4、世界上只有想不通的人，没有