文献综述-年产150万瓶氨甲苯酸氯化钠注射液生产车间设计.doc

南华大学化学化工学院毕业设计综述:1 氨甲苯酸（Aminomethylbenzoic Acid）结构式：中文名称: 氨甲苯酸，止血芳酸，抗血纤溶芳酸，对氨甲基苯甲酸，4-(氨甲基)苯甲酸。其英文名:Acidum Aminomethylbenzoicum、Gumbix、P-Aminomethylbenzoic Acid、Pamba .分子式：C8H9O2N。分子量：169.182。1959年在日本率先合成。我国于1967年在天津市医药工业研究所研制成功，1968年由湖南洞庭制药厂投入生产，产地湖南省。以对硝基苯甲酸还原得氨基苯甲酸，再重氮化，氰化，氢化等反应而成1。2 氨甲苯酸的性质鉴别和含量测定物理性质：本品为白色或类白色鳞片状结晶性粉末，无臭，味微苦。溶于沸水，略溶于水，几乎不溶于乙醇，氯仿，乙醚，苯1。生物性质：氨甲苯酸可以阻止纤维蛋白溶酶的形成，从而达到止血的作用。效果和作用时间均大于氨基己酸，且不容易形成血栓1。本品鉴别：（1） 取本品的饱和水溶液2ml，加入茚三酮试剂5滴，加热，即显示出蓝紫色。（2） 取本品，加水制成每1ml中含10g的溶液，依照分光光度法测定，在227nm的波长处会有最大的吸收。（3） 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集410图）一致。溶液澄清度测定 取本品0.10g，加水10ml，加热使溶解，放冷后，溶液应澄清。氯化物分析 取本品0.25g，加水25ml，加热使溶解,放冷，依法检查，与标准氯化钠溶液7.5ml制成的对照液比较，不能够更浓（0.030%）。含量测定 取本品0.3g，精密称定，加水30ml，加热溶解，放冷，加入甲醛溶液20ml与甲酚红指示液12滴，再用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定，至溶液显淡紫色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于15.12mg的C8H9NO2.3 氨甲苯酸的药动药效药效学 同6-氨基己酸、氨甲环酸，其立体构型与赖氨酸相似，能够竞争性阻抑纤溶酶原吸附在纤维蛋白网上，保护纤维蛋白不被纤溶酶降解，从而达到止血作用9。药动学 口服后胃肠道吸收率为692。体内分布浓度依次为肾肝心脾肺血液等。服药后小时血药浓度即达高峰值，按体重口服7.5mg/kg，峰值一般为45mg/ml。口服8小时血药浓度已降到很低水平；静注后有效血药浓度可维持35小时。服药24小时，365以原形随尿排出，静注则排出6317，其余为乙酰化衍生物。4 氨甲苯酸临床分析药理作用 具有抗纤维蛋白溶解作用，作用机制与氨基己酸相同。但其作用比后者强45倍。口服易吸收，生物利用度为70。经肾排泄，t1/2为60min。毒性较低，不易生成血栓。主要用途（1） 主要适用于纤溶亢进所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺、 肾上腺等手术时的异常出血及产后出血、肺结核咯血或痰中带血、血尿、 前列腺肥大出血、上消化道出血等。对一般慢性渗血效佳，但对癌症出血以及创伤出血无止血作用。尚可用于链激酶、尿激酶过量引起的出血4。（2） 治疗口周皮炎 有人用氨甲苯酸治疗口周皮炎患者，效果显著，其中治愈率为80，总有效率为100；比口服四环素治疗的对照组治愈率为30，总有效率为90，有明显的差异。方法将氨甲苯酸150mg加人生理盐水20m1中(如有脓疤者加庆大霉素32万U)，以消毒纱布浸泡药液做局部湿敷,2d,2周为1个疗程3。（3） 治疗慢性寻麻疹 采用氨甲苯酸治疗慢性等麻疹患者，疗效满意。其中显效率为75，总有效率为95，比单用特非那丁治疗的对照组分别为45与76，有显著的差异。用法；将氨甲苯酸100mg，加入50葡萄糖注射液20m1中，ld；特非那丁60mg，2d，均为10d为1个疗程3。不良反应 本品与6氦基已醒相比，抗纤溶活性强5倍，不良反应应极其少见。长期应用未见血栓形成，偶有头昏、头痛、腹部不适；有心肌梗塞倾向者仍应慎用【5】。注意事项（1）应用本品患者要监护血栓形成并发症的可能性。对于有血栓形成倾向者（如急性心肌梗死）宜慎用。（2）本品一般不单独用于弥散性血管内凝血继发纤溶亢进所致的出血，以防进一步血栓形成，影响脏器功能，特别是急性肾功能衰竭。如有必要，应在肝素化的基础上应用本品。（3）本品不可与其他凝血因子（如因子IX）合用，以防血栓形成。一般认为，在凝血因子使用后8h再用本品较为妥善。（4）由于本品可导致继发性肾盂和输尿管凝血块阻塞，血友病或肾盂实质病变发生大量血尿时要慎用。（5）宫内死胎所致低纤维蛋白原血症出血，用肝素治疗较本品更安全。（6）慢性肾功能不全时用量酌减。治疗前列腺手术出血时，用量也应减少。用法与用量 成人常用量：静脉注射或者滴注，每次100200mg，用氯化钠注射液或5葡萄糖注射液稀释，每天总量不超过600mg。口服，一次250一500 mg，日23次，每天总量为2g。 该药物配伍: （1）不可配伍液体：尚未见报道。（2） 可配伍药物：对氮基水杨酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、苯巴比妥钠、异戊巴比妥钠、异丙碟、磺胺随皖钠、促皮质激素8。5 氨甲苯酸止血的作用机制氨甲苯酸药物作用机制：抑制纤维蛋白溶解酶原的激活因子，使纤维蛋白溶解酶原不能激活为纤维蛋白溶酶（该酶能裂解纤维蛋白中精氨酸和赖氨酸肽链，形成纤维蛋白降解产物，并使血凝块溶解），从而抑制纤维蛋白溶解，产生止血作用。6 氨甲苯酸对体外循环中血小板的保护和减少术后出血的作用研究对象：研究对24例心脏手术患者，男13例，女11例。年龄1752岁，包括房间隔缺损6例。室间隔缺损7例。法乐氏四联症4例，风湿性心瓣膜病6例，部分性心内膜垫缺损1例。随机分为氨甲苯酸组（A组，n=13）和对照组（B组,n=11）。术前2周内均未服用过抗凝及水杨酸类药物。两组病人的麻醉及体外循环方法一致，使用SANA7400人工心肺机，HCT为20%，低温2830。转流期间常规行ACT，血气分析，电解质，鼻温，肛温，动静脉压监测。转流结束，鱼精蛋白中和肝素1：1.氨甲苯酸组于预充液中一次性加入氨甲苯酸300mg/kg,对照组加入等量的生理盐水。分别于麻醉插旗管插管后，体外循环10min及30min，体外循环结束后2h和24h由挠动脉采集血标本，置入标准的抗凝试管中，于标本采集后2h测定血小板计数（PTC）.xu血小板聚集率（PAGT），血小板粘附率（PADT），血小板3因子有效性测定（PF3AT）采用TYXN-91智能血液凝集仪测定。术毕吸净纵隔心包积血，然后记录入术后24h引流量。统计学处理 计量资料采用均数标准差表示，组间比较采用团体t检验，方差不齐时，采用t检验，P0.05为显著差异。结果：两组病人的体重，体外循环转流时间，主动脉阻断时间，出凝血时间均无差异(P0 05)A组CPB中和CPB后的PTC、PAGL PADT较B组明显升高(P0.05或0.01)。而PF3AT较B组明显鲳短(p0.05)术后24h纵隔心包引流量A组较B组减少了56。辅库血量减少53。术中ACT 时间均500s以上未额外追加肝素。两组病人未发生血栓栓塞并发症恢复顺利、痊愈出院。讨论 氨甲苯酸主要通过阻滞鲆维蛋白原、纤维蛋白与血小板受体上的赖氯酸部位结合而对纤溶酶产生竞争性抑制作用，还可通过减少纤溶酶对血小板上膜糖蛋白受体的降解作用而保护血小板功能 。本研究结果表明：CPB期间PTC、PAGT、PADT20.21。氨甲苯酸组较对照组明显升高，说明氨甲苯酸有抑制血小板激活及粘附、聚集反应的作用；血小板第3因子是血小板活化过程中形成的一种膜表面磷脂。是凝血的重要组成部分。CPB期间对照组的PF3AT较氨甲苯酸组明显延长，说明氨甲苯酸有保护血小板第3因子、减少其在CPB中被消耗的作用术后24h纵隔心包引流量及输库血量氨甲苯酸组较对照组减少了50以上，而且未发生血栓栓塞性并发症。综上所述，预充液加入氨甲苯酸300mg/kg可保护CPB中血小板的粘附、聚集反应和血小板第3因子功能，减轻了血小板的损伤程度，明显减少了术后出血量，从而显著减少了异体血量的输入另外，氨甲苯酸价格低廉，无过敏反应，因此值得在CPB中推广应用。附表：两组血小板各观察指标在体外循环期间的变化指标分组CPB前CPB10minCPB30minCPB后2hCPB后24hPTC（*109/L） A组 14955 8532 8221 10926 13232 B组 15019 6418 5916 8523 11722PAGT（%） A组 61.621.4 29.723.3 26.718.1 42.221.2 62.021.5 B组 60.825.7 7.75.4 2.71.0 16.212.2 50.66.8PADT（%） A组 665 585 577 577 606 B组 685 344 304 414 506PF3AT（s） A组 44.28.6 108.729.9 126.837.8 44.35.5 40.64.6 B组 40.73.3 148.223.6 156.221.7 70.64.4 49.90.97 氨甲苯酸合成路线 文献报道的合成工艺路线有三条16.17。本品合成可由二甲苯经空气氧化生成对甲基苯甲酸；然后氯化得对羧基氯苄；再氨化得粗成品。对粗成品的精制，采用碱溶酸析法，减少容积且对设备要求不高。将粗成品品加水成盐溶解后，用2% 活性炭、1%EDTA 除杂质，过滤后以盐酸酸化析出，最后以醇洗和水洗。适用于工业生产18。【7】8 氨甲苯酸注射液规格存放以氨甲苯酸及氯化钠溶于注射用水中，调节PH值至3.84.2，过滤、灌装入西林瓶、熔封，灭菌而成。为无色澄明液体。质量按中国药典犯990年版规定，含量应为标示量的95.0 105.0。每支5毫升含0.05克，10毫升含9.1克，均为5支盒装。遮光保存。9 氨甲苯酸的中国市场近年来人们常采用自体输血,“血液麻醉”（Blood aneast-hesia)及洗血球机(cell saver)10等有效措施来进行“血液保护”（blood conservation）11.12，以减少血液成分的丢失和功能的降低，避免和减少同种异体血输入，防止输血并发症的发生。据报道CPB后出血12%15%与纤溶有关13。PAMBA为合成抗纤溶药，可竞争性地抑制纤溶酶原激活物，高浓度下直接抑制纤溶酶。CPB前预防性给予抗纤溶药物，可降低CPB中纤溶酶的生成，减少CPB中纤维蛋白原的消耗，减少纤维蛋白（原）降解产物的生成，从而减少术后出血14；另一方面抗纤溶药物还可以通过阻断纤溶酶与血小板糖蛋白Ib受体的结合而减少CPB中血小板的激活，起到保护血小板的作用。故在CPB前预防性的抗纤溶治疗有利于减少术后出血。PAMBA价廉，无需昂贵的设备，经济适用，也适合我国国情。应当强调指出，抗纤溶药物应该预防性应用，即在CPB前应用或者加入预充液中。CPB后应用效果不佳。1510 生产厂家调查结果辽宁海神联盛制药有限公司国药准字H20031167江苏晨牌药业集团股份有限公司国药准字H20020132山东齐都药业有限公司国药准字H20030807河北张家口云峰制药厂冀卫药准字(83)0507江苏吴江市制药厂苏卫药准字(90)21197南宁制药企业集团公司桂卫药准字(1987)01356上海信谊制药厂沪卫药准字(1981)第0780辽宁本溪第六制药厂辽卫药准字(90)2357160广州白云山制药总厂宝得药厂(88)粤卫药准字第A35：s033湖南常德洞庭制药厂湘卫药准字(1982)21055山东淄博周村制药厂鲁卫药准字(91)1015463号河北张家口云蜂制药厂冀卫药准字(85)1706河北张家口云峰制药厂冀卫药准字(82)2022河南驻马店地区制药厂豫卫药准字(1990)12197广州白云山制药总厂宝得药（88）粤卫药准字第A35021江苏张家港市制药厂苏卫药准字(88)30236浙江温州市第三制药厂浙卫药准字(87)t3432江西绩南制药厂(赣州)翰卫药准字(1989)35676参考文献1 杨锦纲，魏升华主编，药物商品学M，20002 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