N066类风湿八年制版本.ppt

类风湿关节炎RheumatoidArthritis（RA）吉林大学第一医院杨岩,定义,类风湿关节炎（RA）是一种慢性破坏性关节病变为特征的全身性自身免疫病。本病以双手、腕、膝、踝、和足关节的对称性多关节炎为主。可伴有发热、贫血、皮下结节及淋巴结肿大等关节外表现。关节炎表现为：关节疼痛、肿胀、晨僵、功能障碍，病变呈持续、反复过程病理：慢性滑膜炎，可累及软骨、骨，造成关节破坏约2/3有RF阳性流行病学：我国患病率3.23.6（3.4），低于欧、美白人10，发病高峰年龄3050岁，男：女1：3。,病因尚不明，可能与感染因素、遗传因素及雌激素等有关。RA是一种抗原驱动的、T细胞介导的遗传相关的自身免疫病。感染和自身免疫反应是类风湿关节炎发病的中心环节。,病因,1、感染因素：是疾病的诱发或启动因素（病毒、支原体、细菌）。通过如下途径导致自身免疫反应：1）改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达而改变其性能；2）活化B细胞；3）活化T细胞和巨噬细胞并释放细胞因子；4）感染因子的某些成分模拟人自身抗原。例如：EB病毒、gp110，TB杆菌、热休克蛋白，与HLA-DR10401、0404有共同的氨基酸序列（共同表位sharedepitope)，通过分子模拟诱发RA。其他有关的病毒：B19CMVHIV-1肝炎病毒等。,病因,2、遗传因素：流病调查：单卵双生子同患类风湿性关节炎的几率为27，而异卵双生子的几率为13。类HLA是易感性的遗传基础，具有HLADR4(HLA1*04)共同表位在类风湿关节炎患者的频率明显高于正常人群；T细胞受体基因（DQ以及T细胞受体基因、TNF基因、性别基因、球蛋白基因均可能）与RA的发病、发展有关。3、其他雌激素、寒冷、潮湿、疲劳、外伤、吸烟及精神刺激。,发病机制,发病机制,是由免疫反应引起的滑膜炎，从而导致关节的一系列病变。外来抗原巨噬细胞和巨噬样细胞抗原递呈Th淋巴细胞被活化(吞噬消化、浓缩，与MHC-II类分子结合)滑膜增生，关节病变体液免疫：分泌类风湿因子等，与IgG形成免疫复合物关节外病变使抗原递呈细胞持续被活化慢性病程细胞免疫：分泌细胞因子滑膜炎、关节破坏畸形、ESR、C反应蛋白PMNM活化IL-1TNF-PGE,（CD4+细胞）,IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a,TNF-a,IL-1,病理,基本病理改变：滑膜炎临床表现为关节症状。另一基础病变：血管炎临床表现为关节外症状系统性改变、类风湿结节一、滑膜炎：急性期：渗出性、细胞浸润性。慢性期：滑膜肥厚（滑膜细胞层由正常的13层增厚至多达510层细胞）形成绒毛状突起（血管翳pannus）是造成关节破坏，关节畸形，功能障碍的病理基础。滑膜下层大量淋巴细胞、新生血管和纤维母细胞纤维性关节强直骨性关节强直。,二、血管炎（可发生在患者关节外的任何组织）免疫复合物在血管的沉积所致；可发生在关节外的任何组织；主要累及中小动脉和/或静脉；表现为血管腔的狭窄或堵塞。三、类风湿结节是血管炎的一种表现，常见于关节伸侧受压部位的皮下组织，也见于肺等内脏器官。镜下见：其中心是在血管炎基础上发生的一团坏死组织，含有纤维素和免疫复合物沉积，周围有上皮样细胞浸润，排列成栅栏状，外被以肉芽组织，其内含有大量的淋巴细胞和浆细胞。,类风湿结节,临床表现,起病形式：多数发病缓慢隐匿，少数起病急骤，伴低热乏力等周身症状。一、关节表现：表现为滑膜炎症和关节结构破坏。少数病人病初为单一关节炎，但大多数病人最终表现为对称性的多关节炎，受累的关节以双手关节，尤其近端指间关节及掌指关节，腕、膝、足关节最为多见，其次为肘、踝、肩、髋节等。很少影响远端指间关节，但相当一部分人影响上颈椎关节。（一）痛与压痛：（painandtenderness)关节痛往往是最早的关节症状，常伴压病；常见部位：近端指关节、掌指、腕关节。其次部位：肘、膝、足关节等。特点：对称性、持续性痛、时轻、时重。疼痛关节常伴压痛，受累关节皮肤出现褐色色素沉着。,（二）肿胀:关节肿swelling（关节肿对诊断的意义比关节痛大的多）：多由于关节腔内积液及关节周围软组织炎症引起，病程长者可因滑膜慢性炎症后的肥厚而引起。凡受累的关节均可肿。关节肿部位及特点同前所述，近端指间关节梭形肿胀为RA的早期表现，腕背部肿胀亦是RA的早期体征之一。（几乎所有的RA患者都累及手和腕关节，这些关节是RA最先累及而且也是晚期产生特征性畸形的部位）。,（三）晨僵(morningstiffness)：关节在夜间静止不动后出现较长时间，至少1小时以上的僵硬。是非常突出的临床表现，95%以上可出现，晨僵持续时间和关节炎症的程度成正比，因此常被做为观察疾病活动性及疗效的指标之一。晨僵的原因：可由于在睡眠或活动减少时，水肿液蓄积在炎性组织中，随着肌肉的收缩，水肿液被淋巴管和小静脉吸收，晨僵随之缓解。,临床表现,（四）关节畸形(jointdeformity)：见于较晚期患者产生原因：1、滑膜炎的绒毛（血管翳）破坏了软骨和软骨下的骨质，造成关节纤维性或骨性强直畸形。2、关节周围的肌腱、韧带受损，使关节不能保持在正常位置，手指关节半脱位，出现尺侧的偏斜，屈曲畸形，天鹅颈样畸形等。,（五）、骨质疏松（osteoporosis)RA相当常见，病程越长发生率越高。机制：RA溶骨作用增加，钙吸收减少，成骨细胞功能减低。,颈椎的可动小关节及周围腱鞘受累出现疼痛，活动受限，半脱位时使脊髓受压。肩、髋关节周围较多肌腱包围，难发现肿胀。症状：局部疼痛和活动受限。髋关节常表现肿胀，臀部及下腰部疼痛。顳颌关节患者，早期为讲话或咀嚼是疼痛加重，严重者张口困难。,（五）特殊关节受累的表现（八年制版本无）,（六）关节功能障碍，分四级日常生活工作活动级级级级,二、关节外表现：（一）类风湿结节：1、意义：是本病特异的皮肤表现，出现于5-15%患者，表示本病的活动性，一般同时有类风湿因子阳性。2、部位：浅部结节：易发生于关节隆突部及经常受压处，最好发部位为前臂伸面肘关节鹰嘴下方，其次手足伸肌、屈肌肌腱、跟腱上。深部结节：发生在内脏组织，如肺、胸膜、心内膜、中枢神经系统、巩膜。3、特点：浅部结节：大小不一直径数毫米至数厘米硬性结节，无压痛，对称性分布，多无症状。深部结节：在未影响脏器功能时亦无症状。,（二）类风湿血管炎：可出现在任一系统查体能见到的有：1、指甲下或指端出现的小血管炎，甚至引起局部组织缺血坏死。2、巩膜炎：严重者巩膜软化、穿孔。（三）肺：肺有丰富的结缔组织和血液供应，因此，肺是风湿病经常受累的脏器之一。1、肺间质性病变：是最常见的肺病变，见于约30%患者，临床常无症状（最常见的症状是静息或活动后出现呼吸困难。关节炎的活动受限可能掩盖了劳力性呼吸困难），早期依赖与CT。通过X线检查发现：（双侧肺底斑片肺泡浸润，网状或网状结节状阴影蜂窝肺）少数发展成为慢性纤维性肺泡炎，出现紫绀，水肿，预后差。,2、肺类风湿结节：多发生于有皮下结节及类风湿因子效价高的病人。肺内出现单个或多个结节，结节有时可液化，咳出后形成空洞。3、胸膜炎：见于约10%患者，表现为胸腔积液，一般为少量或中等数量，少数为大量胸水。胸水呈渗出性，糖量减低（SLE正常），胸水中可查见免疫复合物及类风湿因子。胸膜活检偶可见类风湿结节。（四）心脏：可出现心包炎、心内膜炎、心肌炎。心包炎是最常见心脏受累的表现，一般无临床症状超声心动图检查约30%出现小量心包粘液（渗出液）可发生在RA的任何阶段，但一般发生于RA早期或病情活动期。严重者心包填塞，心包缩窄,（五）胃肠道：血管炎侵入消化器官；因并发症，如干燥综合症外分泌腺受损，消化障碍；临床抗风湿药物。临床表现：上腹不适、胃病、恶心、纳差、甚至黑便，药物因素为主导，很少单纯由类风湿关节炎本身引起。（六）肾：可出现肾小球肾炎、间质性肾炎、肾小球硬化及淀粉样变性。多由于抗风湿药引起肾损害也可因并发淀粉样变性（早期肾体积增大，晚期缩小，淀粉样物质沉积在基底膜、肾间质、血管，表现为基底膜增厚、管腔闭塞，肾小球被淀粉样物质取代），血管炎很少累及肾。,（七）神经系统：1、脊髓受压：颈椎半脱位压迫脊髓，表现为双手感觉异常，力量减弱，腱反射亢进，病理反射阳性。2、周围神经病：腕管综合征：正中神经在腕关节处受压所致，临床表现为正中神经支配的手指麻、痛或其他感觉异常，尤以拇指，食指、中指和环指的桡侧为著。一般无客观体征，偶可出现痛、触觉减退、手指无力、动作笨拙，不同程度的鱼际肌萎缩。3、多发性单神经炎：因小血管的缺血性病变造成，肢体感觉减退、丧失，垂足或垂腕，麻、痛等症状。,（八）血液系统：小细胞低色素性贫血，为慢性病性贫血机制：单核巨噬细胞系统动员铁有障碍；红细胞寿命缩短；骨髓对贫血代偿不足。（九）干燥综合征：见于3040%患者。症状不明显，需通过各种检测证实。,三、RA的特殊表现：1、成人still病成人still病主要表现为反复发热、关节痛或关节炎、一过性皮疹及白细胞增高等。可有淋巴结和/或脾肿大及肝功能异常，而类风湿因子阴性。2、Felty综合征：典型的三联征：类风湿关节炎、脾肿大、中性粒细胞减少（免疫介导破坏），常伴有淋巴结肿大、贫血、血小板减少、发热、体重减轻。,三、RA的特殊表现：,3、缓解型血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合症该综合症是一种特殊类型的类风湿关节炎。其特征是突发的手背或足背的凹陷性水肿、腕关节滑囊炎及手指屈肌腱鞘炎。病变可累及足及踝关节。4、反复型风湿症反复性发作的关节炎。可持续数小时至数天，发作期间关节可完全正常。30以上的患者在病初为单关节受累，半数以上病人可出现多关节病变，甚至畸形。部分患者类风湿因子阳性，血沉增快或HLA-DR4阳性。,一、血象：轻中度贫血，活动起患者血小板增高，白细胞及分类多正常。二、血沉：无特异性，但是一个观察滑膜炎症的活动性和严重性的指标。三、C反应蛋白：炎症过程中出现的急性期蛋白，增高证明本病的活动性。四、自身抗体（一）类风湿因子（rheumatoidfactor,RF)是一种自身抗体(IgGFc段的抗体)，可分为IgM、IgG、IgA、IgE型以乳胶凝聚法测得的为IgM型，见于70%(60-78%)患者（临床中常规检测法）滴度与本病活动性和严重性成比例RF也可见于SLE与其它结缔组织病，因此RF阳性必须结合临床。,实验室和其他辅助检查,实验室和其他辅助检查,（二）抗角蛋白抗体谱抗核周因子抗体、抗角蛋白抗体、抗聚角蛋白微丝蛋白抗体、抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体)。有助于RA的早期诊断，特异性较高，达90以上,阳性率不如RF。,五、免疫复合物和补体：70%患者血液中出现各种类型免疫复合物，尤其活动期和RF（+）者急性期、活动期血液补体升高。合并血管炎者补体六、关节滑液：正常不超过3.5ml，炎症时增多白细胞可达到105/mm3，中性粒细胞占优势。RF（+），粘度差，糖量低。,实验室和其他辅助检查,七、关节X线检查对RA诊断、关节病变分期、监测病情演变很有意义，以手指和腕关节X线片最有价值。期：关节周围软组织的肿胀阴影，关节端骨质疏松；期：关节间隙变窄；期：关节面出现虫凿样破坏性改变晚期：关节半脱位、关节破坏后的纤维性、骨性强直,实验室和其他辅助检查,八、影像学关节数码X相、CT、MRI，早期诊断九、类风湿结节活检。典型的病理改变有助于本病诊断。十、关节镜及针刺活检对诊断有价值。,实验室和其他辅助检查,诊断：典型的RA诊断不难,87年美国风湿学院分类标准：晨僵持续至少1小时（每天），病程至少6周；有三个或三个以上的关节肿，至少6周；腕、掌指、近指关节肿至少6周；对称性关节肿至少6周；敏感性94特异性89有皮下结节；血清类风湿因子含量升高。手及腕关节X线片改变（至少有骨质疏松或关节间隙狭窄）；上述七项中的四项，可诊断为类风湿关节炎。,鉴别诊断,*正常人群HLA-B27，阳性率5-9%,治疗,目前无根治本病的方案目的：1、减轻症状2、控制进展改善生活质量，早期诊断、合理治疗极为重要3、促进修复一般性治疗治疗措施药物治疗外科手术治疗：正规内科治疗无效及严重关节功能,做滑膜切除术及关节置换术。原则：早期诊断，应用DMARDS，联合用药，重症联合两种以上的DMARDS，治疗方案个体化，功能锻炼。,一、抗风湿药物：非甾体抗炎药（NSAID）抗风湿药物改变病情抗风湿药（DMARD）糖皮质激素生物制剂植物药NSAID（non-steroidalanti-inflammatorydrugs）DMARD（disease-modifyinganti-rheumaticdrugs）,类风湿关节炎的药物治疗（抗风湿药物和控制疾病发展的药物）,RA,（一）非甾体抗炎药（NSAID）花生四稀酸非甾体抗炎药环氧化酶活性前列腺素药理作用副作用引起炎症、疼痛维持胃粘膜和肾功能正常作用特点：1、能缓解症状。2、不能阻止疾病的进展。3、应与DMARD合用。,此类药物共同特点：均为口服药除个别外都属酸类化合物胃肠道不良反应肾间质损害,RA,常用的几种非甾体抗炎药物1、布洛芬疗效好、不良反应少、常用1.22.4g/日，分3-4次口服芬必得：布洛芬的缓释剂，300mg2/日2、萘普生0.5-1.0g/日分2次口服不良反应少3、双氯芬酸75-150mg/日分3次口服胃肠道反应过性转氨酶升高皮疹,4、吲哚美辛（消炎痛）对关节肿痛有良效，但胃肠反应较多75-150mg/日分3次口服5、美洛昔康胃肠反应低于布洛芬、萘普生7.515mg/日，分12次口腹6、塞来昔布COX-2选择性抑制剂7、罗非昔布（以上药物服用二周方能判断其疗效，因药物之间无协同作用，不需同时服用两种非甾体药物）,常用的几种：*1、柳氮磺胺吡啶：2g/日，分三次服，由小剂量开始逐价加量不良反应少，磺胺过敏者禁用2、甲氨喋呤（MTX）7.5-20mg/周口服或静注4-6周起效，疗程半年不良反应：肝损害、胃肠道反应、骨髓抑制*3、羟氯喹和氯喹：长期服用出现视物盲点，眼底“牛眼”样改变,（二）改变病情抗风湿药（DMARD）起效时间长于非甾体抗炎药物，在临床治疗中，常与非甾体抗炎药联合应用。可阻止或减轻关节的侵蚀和破坏。,4、金制剂：金诺芬（瑞得）3个月后起效，不良反应少，适用于早期或轻型患者。5、青霉胺：125mg，日2-3次，2-4周后加至500-750mg症状改善后减量维持，不良反应多6、环孢霉素A：3-5mg/kg/日不良反应：血肌酐上升7、来氟米特（爱若华）：抑制合成嘧啶的二氢乳清酸脱氢酶，使活化淋巴细胞的生长受抑。8、雷公藤：雷公藤多甙60mg/日，分三次服副作用：性腺毒性，月经减少，色素沉着，肝损害，胃肠道反应9、硫唑嘌呤：100mg/日，病理稳定后改为50mg不良反应：肝功损害，骨髓抑制,R