血液净化抗生素调整策略.ppt

血液净化中 抗菌药物调整策略,血液净化（CBP）对抗菌药物影响,机体,药物,CBP,一、机体因素,血流动力学的不 稳定 l 脏器功能的不稳定 l 营养障碍 l 代谢紊乱 l 氧合低下 l 免疫功能低下,危重病患者特点,l增加药物分布容积 l 延长药物半衰期 l 改变药物蛋白结合率 影响药物的有效目标治疗 浓度,Pea D, Viale P. Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71,胸水 大量输液,纵隔炎 术后引流,增加 腹水 水肿 低蛋白血症,增加 药物滥用 烧伤 高动力综合征 增加血流动力学的药物 白血病 低蛋白血症,减少 肾功能障碍 CBP,危重病人影响抗菌药物的分布和代谢 危重病人,细胞外液 改变,肾脏清除率,抗生素 稀释 或流失,抗生素肾排泄 加快,抗生素肾排 泄减少,二、药物因素,蛋白结 合率,影响血液净化清除的药物因素,分子量,清除途径,容积分布,电荷,在正常情况下，如果特定药物主要经肾脏清除（肾清除百分比25-30% )时CBP时必须调整剂量；如果特定药物主要经非肾脏（如肝脏）清除（肾清除百分比30%）时CBP时无需调整剂量。,例如：培氟沙星的肾清除百分比占10,无需调整,肝脏清 除 90,肾脏清除 10,抗菌药物排泄途径对CBP剂量的影响,主要经肝脏代谢的抗菌药物 阿奇霉素、头孢曲松、氯霉素、克林霉素、米诺环素、利奈唑胺、多西环素、甲硝唑、莫西沙星； 肾功能受损无需调整剂量的抗真菌药物 两性霉素B和两性霉素脂质体、卡泊芬净、伊曲康唑口服剂、米卡芬净、伏立康唑口服剂。,无需调整剂量的抗菌药物,2、药物的分布容积,药物分布容积（Vd）：当药物在血浆和组织中达到平衡后，药物总量除以其血浆浓度，即为该药物的药物分布容积 Vd=药物总剂量（mg/Kg）/药物血浆浓度（mg/L） 概念：脂溶性药物与组织的亲和力高，血药浓度低，Vd大，血液净化对药物的清除少。相反，脂溶性差的药物，组织浓度低，血浆浓度高，Vd小，血液净化对其清除多。,l,Vd越小，越易清除； Vd越大，越难以清除,组织 19mg,血液 1mg,Vd 药物剂量/血浆浓度,Vd 大,CBP效果 差,例如：脂溶性高的药物（地高辛）在体内的总量20mg，组织19mg，血液1mg，那么CBP清除的能力就很有限。,组 织 1mg,血浆 19mg,Vd 药物剂量/血浆浓度,Vd小,CBP效果好,水溶性高的药物（庆大霉素），组织内量少，血中量 多，Vd小，CBP效果好,抗菌药物Vd对CBP时剂量的影响,3、药物的分子量,透析时，药物清除率与分子量成正比； CRRT时，药物清除与超滤率相关； 多数药物的分子量小于500Da，很少大于1500Da； 高通量膜及延长透析时间可增加较大分子清除。,l,l,药物分子量对药物清除的影响取决于CBP的方式,抗菌药物分子量对CBP时剂量的影响,4、药物电荷,药物电荷对药物的清除有影响： Gibbs-Donnan效应：由于滤过膜在血液侧对阴离子蛋白（如白蛋白）的吸附，延缓正电荷物质的跨膜运动，减少了阳离子的清除，增加了阴离子的清除。如氨基糖苷类与蛋白质结合率低，分布容积小、分子量不大，但由于其携带多价阳离子，血液透析时仍有部分药物被潴留，这使得氨基糖苷类的透析清除变得复杂。,带负电荷的药物容易被清除；带正电荷的药物 难以被清除。,氨基糖苷类的CBP清除,l 所有接受氨基糖苷类药物的CBP病人都应监测血药浓度。,5、药物的蛋白结合率,药物与蛋白质结合率是决定药物清除的另一个重要因素，与蛋白结合率高的药物不易被透析或超滤所清除， 但可以通过吸附、灌流及血浆置换等方式清除； 一般情况下，只有游离状态的药物才能被清除。当出现严重低蛋白血症时，药物游离增多，清除也增多； 药物蛋白结合率影响因素：尿毒症毒素潴留、pH、高胆红素血症、药物间的相互竞争以及药物与蛋白质克分子比等。,l,、,药物蛋白质结合率越低，越容易被CBP清除,抗菌药物蛋白结合率对CBP剂量的影响,三、机械因素（CBP）,CBP模式对抗菌药物清除影响,不同的CBP方式对不同种类药物的代 谢影响程度并不相同,小分子药物经透析膜以弥散方式清除（CVVD) 中分子药物经对流方式清除（CVVH） 大分子以吸附方式清除（HP）,以对流/弥散方式的药物清除 （CVVHDF）,高容量（HVHF）有利于药物的清除,CLHDF=CLHD+CLHF=QD Sd Kdrel Quf SC,置换液方式对药物清除影响,后稀释：药物清除率（ml/min）= 超滤率（ml/min）（1-蛋白结合率）； 前稀释：药物清除率（ml/min）=超滤率（ml/min）（1-蛋白结合率）血流速/（血流速+置换液流速）。,不同CBP模式的溶质清除,Mode of CBP CVVH(post-dilution) CVVH(pre-dilution) CVVHD CVVHDF,Calculation of CBP clearance CL=QfSc CL=Qf Sc Qb/Qb+Qrep) CL=QdSd CL=(Qf+Qd) Sd,CVVHDFCVVH,Qf-超滤率、Sc-筛选系数 、Qb=血流率、 Qrep=液体置换率 、Sd =饱和系数,CBP滤器膜影响抗菌药物浓度,膜的性能（表面积、膜通透性或孔径）影响药物清除； 膜面积越大，膜孔径越大，清除率越高； 通过膜吸附清除的物质如2-微球蛋白、肿瘤坏死因子和氨基糖甙类药物等，膜的表面积影响更为显著； 高通量膜，聚丙稀膜吸附力较强（聚砜膜聚丙烯腈醋酸纤维素）。,血流量、置换液流量及超滤量,血流速度越快，药物越易接触透析膜进入透析液中； 置换液流速越快，药物从置换液中移出越快，维持了弥散所需梯度； 在选择较高通量的滤膜的基础上，增大跨膜压，提高超滤量也可有效增加中、大分子药物的清除； 过多的超滤，使血细胞比容增大，反而使药物的弥散清除率降低。,CBP期间如何调整抗菌药物的剂量?,药物剂量的调整,肾脏,机体清除 肾外器官 不需调整剂量,CBP清除 肾功能正常 肾功能障碍,增加剂量 无需增 加剂量 根据血 药浓度,抗菌药物剂量调整的最终目的,l 达到有效的血液浓度,l 减少抗菌药物的毒副作用,必须结合药物的PK/PD,Vd将决定初始和负荷剂量，总的清除,率（Cltot）决定给药间期,药物负荷量不需调整,药物负荷量主要取决于Vd： Vd影响的因素：全身体液量、组织灌注、蛋白结合、药物是脂溶性还是水溶性、pH值等，与肾功能关系不大。,危重症患者应保持或增大抗菌药物的初始负荷量,药物维持量的调整,CBP清除,肾功能 程度,内生肌酐清除率（CCr）,氨基糖甙类抗生素,增加用药的单次剂量以达到较高的峰浓度，CBP降低药物浓度至谷值，用药间隔不变。,计算公式： 单次用药剂量（CBP）=药物剂量（肾衰无尿时） 1+体外循环清除率/（体内药物清除率2用 药间隔/半衰期）。,-内酰胺类抗生素,抗菌作用与其血药浓度持续大于MIC有关，因此在进行 CBP治疗时可不改变其单次投药剂量，而缩短用药间隔。,计算公式： 投药间隔（CBP）=投药间隔（肾衰无尿时）体内药 物清除率/（体内药物清除率+体外循环药物清除率）,万古霉素,中分子量，不易被透析清除，但易被CRRT清除； 由于半衰期延长，达到血稳态时间延长； CBP期间的推荐使用剂量： 负荷剂量：15-20mg/kg维持剂量：常用量：1g、q12h CBP时：置换液2L/h，相当于CCr 30ml/min，万古霉素 用量：1g、q2448h； 置换液1L/h，相当于CCr15ml/min，万古霉素 用量： 1g、q4896h。,利奈唑胺,50%肝脏代谢，30%原形从肾脏排泄，肾衰患者无需调整剂量； 推荐剂量：600mg q12h（谷浓度4mg/L）； CBP期间无需调整剂量。,碳青霉类,亚胺培南-西司他丁：70%原形从肾脏排泄，常用量：0.51g、q6h； CBP时：置换液2L/h，相当于 CCr 30ml/min，0.5g、q8h；置换液1L/h，相当于CCr15ml/min 0.5g，q12h； 美罗培南：常用量： 0.51g、q6h； CBP时：置换液2L/h，相当于CCr 30ml/min 0.5、q12h；置换液1L/h，相当于CCr15ml/min 0.5g、