《抗生素合理使用》PPT课件.ppt

,临床抗菌药物合理使用,内容,抗生素发展史和细菌耐药变迁抗菌药物不合理应用的现象及危害细菌对抗生素产生耐药主要机制什么是抗生素合理使用？抗生素合理使用策略,抗生素的发展简史,磺胺药1932年合成，1935年应用于临床青霉素1929年发现，1940年分离成功，用于动物试验；1942年青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了许多人的生命1950s，大量抗生素用于临床，如：链霉素、氯霉素、多粘菌素、土霉素、卡那霉素、利福霉素等1960s，半合成青霉素-抗菌谱广和稳定性好1970s1980s，头孢菌素（一、二、三代）1980s末1990s初，第四代氟喹诺酮类、四代头孢菌素、碳青霉烯类等1990s，糖肽类抗生素，2000s，利奈唑胺,链球菌,葡萄球菌,阴性杆菌,MRScoN,MRSA,ESBL,AmpC,肠球菌,念珠菌属,19201960197019902000,细菌耐药变迁,目前常用的抗菌药物,青霉素，广谱青霉素，抗PA青霉素头孢菌素：第一、二代、第三代、第四代碳青霉烯类喹诺酮类氨基糖苷类糖肽类大环内酯类噁唑烷酮类,内酰胺类,内容,抗生素发展史和细菌耐药变迁抗菌药物不合理应用的现象及危害细菌对抗生素产生耐药主要机制什么是抗生素合理使用？抗生素合理使用策略,不合理应用抗菌药物的现象,无指征或指征不强的预防用药；无指征的治疗用药如病毒感染；抗菌药物品种、剂量的选择错误；疗程不合理，过早停药或感染已控制而不及时停药；给药途径或给药间隔时间不当；发生严重毒性或过敏反应时仍继续用药；不适当的抗菌药物联合应用；过分依赖抗菌药物而忽略必须的外科处理和综合治疗；将抗菌药当作普通“退热药”、“安慰剂”,我国不合理用药现象严重,我国抗菌药物不合理应用比例40%；有40%家庭在没有医生指导下应用抗生素；我国每年有20万人死于药品不良反应，其中40%死于抗菌药物滥用；每年有3万儿童因不恰当使用耳毒性药物导致耳聋，其中95%由于使用氨基糖苷类药物所致,摘自宣传手册前言,抗菌药物不合理应用的危害,抗菌药物不良反应增多细菌耐药性的增加，出现抗生素附加损害住院时间延长，治疗费用增加治疗的失败给患者健康乃至生命造成重大影响,临床关注的耐药菌日趋严重,革兰阳性细菌金葡菌MRSA,VISA,VRSAVRE肺炎链球菌青霉素和喹诺酮耐药革兰阴性细菌肠杆菌科ESBLs喹诺酮，头孢菌素，青霉素类，氨基糖苷类碳青霉烯类非发酵菌(假单孢菌+/-不动杆菌)喹诺酮类，头孢菌素，青霉素类，氨基糖苷类，碳青霉烯类,抗生素附加损害,由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应，包括：筛选出耐药菌株筛选出MDR菌株筛选出致病性增加的菌株促进定植以及增加感染菌株致病能力,附加损害导致的耐药菌株,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)耐万古霉素肠球菌(VRE)产超广谱-内酰胺酶(ESBLs)菌株产AmpC酶菌株多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌多重耐药(MDR)不动杆菌高致病性难辨梭状芽孢杆菌真菌感染,抗菌药物与附加损害的相关性,MRSA,VRE,产ESBLs菌株,MDR铜绿假单胞菌,MDR不动杆菌,难辨梭状芽孢杆菌,四代头孢菌素(头孢吡肟),碳青霉烯类(亚胺培南/美罗培南),三代头孢菌素,喹诺酮,极少数文献报道哌拉西林/他唑巴坦的使用与上述耐药菌株的发生相关,内容,抗生素发展史和细菌耐药变迁抗菌药物不合理应用的现象及危害细菌对抗生素产生耐药主要机制什么是抗生素合理使用？抗生素合理使用策略,细菌对抗生素产生耐药机制,1.产生灭活酶（占80）1)内酰胺酶(最大的一类)2)氨基甙钝化酶等2.靶位改变：PBP的数量或结构改变（15）3.低通透性屏障作用（5）1)膜通透性下降2)生物被膜4.主动泵出5.细菌缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受,内酰胺酶-最主要的灭活酶,Susceptiblebacteria,1、产生灭活酶细菌的基因突变引起，从其他细菌通过转化，转导，接合，易位而获得,抗生素选择性压力,第,三,代头孢菌素,过度使用后选择作用,G-,G+,产ESBL的大肠杆菌，肺炎克雷白杆菌等,高产AMPC酶的肠杆菌属菌，枸橼酸菌，沙雷氏菌等,MRSAVREPRSP,对第三代，及第四代头孢菌素等耐药,对第三代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂耐药,碳青霉烯类抗生素酶抑制剂复合剂,碳青霉烯类抗生素，第四代头孢菌素,万古霉素,染色体介导,质粒介导,细菌耐药机制,2、靶位蛋白的改变耐药金葡、耐药表葡、耐药肺炎链球菌的膜青霉素结合蛋白（PBPs）结构改变，与-内酰胺药物亲合性下降PBPs是合成细胞壁终末阶段的酶MRSA：PBP2aDRSP：PBP改变（PBP1aPBP1bPBP2xPBP2aPBP2bPBP3）敏感菌和耐药菌基因整合使之在种属间水平传播造成大流行,细菌耐药机制,3、抗生素的渗透障碍由于细菌细胞壁的障碍或细胞膜通透性的改变，抗生素无法进入细胞内的作用靶位而发挥抗菌效能抗菌药物分子越大、所带负电荷越多、疏水性越强，则不易通过细菌外膜生物被膜形成细菌突变失去某些膜孔蛋白(OprD丢失导致对碳青霉烯的耐药)4、细菌的泵出药物系统亢进MexAB-OprM主动泵出系统过度表达（对美罗培南的耐药）,靶位改变,耐药机理一,AmpC酶,细菌泵出药物系统亢进+AmpC酶,oprM,外膜,肽聚糖,细胞膜,碱性氨基酸,MexB泵（膜转运体）,PBPs,?,?,MexA,OprD2,亚胺培南帕尼培南,辅助蛋白（融合蛋白）,外膜通过性低下（oprD2缺损）,+,美罗培南,耐药机理二,外膜通道,MexAB-OprM系统是最常见的泵出系统可以导致对美罗培南的耐药，但对亚胺培南和帕尼培南无影响,铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制,铜绿假单胞菌的主要耐药机制,膜通透性下降产-内酰胺酶AmpC酶ESBLs碳青霉烯酶主动泵出机制生物被膜形成,不动杆菌的主要耐药机制,产内酰胺酶AmpCenzymesESBLsCarbapenemasesIMP-1，2，4，5OXA-23，24，25，26，27，40膜通透性下降主动泵出机制,内容,抗生素发展史和细菌耐药变迁抗菌药物不合理应用的现象及危害细菌对抗生素产生耐药主要机制什么是抗生素合理使用？抗生素合理使用策略（优化策略）选择哪种抗菌药物考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态其它因素杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,什么是抗生素合理使用？,在有明确指征下选用适宜的抗菌药物，并采用适当的给药途径、剂量和疗程，最大限度地发挥抗菌药物的治疗和预防作用，以达到杀灭病原体和控制感染的目的；同时应防止和减少各种不良反应的发生(WHO,Nairobe1985)CorrectdrugAppropriatepatientCorrectapplicationLesssideeffectsBestcost/efficacy,如何选择抗菌药物需考虑的因素,药物,患者35:379-385,抗菌谱通读药物说明书和相关资料组织穿透性抗菌药物的特性脂溶性/分子量组织特性（血运/炎症）急性感染/慢性感染细胞内和细胞外病原体体内特殊生理屏障-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药性参考代表性资料/依靠当地资料安全性药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益失败或副作用致再治疗费用更高,2.能够覆盖可能病原体的抗菌药物,根据抗生素对肺组织穿透力和细胞内外感染选择药物,抗生素对肺组织的穿透能力分为脂溶性和非脂溶性脂溶性抗生素：容易穿透进入肺组织，包括氟喹诺酮类、新大环内酯、四环素、克林霉素、利福平、乙胺丁醇、TMP/SMZ等非脂溶性抗生素（氨基糖苷类、-内酰胺类）：主要依靠炎症病变的渗透性进入肺组织，无炎症时则不宜选用非脂溶性抗生素作为预防肺感染的用药临床上呼吸道细菌感染大多数为细胞外感染，可选用细胞外浓度高的-内酰胺类抗生素；对细胞内感染如：军团菌、结核菌、布氏杆菌则选用细胞内药浓度高的抗生素，细胞内浓度高者多为脂溶性抗生素,哌拉西林/他唑巴坦的组织浓度,组织名称(用药剂量)哌拉西林浓度(mg/mLorG)他佐巴坦浓度(mg/mLorG)血清1(4.5g)*46.86.80皮肤4(4.5g)*94.27.73盆腔附件，阑尾1(4.5g)*26.59.12肠粘膜1(4.5g)*31.214.50胰腺1(mg/kg)*22.54.30胆总管胆汁3(4.5g1.2h)630.411.8胆囊胆汁3(4.5g1.2h)342.37.7胆囊壁3(4.5g1.4h)49.32.9肺3(4.5g1h)67.114.2支气管分泌物3(4.5g1h)162.023.7前列腺1(2.25g)*12.72.58脑脊液2(4.5g)*14.12.21前列腺2(4g,45min)71.5NA,*取样时间大约为注射后2小时,1.R.IsenmanDigSurg1996;13:365-3692.实用抗菌药物学1998年第2版P165,P3123.CarolineM.Perry,Drugs,1999May4.SorgelF,etal.ComplicationsSurg.1993;12:28-32,哌拉西林和他唑巴坦的药代动力学,万古霉素在肺组织的浓度,不同时间血浆和肺组织中万古霉素的浓度,健康志愿者给予万古霉素1gq12h给药后，12h肺组织浓度为2.4mg/kg，总体穿透率52%,三种抗球菌药物组织浓度与血浆浓度的比例,1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.,抗生素在呼吸道分泌物和组织中的浓度(比值上皮细胞内液/血清%),氨苄青霉素3-10哌拉西林4-15头孢克罗8-10头孢呋肟18头孢噻肟25头孢他定20头孢吡肟95-100亚胺培南70美罗培南30-40,红霉素5米诺环素28-60TMP/SMX100/13-18丁胺卡那24庆大霉素27-40奈替米星14-20异帕米星80左旋氧氟沙星100利奈唑胺200万古霉素15,7种抗生素肺部组织穿透性的比较,肺浓度/血浆浓度(%)Lung/Serumratio,MicekST,etal.Pharmacotherapy2006;26:204-13,肺浓度取样于肺实质(Parenchyma)及肺上皮细胞内液ELF,抗菌谱通读药物说明书和相关资料组织穿透性抗菌药物的特性脂溶性/分子量组织特性（血运/炎症）急性感染/慢性感染细胞内和细胞外病原体体内特殊生理屏障-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药性参考代表性资料/依靠当地资料安全性药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益失败或副作用致再治疗费用更高,能够覆盖可能病原体的抗菌药物,ESBL-producingE.coliandK.pneumoniae1994-2005,Year,%withESBL,NPRSProject.E-test,1994-2004年3396株铜绿假单胞菌敏感率,中山一院大肠埃希菌敏感率变迁,%S,中山一院肺炎克雷伯菌敏感率变迁,%S,中山一院铜绿假单胞菌敏感率变迁,%S,中山一院鲍曼不动杆菌敏感率变迁,%S,中山一院MRSA敏感率变迁,%S,如何选择抗菌药物经验性抗感染治疗,选择哪种抗菌药物感染部位的常见病原学能够覆盖病原体的抗感染药物抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全其它因素杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,药效学指标反映体内活性,0,Concentration,Time(hours),AUC=AreaundertheconcentrationtimecurveCmax=Maximumplasmaconcentration,PK/PD原则根据杀菌活性对抗菌药物进行分类,第一大类：时间依赖型在药物浓度超过MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加此类代表药物：内酰胺类、大环内酯类、克林霉素万古霉素和恶唑烷酮等第二大类：浓度依赖型药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加此类代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等,抗生素疗效的PK/PD参数,时间依赖性血药浓度高于MIC的时间TMIC浓度依赖性峰值浓度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC),PK/PD原则一些抗菌药物的药效学特点,抗菌药类型持续杀菌杀菌活力参数内酰胺类时间依赖型轻度中度TMIC克林霉素时间依赖型轻度中度TMIC红霉素时间依赖型轻度中度TMICTMP-SMZ时间依赖型轻度中度TMIC噁唑烷酮类时间依赖型轻度中度TMIC氟喹诺酮类浓度依赖型长效AUC24/MIC，Cmax/MIC氨基糖苷类浓度依赖型长效AUC24/MIC，Cmax/MIC甲硝唑浓度依赖型长效AUC24/MIC，Cmax/MIC阿奇霉素时间依赖型长效AUC24/MIC链阳性菌素时间依赖型长效AUC24/MIC四环素类时间依赖型长效AUC24/MIC万古霉素时间依赖型长效AUC24/MIC酮内酯类时间依赖型长效AUC24/MIC,时间依赖型抗生素：PK/PD-内酰胺类抗生素,决定抗生素疗效的主要参数血药浓度高于MIC的时间即TMIC，要求达到2次给药间隙时间的40-60%，严格按照每日给药次数给药，不应随意减少给药次数和延长给药间隔TMIC达到40%-50%时，细菌清除率可达85%以上,-内酰胺类优化暴露时间,杀菌所需%TMICRequired%TMICforcidal:40%forcarbapenems50%forpenicillins70%forcephalosporins,抑菌所需%TMICRequired%TMICforstatic20%.30%40%,DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.,-内酰胺类中不同药物的最优水平不同,-内酰胺抗菌药物尽量获得最大的TMIC,前提:选择适当剂量选择安全性高的药物选择抗菌活性高的药(MIC值低的抗生素)给药方法:增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间或持续给药,MIC,8g/mL,2g/mL,马斯平浓度,时间/小时,8,16,24,马斯平药代动力学,对于临床常见耐药率较高的革兰阴性杆菌感染舒普深所含头孢哌酮的PK/PD参数比较,TMIC90(%),延长滴注时间-优化抗生素疗效,DrusanoG.ClinInfectDis2003;36(Suppl1):S42-50.,美罗培南1000mg最大杀菌的达标率,通过MonteCarlo模型计算美罗培南每天三次给药方案，在不同输液时间和不同剂量下的达标概率达标值的计算以满足最大杀菌效率为准,美罗培南2000mg,美罗培南500mg,DrusanoG.PersonalCommunication.,延长给药时间，增大剂量-优化抗生素疗效,浓度依赖型抗生素：PK/PD,参数：峰值浓度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)抗生素的抗菌活性随药物浓度增加而增加提高血药浓度，1天1次给药浓度越高，病原菌清除越快氟喹诺酮类，有较好的PAE治疗严重感染时应AUC24/MIC125，Cmax/MIC8治疗肺炎链球菌肺炎时AUC24/MIC应为25-63氨基糖苷类Cmax/MIC8,抗菌药物的防突变浓度（MPC）和突变选择窗（MSW）防突变浓度和突变选择窗概念,防突变浓度（MPC）：在接种菌量为1010CFU/ml的琼脂平板上用稀释法进行药敏试验，不出现菌落生长平板中的抗菌药物浓度突变选择窗（MSW）：以MPC为上界，MIC为下界的浓度范围,Baquero67:27-33Cantnetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress),抗菌药物的防突变浓度（MPC）和突变选择窗（MSW）不同药物浓度的临床疗效,选用具有2种不同作用靶位的药物或采用MPC值接近MIC值的药物，以消除突变选择窗，减少耐药突变株的产生用杀菌剂时可能并不需要在整个疗程中使血药浓度保持在MPC以上,抗菌药物的防突变浓度（MPC）和突变选择窗（MSW）合理的给药方案,如何选择抗菌药物经验性抗感染治疗,选择哪种抗菌药物感染部位的常见病原学能够覆盖病原体的抗感染药物抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全其它因素杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,抗生素剂量因素（肾功能不全）,肾功能不全的负荷量和维持量经肾排泄的抗生素，负荷量一般不变维持量和剂量间隔应该根据肾功能不全的程度进行修饰中度肾功能不全（Ccr4060ml/min）维持量减半重度肾功能不全（Ccr1040ml/min）维持量减半，间隔时间延长一倍尽量选择抗菌谱相似而从肝排泄的药物,抗生素剂量因素（肝功能不全）,肝功能不全患者抗生素剂量的选择有困难没有像血肌酐一样的指标去准确地评价肝功能轻中度肝功能异常通常不需要调节剂量重度肝功能异常对有肝毒性的药物应停用，选择从肾排泄的药物,肝肾功能不全的剂量策略,肝功能不全对严重肝病，把经肝排泄的抗生素的每日总量减少50%替换方法：使用经肾排泄/灭活的抗生素肾功能不全Ccr4060ml/min，减少50%剂量，给药间隔不变Ccr1040ml/min，减少50%剂量，给药间隔延长1倍替换方法：使用经肝排泄/灭活的药物,如何选择抗菌药物经验性抗感染治疗,选择哪种抗菌药物感染部位的常见病原学能够覆盖病原体的抗感染药物抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全其它因素杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,如何选择抗菌药物应考虑的其它因素,杀菌和抑菌剂严重/复杂感染宜选杀菌剂单药和联合静脉和口服疗程,如何选择抗菌药物单药还是联合？,主张单药治疗单药比联合用药合理，单一药物可有效治疗大多数的感染节省费用减少药物间相互作用和药物不良反应减少二重感染的机会无危险因素患者的CAP/HAP抗生素经验性治疗宜选用单药治疗（05/07ATS指南）,无危险因素患者抗生素的经验性治疗,可能病原体肺炎链球菌流感嗜血杆菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）G-肠杆菌(敏感)肠杆菌属大肠杆菌克雷伯菌属变形杆菌属沙雷氏菌属,推荐抗生素头孢三嗪或左氧氟沙星，莫西沙星，环丙沙星或氨苄西林/舒巴坦或厄他培南,ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416,(HAP/VAP/HCAP),如何选择抗菌药物单药还是联合？,主张联合治疗目前现状：对于怀疑或者确诊有G-菌感染的HAP使用抗生素联合治疗是一种十分常用的治疗措施，理由：协同作用，尤其在治疗铜绿假单孢菌菌血症，可补充单一用药的抗菌谱不足！防止单药治疗过程中出现耐药？治疗有MDR感染风险因素的病人,AmJRespirCritCareMedVol171.pp388416,2005,抗菌药物联合使用,CritCareMed2008Vol.36,No.1,Thereisnoevidencethatcombinationtherapyimprovessurvivalwhencomparedwithmonotherapy,-41trialsrandomizing7,015patients,Empiricantibiotictherapyforsuspectedventilator-associatedpneumonia:systematicreviewandmeta-analysisofrandomizedtrials,CritCareMed2008Vol.36,No.1,Therewasnoevidencethatcombinationtherapyresultsinlowerratesoftreatmentfailurebutratherastatisticallynonsignificanttrendtohigherratesoftreatmentfailurewhencombinationtherapyisused.,meta-analysisofrandomizedtrials,FIGURE4.AnalysisofstudiescomparingtheeffectofcombinationantiinfectivetherapyversusmonotherapyonmortalityinPseudomonasaeruginosabacteraemia.,EURRESPIRREV2007;16:52,ATS35:379-385,意大利udine教学医院：VAP经验性抗MRSA治疗,入住ICU7d先期抗菌治疗65岁金葡菌携带涂片见G+球菌严重脓毒症/脓毒症休克2项：加入抗MRSA经验性治疗,抗菌药物应用指导原则,抗菌药物的联合应用要有明确指征：病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少,CAP抗生素的选择非住院者,既往健康，3月内未使用抗生素者首选大环内酯类，次选强力霉素存在合并症如：慢性心、肺、肝、肾疾病，DM，酗酒，恶性肿瘤、脾缺如、免疫抑制状态，应用免疫抑制剂，3月内使用抗生素者（推荐使用其他种类药物）呼吸道喹诺酮（莫西沙星、吉米沙星，左氧氟沙星750mg-内酰胺类大环内酯在耐大环内酯肺炎链球菌（MIC16g/ml）流行区域（耐药率25）考虑使用推荐的药物,IDSA/ATSGuidelinesforCAPinAdults.CID2007:44(Suppl2).S27,CAP抗生素选择非ICU住院患者,呼吸道喹诺酮-内酰胺类大环内酯,两种治疗同样有效，但应根据患者既往用药历史选择其一,IDSA/ATSGuidelinesforCAPinAdults.CID2007:44(Suppl2).S27,CAP抗菌素的选择ICU患者,-内酰胺类（头孢噻肟、头孢三嗪、氨苄西林舒巴坦）阿奇霉素呼吸道喹诺酮（青霉素过敏者：呼吸道喹诺酮氨曲南）怀疑铜绿假单胞菌感染.同时具备抗肺炎链球菌及绿脓杆菌活性的-内酰胺类（哌拉西林三唑巴坦，头孢吡肟，亚胺培南，美罗培南）环丙沙星左氧氟沙星750mg.上述-内酰胺类氨基糖苷类/阿奇霉素c.上述-内酰胺类氨基糖苷类/具抗肺炎链球菌活性的氟喹诺酮类（青霉素过敏者：氨曲南替代上述-内酰胺类）怀疑社区获得性MRSA感染加用万古霉素或者利奈唑胺,IDSA/ATSGuidelinesforCAPinAdults.CID2007:44(Suppl2).S27,联合用药治疗铜绿假单胞菌感染,联合用药在理论上的益处延缓继发耐药的出现具有协同抗菌作用常用的联合治疗方案-内酰胺类+氨基糖苷类或大环内酯类哌拉西林/他唑巴坦+氨基糖苷类（希舒美、罗红霉素）头孢他啶+氨基糖苷类-内酰胺类+喹诺酮类哌拉西林/他唑巴坦+CIP或LVF头孢他啶+CIP或LVF,不动杆菌感染的治疗,传统的单药治疗CarbapenemsCefperazone/sulbactamAmpicillin/sulbactam联合用药治疗Cefperazone/sulbactam+AminoglycosidesAmpicillin/sulbactam+Aminoglycosides备用药物Colistin/polymixinETigecycline,如何选择抗菌药物应考虑的其它因素,杀菌和抑菌严重/复杂感染宜选杀菌剂单药和联合静脉和口服分级经验性治疗：广谱覆盖降阶梯，窄谱续贯口服轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全的抗菌药物，不必采用静脉或肌内注射给药。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以确保药效；病情好转能口服时应及早转为口服给药（指导原则）疗程,达成共识的重症感染抗生素治疗模式降阶梯治疗,初始适当经验治疗,重视适时降级,应用最广谱抗生素改善预后(降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间),针对病原学和临床情况缩窄抗菌谱减少耐药发生，提高成本-效益比,疗程,欧洲多中心随机研究(N=401),VAP抗生素治疗：8dVs16d疗程疗效相似；28天病死率18.8Vs17.2；复发率28.9Vs26.0。短程治疗组无使用抗生素天数多(13.1Vs8.7d,P0.001)，其后出现多重耐药G-杆菌感染频率显著减少(42.5Vs62.0,P=0.04)。但是，铜绿假单胞菌等非发酵菌例外。,JAMA2003;290:2588,Chastre.JAMA2003,VAP抗生素治疗疗程和累积存活率,NF-GNBfaillure,40.6%,25.4%,13.1d,8.7d,ChastreJetal.JAMA.2003;290:2588-2598,Short-CourseTherapyforVAP,Prospective,multicenterrandomizeddoubleblindtrialof8-(n=197)vs15-day(n=204)therapyforpatientswithVAP(quantitativeconfirmation)andappropriateinitialtherapySimilarmortalityat28days,similarrecurrencerates,moreantibiotic-freedayswithshortduration(P.001)Trendtomoremicrobiologicfailurefo