人工合成抗菌药.ppt

人工合成抗菌药 （artificial synthetic antibacterial drugs）,药理教研室 李春艳,dept phamacol, fudan,大纲要求: 1、掌握喹诺酮类药物（尤其是第三代）：诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星等的抗菌作用；药动学特点；应用；耐药性和不良反应。 2、熟悉磺胺类（sd、smz、siz）、甲氧苄啶等的抗菌作用；作用机制；体内过程；用途；主要不良反应；耐药性和合理用药。熟悉局部感染用药磺胺米隆（sml）、磺胺嘧啶银（sd-ag）及磺胺醋酰（sa）的应用和注意事项。 专业词汇： quinolones; norfloxacin; ofloxacin; ciprofloxacin; sulfadiazine; sulfamethoxzole; trimethoprim,dept phamacol, fudan,概论,本章学习内容： 一、喹诺酮类 二、磺胺类 三、其他,dept phamacol, fudan,喹诺酮类,一、结构,dept phamacol, fudan,喹诺酮类,二、分代 第一代 萘啶酸（1962，已弃用） 第二代 吡哌酸（1974）,第三代（含“f”） 1990年前上市： 诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星,dept phamacol, fudan,喹诺酮类,1990年后上市: 左氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、 托氟沙星、司氟沙星、那氟沙星,第四代 莫西沙星、克林沙星,dept phamacol, fudan,喹诺酮类,三、抗菌作用 1、抗菌谱广（广谱杀菌） g-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球强；绿脓（环丙、氧氟、莫西）,g+菌：金葡、链球敏感,分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）,支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌、军团菌：敏感,dept phamacol, fudan,喹诺酮类,2、作用机制独特：抑dna回旋酶和dna拓扑异构酶（与其他抗菌药无明显交叉耐药性）,3、pae较长,4、给药途径广（口服、注射均可）,5、生物利用度较高，通透性较好,6、不良反应较小,dept phamacol, fudan,dept phamacol, fudan,喹诺酮类,四、耐药性 存在交叉耐药，有增长趋势,机理： 1、回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力,2、细胞膜通透性，菌体内药浓,3、主动排出机制,dept phamacol, fudan,喹诺酮类,五、药动学,吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率80%,分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度,代谢与排泄：差异较大（见表）,dept phamacol, fudan,喹诺酮类,dept phamacol, fudan,喹诺酮类,1）泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺,淋菌性尿道炎，宫颈炎等显效,六、临床应用,2）肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒,3）呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染,dept phamacol, fudan,喹诺酮类,4）结核杆菌： 氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）,5）绿脓：氧氟、左氧氟、环丙,6）其他 骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤口感染化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,dept phamacol, fudan,七、不良反应 1）胃肠道反应（较常见） 厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率3-5%）,喹诺酮类,2）中枢神经系统 兴奋症状，可逆。可能是药物阻断了gabaa受体所致,dept phamacol, fudan,喹诺酮类,3）过敏反应,5）软骨损害,4）光敏反应 洛美沙星、司帕沙星,禁忌：儿童、孕妇；精神病、癫痫；茶碱、nsaid；日照,dept phamacol, fudan,喹诺酮类,八、常用药物,诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）,第一个含“f”喹诺酮类 f为35-45%，血浓度较低 主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道、皮肤软组织、眼科感染，疗效一般,dept phamacol, fudan,喹诺酮类,环丙沙星（ciprofloxacin）,f为60%-80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低,抗菌作用：对g-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、绿脓等；对产酶淋球、耐药金葡、伤寒及tb杆菌有效,应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染，伤寒，二线治疗tb药,dept phamacol, fudan,氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸）,喹诺酮类,f比诺氟沙星高1倍,分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度，尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）,抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）,应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等治疗伤寒及抗tb杆菌二线药,dept phamacol, fudan,喹诺酮类,左氧氟沙星（levofloxacin，可乐必妥）,为氧氟沙星的左旋异构体 抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的2倍，不良反应少,dept phamacol, fudan,喹诺酮类,洛美沙星（lomefloxacin）,生物利用度高（90-100%） 抗菌活性同氧氟沙星,t1/2长，存在pae， 1次/d 光敏反应发生率较高,dept phamacol, fudan,喹诺酮类,氟罗沙星（fleroxacin，多氟沙星）,抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧菌，支、衣原体强 体内抗菌活性强（氧氟、环丙）,生物利用度高（近100%） t1/2长，1次/d 应用：似氧氟，去tb，加厌氧菌，支、衣原体感染,dept phamacol, fudan,喹诺酮类,司帕沙星（sparfloxacin，司氟沙星）,对g+菌作用强（葡萄球、链球），对mrsa高浓度抑制；对支原体、衣原体强；分支杆菌有效,t1/2长（17.6 h），1次/d 应用：敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌；支原体、衣原体感染；第二线抗tb药,不良反应 光敏性皮炎,dept phamacol, fudan,喹诺酮类,莫西沙星（moxifloxacin） 克林沙星（clinafloxacin）,对g-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙 对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟 对mrsa有效,对绿脓杆菌最强,dept phamacol, fudan,磺胺类,一、总论,优点： 抗菌谱较广；某些感染有显效：流脑（sd）、伤寒（smz+tmp）；使用方便（口服制剂），稳定性强,缺点： 不良反应较多：肾损害，过敏 抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性,dept phamacol, fudan,磺胺类,二、分类,1）用于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（t1/210h）：磺胺异噁唑（siz)4次/d；磺胺二甲嘧啶（sm2）4次/d,中效（10-24h）：磺胺嘧啶（sd）2次/d；磺胺甲噁唑（smz）2次/d,长效（t1/224h ）：磺胺多辛（sdm） 1次/3-7d,dept phamacol, fudan,磺胺类,2）用于肠道感染的磺胺（难吸收） 柳氮磺吡啶（sasp）,3）外用磺胺 磺胺米隆（sml）、磺胺醋酰（sa） 磺胺嘧啶银（sd-ag）,dept phamacol, fudan,磺胺类,三、作用机制,dept phamacol, fudan,磺胺类,抑菌；广谱；首剂加倍；脓液；普鲁卡因；不良反应,dept phamacol, fudan,磺胺类,四、抗菌谱 较广（多数g+、g-菌）,敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）,次敏（g-杆菌）：肠菌、流感、伤寒（smz）、绿脓、沙眼衣原体、疟原虫,无效：g+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体,dept phamacol, fudan,磺胺类,另本类药物选择性： sd脑膜炎球菌 smz+tmp伤寒、鼠疫 sdm疟原虫、麻风、结核 sml、sd-ag绿脓,dept phamacol, fudan,磺胺类,五、临床应用,1）流脑 首选sd；次选氯霉素、第二、三代头孢菌素、青霉素,2）呼吸道感染 选用中、短效，如sd、smz+tmp,3）尿路感染 siz，smz+tmp,4）肠道感染 溃疡性结肠炎-sasp 肠炎、菌痢-smz+tmp 伤寒-smz+tmp,dept phamacol, fudan,磺胺类,5）外用 a.创面感染（化脓、绿脓）；烧伤-sml、sd-ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用） b.眼部感染 sa,6）疟疾预防 sdm（防疟片2号：sdm+乙胺嘧啶）,dept phamacol, fudan,磺胺类,六、不良反应,1）肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以sd多见,预防措施：多饮水，大于1.5l/d；碱化尿液（nahco3）；老年、肾功能不全慎用,2）过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史,dept phamacol, fudan,磺胺类,3）造血系统：粒细胞，血小板，再障，缺g-6-pd可致溶血性贫血,4）消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻,5）神经系统：头晕、乏力,dept phamacol, fudan,磺胺类,思考： 1.抗菌谱广？,多数细菌有paba途径,2.毒性低？,人体靠外源叶酸，不能 自己合成,3.耐药性（交叉）？ 同一机制,（1）酶提高识别力与磺胺亲和力 （2）细菌改变代谢途径：自身制造paba，增加酶量，利用外源叶酸等,dept phamacol, fudan,其他类,甲氧苄啶（trimethoprin, tmp）1968,1.抗菌谱：与磺胺相似，较广,2.机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协同增效（sd+tmp，smz+tmp）,3.应用（与磺胺合用，不单用） ： 呼吸道、流脑、泌尿道 、伤寒,dept phamacol, fudan,其他类,4.不良反应,1）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症可逆性血细胞减少，巨幼红细胞贫血,2）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用,dept phamacol, f