重症患者的感染和抗菌药物.ppt

,Caution infection！,重症患者的感染与抗菌药物,成都中医药大学附属医院 重症医学科 ICU,CONTENT,什么是感染？,3,感染：是指病原体侵入人体所引起的局部组织和全身性炎症反应。 病原体包括病毒、衣原体、立克次体、支 原体、细菌、螺旋体和真菌； 寄生虫主要有原虫和蠕虫。,4,危重病人的共同通路,原发打击:sepsis、trauma,SIRS /CARS,Sepsis,System Inflammatory Response Syndrome 全身炎症反应综合征,Compensatory Anti-inflammatory Syndrome ,CARS 补偿性抗炎症反应综合征,Severe sepsis/sshock,MODS/MOF,5,影响我们发挥的几个方面,6,三因素,一般状况 基础疾病 脏器功能 感染部位 可能病原,种类 敏感性 耐药性 混合 感染状态,抗菌活性、抗菌谱、药物浓度、半衰期、对人体器官影响、是否联合等,7,年龄 病情危重、严重创伤 免疫功能低下 侵袭性操作多 （损伤机体皮肤、粘膜的完整性。尤其是重复） 广谱抗生素 激素 免疫抑制剂 大手术,影响病情和治疗的因素,8,定植和感染,某些致病菌（如铜绿假单胞菌）培养为阴性时，可以除外其感染,致病菌 定植菌,9,定植,感染,未感染耐药菌患者,感染耐 药菌患 者,个体因素： 抗生素使用 年龄 原发疾病 定植 免疫系统 合并疾病,医疗机构因素： 洗手 手套,隔离衣,口罩的使用 患者/家属对隔离的态度 病房拥挤 定植患者的隔离 护士/患者比率 环境清洁护工的依从,Harris et al. CID 2006:43 (Suppl 2),CONTENT,需要了解的知识,11,Cmax 峰浓度 Cmin 谷浓度 t1/2 半衰期 V (or VD) 分布容积 AUC 曲线下面积 肌酐清除率 Ccr 最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration） PAE（Postantibiotic Effect, PAE） 时间依懒性抗生素 浓度依赖性抗生素,药物代谢动力学（Pharmaco kinetic）是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科。,药物效应动力学(pharmacodynamics)是研究 药物对机体功能的影响，即研究药物的效应及其作用机制，以及药物剂量与效应之间的关系的规律的科学。 是研究药物对机体的作用所引起的生物效应及其作用原理的科学。,“时间依赖型”抗生素,12,“时间依赖型”抗生素： 范围：-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑 定义：当4MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加 特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌 持效时间=超过MIC的半衰期时间+药物的PAE时间,关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度血清药物浓度高于MIC的时间%(%TMIC值)%TMIC值=超过MIC的半衰期时间+药物的PAE时间+40%50%的有效血药浓度时间 %TMIC值时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。对于免疫功能正常的患者，内酰胺类抗生素的%TMIC至少在40%50%时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性,“浓度依赖型”抗生素：,13,“浓度依赖型”抗生素： 范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素 定义：当血药浓度超过MIC甚至达到810MIC时，可以达到最大的杀菌效应 特点： 有首次接触效应(firstexposureeffect) 有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。 因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性。,表观分布容积（ Vd）,14,表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd）是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值称为表观分布容积。Vd可用L/kg体重表示。 Vd=给药量*生物利用度/血浆药物浓度 Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积。但从Vd可以反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。 Vd5L 表示药物大部分分布于血浆 Vd1020L 表示药物分布于全身体液 Vd40L 表示药物分布于组织器官 Vd 100L 表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内 Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布容积越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。,抗生素的后效应(PAE),15,抗生素的后效应(Postantibiotic Effect, PAE)是指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。,作用于细菌细胞核糖体、抑制蛋白质合成的药物如氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素类、氯霉素类、四环素类等对革兰氏阳性球菌和革兰氏阳性杆菌有很明显的pae。 抑制dna旋转酶的氟喹诺酮类药物对革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌的pae也较长。 作用于细菌细胞壁黏肽合成过程的内酰胺类抗生素pae值不尽相同，与药物同其作用靶位青霉素结合蛋白pbps的结合位点及亲和力有关。,血药浓度-时间曲线,17,时间依赖型抗生素的PK/PD关键参数：%TMIC,3. Schentag JJ et al. Clin Infect Dis 2001; 32 (Suppl. 1): S39-S46. 4. Craig WA. Clin Infect Dis. 1998;26(1):1-10. 5. Turnidge JD. Clin Infect Dis. 1998;27(1):10-22.,半衰期,AUC,%TMIC,时间,Cmax (峰浓度),AUC24 MIC,Cmin (谷浓度),血 清 浓 度,MIC,19,浓度 (mg/L),时间 (小时),0,Cmin (Trough),Cmax (Peak),MIC,AUC,MIC,tMIC,时间依赖,浓度依赖,AUC/MIC = AUIC,血清抗生素浓度与给药间隔的关系,内酰胺类 药动学(PD)目标值的应用,内酰胺类的PD 目标值 Time MIC 头孢菌素类 60 % -70% 青霉素类 50% 碳青霉烯类 40% AUC/MIC 4 MIC 24 hrs 100 AUC/MIC = 125 (临床治疗) AUC/MIC = 250 (预防耐药) 如何明确患者是否达到治疗目标值 根据文献评估 通过药时曲线外推药物浓度,26 G. L. Drusano. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl. 1):S42S50.,增加单次剂量 增加毒性反应：单次剂量限制 增加医疗费用 显著提高Cmax，对TMIC的改善作用有限 增加给药次数 增加医疗费用 增加毒性反应：日剂量限制 最大程度改善TMIC 延长输注时间或持续输注 不增加毒性反应：不增加单次剂量或日剂量 不增加医疗费用 显著改善TMIC,改善内酰胺类 TMIC的方法,根据MIC和药动学指标预测Time MIC,预先了解药动学参数: 拟给予的单次剂量可达到的 Cmax 内酰胺类的半衰期 给药间隔 根据半衰期和Cmax画出粗略的药时曲线 估算Time MIC 给药方案：头孢吡肟 2 g IV q 12 h: Cmax：193 g/mL (大致 200) t：大约2 hours 当头孢吡肟对致病菌的MIC为4 g/mL 时， Time MIC约为90%(11h/12h100%) 当头孢吡肟对致病菌的MIC为8 g/mL 时， Time MIC约为67%(8h/12h100%),: Usual PK based on 70 kg patient, normal renal function Single-dose estimates do not account for accumulation Multi-dose PK will have higher Cmin,Cp = 血浆药物浓度,争分夺秒抢时间 依据PK/PD和患者具体情况确定合理的给药方法 疗效评估 尽可能降价治疗 尽可能缩短疗程 治疗无反应时的考虑,重症感染抗生素治疗策略,正确的给药途径：静脉？口服？肌注？ 正确的剂量 足量：前负荷剂量 适量：维持剂量 正确的给药间隔 正确的停药时间,正确的给药方法,Cmax 峰浓度 Cmin 谷浓度 t1/2 半衰期 V (or VD) 分布容积 AUC 曲线下面积 Cl 清除率 蛋白结合,与抗生素相关的重要药代动力学参数,正常人群,分布容积增加 心输出量增加 肝、肾血流增加 血清蛋白水平降低 清除增加 ICUs特有的肾脏替代治疗,重症患者,重症患者抗菌治疗的主要误区,Thiago Lisboa et al.Rev Bras Ter Intensiva.2011;23(2):120-124,重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的最佳维持剂量,必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导 时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数 浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220,CONTENT,28,医院获得性感染致病菌感染部位的影响,肺部感染 革兰阴性杆菌 60 70% 血行性感染 革兰阳性球菌 60 70% 手术部位感染 革兰阳性球菌 为主,29,广谱抗生素在临床中的广泛应用，一 方面对治疗危重感染患者起到了至关重要 作用，另一方面也筛选出多种多样的耐药 株，对抗生素的临床应用构成了严重威胁。 医院感染细菌对常用第三代头孢菌素 类抗生素的耐药率明显升高，达到23.5- 88.2 而非发酵菌是医院感染中一组很重要的 病原体，我国近年来的分离率和感染率有不 断增加的趋势。,30,是指一大群不发酵糖类，专性需氧，无芽胞 的革兰阴性杆菌。多为条件致病菌，常见有： 假单胞菌属 不动杆菌属 黄杆菌属 嗜麦芽寡养单胞菌 洋葱伯克霍尔德菌 产碱杆菌属、鲍特菌属等,何为非发酵菌,31,铜绿假单胞菌广泛存在于自然界、医院内各种医疗 用具，成为住院患者特别是重危患者呼吸道、肠道最 常见定植菌之一。 不动杆菌 呼吸道是最常见感染部位， 鲍曼不动杆菌主要分离于痰和咽拭标本， 其次是烧伤创面和手术部位 从尿液标本很少分离到该菌,32,嗜麦芽窄食单胞菌 近年来分离率有上升趋势，与免疫抑制剂的的大量使用和侵袭性诊疗技术的广泛开展有关，也与广谱抗生素(尤其是碳青霉烯类抗生索)的用量日益增多有很大关系，多侵犯免疫缺陷的危重患者，较常引起下呼吸道感染。 最常见的基础疾病有AECOPD免疫功能低下如恶性肿瘤及接受化疗与放疗糖尿病激素治疗后,33,David R Park. Respiratory Care , 2005, 50 ( 6): 742-765,临床分离菌中，铜绿假单胞菌、金葡菌以及肠道杆菌占主导地位,34,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBLs检出率高； 可能与ICU患者病情危重，免疫功能较低，伴发 的感染通常是医院感染有关； 而且产ESBLs株对第三代头孢菌素及氨基糖苷类 的耐药率明显高于非产ESBLs的菌株，严重影响临 床治疗， Extended-Spectrum -lactamase的缩写，中文意思是超广谱-内酰胺酶，它是当前抗生素出现的新的耐药趋势之一。,35,下呼吸道分离出念珠菌的意义,在接受的非粒细胞缺乏的危重病患者 肺组织活检分离到念珠菌的比例高达40% 明确的念珠菌肺炎仅为8% 肺组织的不同区域普遍存在念珠菌定植 呼吸道标本中分离到念珠菌，不能准确预测是 否存在念珠菌肺炎，无论是否进行定量培养。,el Ebiary M, Torres A, Fabregas N, et al. Significance of the isolation of Candida species from respiratory samples in critically ill, non-neutropenic patients: an immediate postmortem histologic study. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 583-590,MRSA,中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,全国 2010 年细菌耐药监测结果 14533 株铜绿假单胞菌对常见抗菌药物的耐药率,耐药率(%),Mohnarin 2010年度全国细菌耐药监测,铜绿假单胞菌,铜绿假单胞菌可选抗生素,抗假单胞菌青霉素类 哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、替卡西林/克拉维酸 抗假单胞菌头孢菌素类 头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮、氨曲南 碳青霉烯类 美罗培南、亚胺培南、比阿培南（ 氨基糖苷类 阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素 氟喹诺酮类 环丙沙星、左氧氟沙星 - 其他抗生素：多粘菌素BE、磷霉素,全国 2010 年细菌耐药监测结果 18359 株鲍曼不动杆菌对常见抗菌药物的耐药率,耐药率(%),Mohnarin 2010年度全国细菌耐药监测,鲍曼不动杆菌,药物选择方案与推荐剂量,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,我国针对 MDR/XDR 鲍曼不动杆菌,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012, 92(2):76-85,42,理想的抗生素治疗,最好的疗效 目标治疗 药物优选 剂量优化 给药方式优化 最小的副作用 最低的花费; 不易导致耐药 不改变机体微生态平衡 不导致二重和超级感染,43,可行的优化抗生素治疗措施,最有效的治疗 目标治疗：窄谱治疗或联合感染治疗 PK/PD达标治疗 减少选择性耐药的机会 窄突变选择窗 诱导耐药机会小 正确的抗生素干预或轮换,44,预测治疗效果的PK/PD参数,Drusano GL, Craig WA J Chemother. 1997;9:3844 Drusano G et al. Clin Microbiol Infect. 1998;4:S27S41 Vesga et al. 37th ICAAC. 1997,疗效参数,TMIC,AUC:MIC,Cmax:MIC,举例,碳青霉烯 头孢菌素 大环酯类 青霉素类,阿奇霉素 氟喹诺酮 酮类酯,氨基糖苷类,杀菌方式,时间依赖,浓度依赖,浓度依赖,优化用药,延长作用时间,最大剂量,最大剂量,45,预测良好疗效PK-PD参数值,Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.,46,MPC,MIC,MSW,突变选择窗口(MSW),服药后时间,血清或组织中药物浓度, MPC 疗效佳，无突变 MSW 疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变,CONTENT,48,抗生素 发挥它们的最大价值!,可以改变用药习惯: 给药途径 剂量 给药频率 输液时间 如何改变用药习惯: 理解细菌的耐药机制和类型 理解药代动力学和药效学,49,恶化 痊愈,优化院内感染的早期诊断和治疗,Go Hard Go Home,50,某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律 临床病情 严重程度 免疫状态 用药限制因素（肝、肾功能） 抗生素知识 当地耐药情况 循征医学证据 -不是凭空的感觉,什么是经验性治疗,51,经验性治疗虽属无奈，但绝对是必须的,临床微生物诊断技术发展滞后 某些部位的感染非创伤性手段难以获得无污染诊断标本 临床感染本身的复杂性和某些不确定性 为改善预后，任何感染特别中重症感染都必须及早抗菌治疗,52,经验性抗菌治疗的不足,抗生素选择盲目性较大，增加选择性压力，也造成资源浪费 临床判断与决策难度大，受个人因素影响 给不规范行为留下空隙 抗菌治疗不应停留在经验性治疗的水平， 需要改善，更需要向靶向治疗转化 -经验性治疗不容责难，但需要改善,53,降阶出现病情反复?,原因 1.病原学诊断结果的特异性和敏感性存在问题 2.存在或新出现其他部位感染 3.其他：药物反应 处理 根据可能的原因给予相应处理,54,无特异性病原学诊断能“降阶”？,原则：结合临床，区别对待 初始经验性治疗 有效: 继续原方案2448h再作评估 先停用联合治疗方案中的AMG 培养阴性和CPIS积分未增加甚至下降， 均可降阶梯甚至停药 无效：原因：原方案覆盖不足、耐药、并发症、诊断有误 处理：分清原因，针对性处置 不搞“抗生素轮番大战”,55,经验性治疗向靶向治疗转换的意义,及时经验性治疗以改善预后在 靶向治疗避免选择性耐药 两者之间找到的结合点和平衡点 一个目标两步走！同一治疗两步实施！ 是对传统处方原则与习惯的重大修正 有助于澄清目前抗菌治疗的诸多混乱,56,经验性抗生素治疗,需要考虑的各种因素 感染部位 常见致病菌 药敏情况 医院获得性 vs. 社区获得性 宿主因素,57,广谱抗生素,碳青霉烯: 亚胺培南, 美罗培南 (不包括厄他培南) 抗菌谱: GPC, GNRs, 铜绿假单胞菌, 厌氧菌 弱 点: MRSA, 李斯特氏菌, 肠球菌, 窄食单胞菌, 军团菌 -内酰胺 / -内酰胺抑制剂 抗菌谱: GPC, GNRs (ESBLs), 铜绿假单胞菌, 厌氧菌 弱 点: MRSA, AmpC, 李斯特氏菌, 军团菌 头孢他啶 抗菌谱: GNRs, 铜绿假单胞菌 弱 点: MRSA, AmpC, ESBLs, 李斯特氏菌, 肠球菌, 军团菌, 拟杆菌 头孢吡肟 抗菌谱: GPC (金黄色葡萄球菌), GNRs (AmpC, 某些ESBLs), 铜绿假单胞菌 弱 点: MRSA, 李斯特氏菌, 肠球菌, 军团菌, 拟杆菌,亚胺培南广谱覆盖各种常见致病菌,泰能说明书,亚胺培南能广谱覆盖以下常见G-菌、G+菌及厌氧菌,59,对革兰阴性细菌感染的治疗选择,轻度的感染：因致病菌耐药较严重，如产 ESBL，需用广谱的抗生素； 中度的G-感染：如三代头孢疗效不佳，细菌可 能产生ESBL及AmpC酶，需用碳青霉烯类 抗生素、氨基糖甙类抗生素等。 重症感染：为赢得抢救时间，起始经验治疗需 用强有力的抗菌药物去覆盖所有可能的耐药菌（降阶梯疗法 De-Escalation)。,60,对产ESBLs酶菌株感染的抗生素治疗,某些含有-内酰胺酶抑制剂复合药(如头孢哌 酮+舒巴坦)对产ESBLs 株耐药率较低，仍可使用； 亚胺培南对产ESBLs株保持高度的抗菌活性， 可作为治疗此类感染的首选药物。,61,嗜麦芽窄食单胞菌对左氧氟沙星、米诺环 素敏感，复方磺胺甲嗯唑、头孢哌酮-舒巴坦次之。 伯克霍尔德菌对哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南、头孢他啶、米诺环素，敏感率较高; 米诺环素虽在体外对嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌有良好抗菌活性，但体内和临床资料缺乏，其临床应用价值待定; 肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌对阿米卡星的抗 菌活性较稳定，细菌耐药率略有下降。,中国感染与化疗杂志2008年1月20日第8卷第1期 Chin J Infect Chemot