培门冬酶与大剂量甲氨蝶呤使用要点和副反应防治.pdf

培门冬酶与大剂量甲氨蝶呤使用培门冬酶与大剂量甲氨蝶呤使用 要点及副反应防治要点及副反应防治 NCCN推荐以培门冬酶为基础的AspaMetDex方案作为ENKTLNCCN推荐以培门冬酶为基础的AspaMetDex方案作为ENKTL 的一线化疗方案的一线化疗方案 AspaMetDex方案包含三个药物：AspaMetDex方案包含三个药物：培门冬酶、甲氨蝶呤（培门冬酶、甲氨蝶呤（ 大剂量）大剂量）和地塞米松和地塞米松 AspaMetDex方案方案 PEG-ASP 2000U/mPEG-ASP 2000U/m2 2im，d1im，d1 MTX 3000mg/mMTX 3000mg/m2 2civ 6h，d1 civ 6h，d1 CF 30mg iv q6h，共6次CF 30mg iv q6h，共6次 MTX滴注结束后12小时开始解救MTX滴注结束后12小时开始解救 DXM 40 mg iv drip qd d1-4DXM 40 mg iv drip qd d1-4 21天1疗程21天1疗程 培门冬酶（培门冬酶（PEG-ASP） PEG-ASP是将L-ASP与PEG-ASP是将L-ASP与聚乙二醇聚乙二醇(PEG)(PEG) 及及磷脂双分子层磷脂双分子层连接而成连接而成 磷脂双分子层磷脂双分子层可增加门冬酰胺酶的稳可增加门冬酰胺酶的稳 定性，保护不易被水解，延长半衰期定性，保护不易被水解，延长半衰期 聚乙二醇(PEG)聚乙二醇(PEG)包裹，避免人体免疫包裹，避免人体免疫 系统识别，极大地降低了过敏风险系统识别，极大地降低了过敏风险 PEG-ASP与与L-ASP 聚乙二聚乙二 醇修饰醇修饰 相似相似 不同不同 生物学活性与疗效生物学活性与疗效 副反应（除过敏反应）副反应（除过敏反应） 降低免疫原性降低免疫原性 延长半衰期延长半衰期 过敏率低5%-18%vs26%过敏率低5%-18%vs26% 使用方便使用方便 住院时间短住院时间短 治疗费用低治疗费用低 依从性更高依从性更高 Michael L. Graham. Advanced Drug Delivery Reviews 55 (2003) 12931302 1996年PEG-ASP在欧洲1996年PEG-ASP在欧洲 获准上市获准上市 2002年江苏恒瑞成功2002年江苏恒瑞成功 自主仿制PEG-ASP（自主仿制PEG-ASP（ 艾阳）艾阳） 2009年国产PEG-ASP经2009年国产PEG-ASP经 SFDA批准在中国上市SFDA批准在中国上市 2004年开始在国内进行2004年开始在国内进行 期临床试验期临床试验 1994年PEG-ASP经FDA1994年PEG-ASP经FDA 批准首先在美国上市批准首先在美国上市 PEG-ASP的历史事件的历史事件 Michael L. Graham. Advanced Drug Delivery Reviews 55 (2003) 12931302 PEG-ASP的常见副反应的常见副反应 Wendy Stock. Leukemia 52(12): 22372253 PEG-ASP严重过敏反应罕见PEG-ASP严重过敏反应罕见 过敏反应的预防处理过敏反应的预防处理 预防：预防： 原则上不需要做皮试，大肠杆菌来源的除外，与青原则上不需要做皮试，大肠杆菌来源的除外，与青 霉素皮试不同的是，需要观察3小时霉素皮试不同的是，需要观察3小时 注射前给予地塞米松、开瑞坦或盐酸异丙嗪等注射前给予地塞米松、开瑞坦或盐酸异丙嗪等 使用时密切监视血压、心率和出入量使用时密切监视血压、心率和出入量 治疗：治疗： 抢救措施与青霉素过敏类似，应采用肾上腺素、糖抢救措施与青霉素过敏类似，应采用肾上腺素、糖 皮质激素、抗组织胺药物及吸氧等进行治疗皮质激素、抗组织胺药物及吸氧等进行治疗 Wendy Stock. Leukemia 52(12): 22372253 PEG-ASP在治疗ALL或淋巴瘤时易发生血栓，主要为脑PEG-ASP在治疗ALL或淋巴瘤时易发生血栓，主要为脑 血栓及深部静脉血栓，偶可发生极少见的肺栓塞血栓及深部静脉血栓，偶可发生极少见的肺栓塞 血栓形成的预防处理血栓形成的预防处理 预防：预防： 对高血栓危险患者，可以给予小剂量低分子肝素对高血栓危险患者，可以给予小剂量低分子肝素 20004000IU日预防治疗20004000IU日预防治疗 欧美学者报道，在高危血栓形成患者中，同时可用欧美学者报道，在高危血栓形成患者中，同时可用 阿司匹林预防血栓形成阿司匹林预防血栓形成 治疗：治疗： 抢救措施需要联合血管外科、心血管等科室进行抢救措施需要联合血管外科、心血管等科室进行 Wendy Stock. Leukemia 52(12): 22372253 应用PEG-ASP胰腺炎发生率为0.42，联合化疗中应用PEG-ASP胰腺炎发生率为0.42，联合化疗中 可达10左右可达10左右 急性胰腺炎的预防处理急性胰腺炎的预防处理 预防：预防： 预防性低脂肪饮食，避免饮酒预防性低脂肪饮食，避免饮酒 严密观察患者的临床症状，以及血、尿淀粉酶、胰腺严密观察患者的临床症状，以及血、尿淀粉酶、胰腺 超声及CT检查超声及CT检查 国外对成人应用培门冬酰酶常给予奥曲肽预防治疗国外对成人应用培门冬酰酶常给予奥曲肽预防治疗 必要时进行血浆胰岛素和胰肽酶检测，一般可作为早必要时进行血浆胰岛素和胰肽酶检测，一般可作为早 期诊断指标期诊断指标 治疗：治疗： 患者一旦出现腹痛、血压下降、血淀粉酶125UL，彩患者一旦出现腹痛、血压下降、血淀粉酶125UL，彩 色B超及CT提示胰腺增大及水肿，应立即按胰腺炎急症色B超及CT提示胰腺增大及水肿，应立即按胰腺炎急症 处理处理 Wendy Stock. Leukemia 52(12): 22372253 应用PEG-ASP时可发生葡萄糖耐量异常而导致高血糖，应用PEG-ASP时可发生葡萄糖耐量异常而导致高血糖， 少数患者可以发生低血糖少数患者可以发生低血糖 糖代谢紊乱的预防处理糖代谢紊乱的预防处理 预防：预防： 预防性清淡饮食预防性清淡饮食 使用前排查血糖和糖耐量使用前排查血糖和糖耐量 治疗：治疗： 对胰岛素敏感，通常4U胰岛素可以很好控制血糖对胰岛素敏感，通常4U胰岛素可以很好控制血糖 注意糖尿病酮症酸中毒，治疗时参考糖尿病治疗指南注意糖尿病酮症酸中毒，治疗时参考糖尿病治疗指南 Wendy Stock. Leukemia 52(12): 22372253 PEG-ASP注意事项注意事项 对门冬酰胺酶过敏者慎用对门冬酰胺酶过敏者慎用 糖尿病或血糖高于正常者慎用糖尿病或血糖高于正常者慎用 肝功能不全者慎用肝功能不全者慎用 有胰腺炎病史者禁用有胰腺炎病史者禁用 有出血病史或者出血倾向者禁用有出血病史或者出血倾向者禁用 PEG-ASP化疗医嘱示例化疗医嘱示例 培门冬酶皮试（）培门冬酶皮试（） 生理盐水 100ml iv drip生理盐水 100ml iv drip 地塞米松 40mg 培门冬酶前30分钟地塞米松 40mg 培门冬酶前30分钟 非那根 25mg im 培门冬酶前30分钟非那根 25mg im 培门冬酶前30分钟 培门冬酶 2000 U/m培门冬酶 2000 U/m2 2肌注，分3点注射肌注，分3点注射 每点2ml每点2ml 清淡低脂肪饮食，避免饮酒清淡低脂肪饮食，避免饮酒 注射前给予地塞米松等抗过敏药物预处理注射前给予地塞米松等抗过敏药物预处理 注射时监测心率、血压、氧饱和度注射时监测心率、血压、氧饱和度 肌肉注射，分三点注射，每处2ml肌肉注射，分三点注射，每处2ml 用药前后及用药时监测血糖、血淀粉酶、凝用药前后及用药时监测血糖、血淀粉酶、凝 血功能、肝肾功能，必要时查胰腺B超、CT血功能、肝肾功能，必要时查胰腺B超、CT PEG-ASP使用要点使用要点 大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX） 定义：定义： 20mg/Kg/次 或20mg/Kg/次 或 1g/m1g/m2 2/次/次 HD-MTX作用：作用： 穿透各种生理屏障：血脑屏障、血眼屏障、穿透各种生理屏障：血脑屏障、血眼屏障、 血睾屏障血睾屏障 扩散到血循环较差的实体瘤，如骨肉瘤扩散到血循环较差的实体瘤，如骨肉瘤 渗透至细胞膜内，维持有效杀伤浓度，克服渗透至细胞膜内，维持有效杀伤浓度，克服 耐药耐药 Leukemia,1992,6:(11)1199-1202 HD-MTX中毒血药浓度HD-MTX中毒血药浓度 MTX副作用取决于两个方面：MTX副作用取决于两个方面：接触时间和接触时间和 药物浓度药物浓度,前者对细胞中毒严重程度作用,前者对细胞中毒严重程度作用 更大更大 MTX中毒的血药浓度：MTX中毒的血药浓度： 24小时24小时 10mol/L10mol/L 48小时48小时 1mol/L1mol/L 72小时72小时 0.1mol/L 0.1mol/L Leukemia,1992,6:(11)1199-1202Leukemia,1992,6:(11)1199-1202 HD-MTX使用要点HD-MTX使用要点 1. 监测肾功能:1. 监测肾功能: 血清肌酐浓度大于1.5mg/dl或肌酐清除率小于血清肌酐浓度大于1.5mg/dl或肌酐清除率小于 25mg/min/m25mg/min/m2 2，不用MTX治疗，不用MTX治疗 2. 水化、碱化、解救:2. 水化、碱化、解救: 保证24小时尿量3000ml以上，尿pH值7.0以上，保证24小时尿量3000ml以上，尿pH值7.0以上， CF解救CF解救 3. 监测血清MTX浓度: 3. 监测血清MTX浓度: MTX浓度降至 0.1MTX浓度降至 0.1mol/L为安全mol/L为安全 19 HD-MTX使用方法HD-MTX使用方法 1. HD-MTX剂量和方法：1. HD-MTX剂量和方法： MTX 3g/mMTX 3g/m2 2 civ 6h civ 6h 2. HD-MTX注意事项：2. HD-MTX注意事项： 必须在血象、肝肾功能正常后才能使用必须在血象、肝肾功能正常后才能使用 有胸腔、心包、腹腔等体腔积液的患者禁用有胸腔、心包、腹腔等体腔积液的患者禁用 在规定时间内未滴完，不管何因均须弃去，不可在规定时间内未滴完，不管何因均须弃去，不可 延长滴注时间，否则毒性增加延长滴注时间，否则毒性增加 亚叶酸钙（CF）解救亚叶酸钙（CF）解救 1. CF解救方法：1. CF解救方法： CF 30mg iv q6h 共6次CF 30mg iv q6h 共6次 MTX滴注结束后12小时CF开始解救MTX滴注结束后12小时CF开始解救 直至血清MTX浓度 3000ml，且保证每2h有尿 2. 监测尿pH值：2. 监测尿pH值： 时间：D0-D3时间：D0-D3 要求：尿pH值在7-9之间要求：尿pH值在7-9之间 3. 监测MTX血药浓度：3. 监测MTX血药浓度： 时间：24h、48h、72h时间：24h、48h、72h 要求：24h10mol/L，48h1mol/L，72h0.1mol/L要求：24h10mol/L，48h1mol/L，72h0.1mol/L 4.监测血常规、肝肾功能4.监测血常规、肝肾功能 生理盐水 500 ml 生理盐水 500 ml civ 6h 甲氨蝶呤甲氨蝶呤3 g/m2 生理盐水 250 ml iv drip 冲管生理盐水 250 ml iv drip 冲管 生理盐水 20ml iv Q6h 共6次生理盐水 20ml iv Q6h 共6次 亚叶酸钙 30mg MTX滴注结束后12小时开始亚叶酸钙 30mg MTX滴注结束后12小时开始 HD-MTX化疗医嘱示例HD-MTX化疗医嘱示例 不良反应发生率临床表 现处理不良反应发生率临床表 现处理 消化道反应7-39%恶心，呕吐，腹泻对症治疗或补液消化道反应7-39%恶心，呕吐，腹泻对症治疗或补液 消化道粘膜炎6-9%口腔溃疡，胃炎注意口腔卫生消化道粘膜炎6-9%口腔溃疡，胃炎注意口腔卫生 有感染者用抗菌素有感染者用抗菌素 骨髓抑制5-8%全血减少必要时输血，抗菌素骨髓抑制5-8%全血减少必要时输血，抗菌素 肝功能受损2-8%一时性转氨酶胆红素升高停药后能恢复肝功能受损2-8%一时性转氨酶胆红素升高停药后能恢复 肾功能受损肾功能受损1-7%血肌酐升高，少尿,无尿碱化尿液，输液1-7%血肌酐升高，少尿,无尿碱化尿液，输液 皮肤异常1-4%红斑性皮疹，痤疮样皮炎，光敏性皮肤异常1-4%红斑性皮疹，痤疮样皮炎，光敏性 皮疹，寻麻疹，搔痒，脱发皮疹，寻麻疹，搔痒，脱发 对症治疗对症治疗 眼刺激症1%眼烧灼感，痒，视力模糊对症处理眼刺激