注射剂制备.ppt

第三章注射剂设备,3-1概述3-2水针剂设备3-3粉针剂设备3-4输液剂设备3-5本章总结,本章内容：,3-1概述,3.1.1概念3.1.2分类3.1.3针剂的特点3.1.4注射剂的质量要求,介绍：,3.1.1概念,概念：注射剂简称针剂，是采用针头注射进入人体的一种制剂。,3.1.2分类,一、溶液型注射剂二、注射用无菌粉末三、混悬型注射剂四、乳剂型注射剂,注射剂可分为:(按分散系统),一、溶液型注射剂,对于易溶于水而且在水溶液中稳定的药物，则制成溶液型注射剂。如氯化钠注射液，葡萄糖注射液等。,二、注射用无菌粉末,注射用无菌粉剂亦称粉针，系将供注射用的无菌粉末状药物装入西林瓶或其它适宜容器中，临用前用适当的溶剂溶解或混悬而成的制剂。,例如遇水不稳定的药物青霉素，糜蛋白酶等的粉针剂。,三、混悬型注射剂,水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油混悬液，如醋酸可的松注射液。这类注射剂一般仅供肌肉注射。,四、乳剂型注射剂,水不溶性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉注射脂肪乳剂等。每种药品生产所采用的生产工艺，专用设备不尽相同。,水针剂专用设备,粉针剂专用设备,输液剂专用设备,从设备的特点来分可分为,3.1.3针剂的特点,一、优点二、缺点,包括：,一、优点,药效迅速作用可靠：药剂直接注射入人体组织或血管，所以吸收快，作用迅速。特别是静脉注射，不需经过吸收阶段，适用于抢救危重病人之用。适用于不宜口服的药物给药：某些药物，如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，链霉素（药物不受消化液及食物影响）口服不易吸收。适用于不能吞服或昏迷病人的给药。可以产生局部定位作用：如局部麻醉，关节腔注射，穴位注射等。,二、缺点,使用不便且注射疼痛：应根据医嘱由技术熟练的人注射，一般不能自己使用。制造过程复杂：生产质量管理严格，要求一定的设备条件，所以生产费用较大，价格也较高。,3.1.4注射剂的质量要求,一、无菌二、无热原三、澄明度四、安全性五、PH值六、渗透压七、稳定性,包括：,一、无菌,注射剂成品中不应含有任何活的微生物。不管用什么方法制备，都必须达到药典无菌检查的需求。,二、无热原,热原(pyrogens)是微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是草兰氏阴性杆菌所产生的热原。真菌甚至病毒也能产生热原，含热原的输液注入人体，大约半小时以后，使人体产生发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心、呕吐等不良反应，严重者出现昏迷、虚脱、甚至生命危险。无热原是注射剂的重要质量指标，特别是用量大的，供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查，合格后才能使用。,三、澄明度,注射溶液要在规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。,四、安全性,注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。,五、PH值,注射剂的PH值要求与血液相等或接近（血液PH值7.4），注射剂一般控制在49的范围内。,六、渗透压,注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。,七、稳定性,要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。,药品的质量直接关系到人民身体健康和生命安危为此药品生产必须符合国家药典及其它药品生产管理法规,药品生产质量管理规范简称GMP标准1975年世界卫生组织药品生产管理规范分十章四十三条款中国（如人员、厂房、设备、原料、工艺、质量、卫生、包装、仓贮和销售）规范中第二十五条至三十六条专门对注射剂生产和质量管理作了具体规范。并对环境、洁净度、菌落数、工作服等规定了具体实施细则。注射剂生产车间根据生产工艺、产品质量要求，按空气洁净度要求分为：一般生产区、控制区和洁净区。一般生产区：空气无洁净要求。如安瓿割圆，灌水蒸煮及甩水等生产车间。控制区：空气洁净度100000级。如安瓿甩水后贮存等生产车间。洁净区：空气洁净度10000级，局部的100级。如药液配制、安瓿灌封等生产车间。,3-2水针剂设备,3.2.1概述3.2.2安瓿的制备3.2.3注射液的过滤3.2.4水针剂灌封装置3.2.5水针剂的灭菌设备3.2.6水针剂澄明度检查设备,本节内容：,3.2.1概述,水针剂是指水溶性注射剂。它是4类针剂（即溶液型针剂、注射用灭菌粉末、混悬剂及乳剂）中应用最为广泛、最具代表性的一种注射剂概念：水针剂生产是用注射用水作为溶媒溶解药物灌封在安瓿瓶内的生产过程。按照目前国家标准规定安瓿容积有1ml、2ml、5ml、10ml及20ml等5种不同的规格，由于规格的不同，生产的专用设备也不尽相同。所以着重介绍的是应用最多，也是最具代表性的1-2ml水溶性注射剂的专用设备。,水针剂的生产过程,水针剂的生产过程有灭菌工艺及无菌工艺二种。目前我国的水针剂生产大多采用灭菌生产工艺。其特点是：原辅料及管道容器在生产过程中都是带菌的，只是将最后的成品经过高温灭菌从而达到成品无菌的要求。灭菌工艺生产的药品应该能承受高温灭菌而不影响药效。水针剂灭菌法生产工艺流程水针剂生产采用灭菌法工艺所使用的主要设备,水针剂生产工艺流程,注射用水质量检查,制备注射用水,配液,过滤,废针回收,原辅料检查,中间品检查,药液澄明度检查,安瓿割圆,安瓿的洗涤,安瓿烘干,灌封,灭菌检漏,甩干或擦瓶,灯检,印包,装箱,入库,安瓿质量检查,割圆、质量检查,洗涤水制备,洗涤水澄明度检查,半成品检查,印包质量检查,成品质量检查,物料验收,水针剂生产采用灭菌法工艺所使用的主要设备,双头割圆机,单头割圆机,灌水机,甩水机,灌封机,印字包装机,配制罐,当前，随着药品生产管理规格的实施贯彻，针剂生产设备正向着符合GMP要求的方向发展。先进的生产工艺及设备如下：,割圆,超声波粗洗,循环水冲洗（3次）,净化压缩空气吹净（1次）,新鲜蒸馏水冲洗（1次）,净化压缩空气吹净（2次）,干燥高温灭菌（100级层流下）,灌封（100级层流下）,印字,包装,这种新工艺满足了GMP对针剂生产的要求。,水针剂的生产过程,无菌工艺生产，其特点是：由原料及辅料制成成品的每个工序都实行无菌处理，处于这种工段的人员及设备也必须有严格的无菌消毒措施，以确保产品无菌、可靠。对热敏感性药物及生物制剂注射用药均需采用无菌工艺生产。这种工艺系统必须有严格的洁净级别的空气过滤系统及相应的检验措施。水针剂的无菌法生产工艺流程与灭菌法的差别，在于人员及环境的严格灭菌处理和药液的膜滤除菌，相比可省略的只有灌封后的湿热灭菌工序。,3.2.2安瓿的制备,一、安瓿的成型机械二、安瓿的洗淋机械（洗涤）三、安瓿的干燥灭菌设备,介绍：,一、安瓿的成型机械,成品安瓿有直颈安瓿、曲颈安瓿、双联直颈及双联曲颈四种。,安瓿的成型机械包括：,1、拉管机2、安瓿机3、圆口机,1、拉管机,其作用是利用压缩空气将熔融玻璃吹延成薄壁玻璃管。该机主要由转速可调节的吹管和牵引尾架两部分组成。原理：由吹管尾部通入压缩空气熔融玻璃流附在吹管的前段利用压缩空气使熔融玻璃成中空状熔团牵引尾架在随吹管旋转同时做水平拉引移动将熔团拉引成薄壁玻璃管牵引尾架上装有切割刀，在拉管过程中可按需要长度将玻璃管割断（牵引架移动的速度要均匀平稳，其传动机构应具有无级调速功能）,2、安瓿机,常为立式多工位的。其功用是将标准规格的玻璃管加热拉丝制颈切割成所需要容积的安瓿瓶。工作流程如图.,安瓿机工作过程示意图（1）加热；（2）封底；（3）拔管；（4）加热；（5）拉丝；（6）制颈；（7）切割；（8）落瓶.,大型安瓿机局部外型图,转盘周边处悬吊着若干对可自转的气动锥形夹头。转盘顶部对应各夹头位置处各有一个可转动的小插管转盘，其中1支玻璃管与夹头中心对应。固定盘上分别装有控制上下气动夹头松开或夹紧、火焰加热、拉丝、制颈成型、切割等功能的机构。,大转盘旋转各工位机构停歇大转盘停歇各工位机构动作,1-插管转盘；2-转盘主体；3-上卡头；4-燃气吹管；5-固定盘；6-下卡头.,3、圆口机,安瓿机制成的产品常因瓶口长短不齐或切口不规则（毛刺）、有崩裂等缺陷而不能直接使用，必须经过圆口机加工。圆口机的作用有：,利用砂轮切割瓶口到需要的长度，对于双联瓶则需从中间切割成两只安瓿。用火焰喷烘颈口截面，使熔融光滑。,二、安瓿的洗淋机械（洗涤）,安瓿作为盛放注射液药品的容器，在其制造及运输过程中难免会有微生物及不溶性尘埃沾带于瓶内，为此在灌装针剂药液前必须进行洗涤。要求在最后一次清洗时，须采用经微孔滤膜精滤过的注射用水加压冲洗，然后再经灭菌干燥方能灌注药水。,分别介绍：,1、安瓿冲淋机2、超声安瓿洗涤机,1、安瓿冲淋机,安瓿瓶口朝上，在传送带上逐一通过各组喷头下方。冲淋水压0.120.2MP，并通过喷头上直径11.3mm的小孔喷出。缺点：耗水量大，且不确保单支安瓿的淋洗效果，使个别瓶子因受水量小冲洗不充分。,1-电机；2-安瓿盘；3-淋水喷嘴；4-进水管；5-传送带；6-集水箱；7-泵；8-过滤器.,作用：用清洗液冲淋安瓿内、外的浮尘；向瓶内灌满净水。有的清洗机利用一排往复运动注射针头向传送到位的一组安瓿进行冲淋，冲淋时针头插入安瓿丝颈中，使清水直接冲洗瓶子内壁。还有的清洗机在安瓿盘入机后，利用一个翻盘机构使安瓿口朝下，上面有喷淋嘴冲洗瓶外壁，下面一排针头由下向上喷冲内壁，使污尘能及时流出瓶口。经冲淋、注水的安瓿，待加热、蒸煮后还需经离心甩水机，用压紧栏杆将数排安瓿盘固定在离心机的转子上，利用大于重力80120倍的离心力将安瓿内的洗水甩净，沥干。,安瓿冲淋机,2、超声安瓿洗涤机,在超声振荡作用下，水与物体的接触表面将产生空化现象。所谓空化是在声波作用下液体中产生微气泡，小气泡在超声波作用下逐渐长大，当尺寸适当时产生共振而闭合。在小泡湮灭时自中心向外产生微驻波，随之产生高温、高压，小泡涨大时会摩擦生电，于湮灭时中和，伴随有放电、发光现象，气泡附近的微冲流增强了流体搅拌及冲刷作用。,分别介绍：,A.简易超声安瓿清洗机B.大型连续式超声安瓿清洗机,A.简易超声安瓿冲洗机,注：切忌将清洗件直接压在清洗槽底部，使超声振子无法振动。应将安瓿置于能透声的框架内，悬吊着进入清洗液中，效果最佳。一般安瓿清清洗时以蒸馏水作为清洗液。通常将温度控制在6070操作为宜。,超声波发生器,压电陶瓷上,偶合振子,清洗槽底部,使清洗液产生超声空化现象,高频电振荡,16-25KHz,（压电效应）,将电振荡机械荡,传导振动,1-超声波发生器；2-压电陶瓷晶体；3-超声波振子；4-清晰槽；5-框架,B.大型连续式超声安瓿清洗机,应用针头单支清洗技术与超声技术相结合的原理构成了连续回转超声清洗机。,分别介绍：,a.清洗流程b.传动系统c.自控功能d.维护注意事项,a.清洗流程,原理：利用一个水平卧装的轴，拖动有18排针管的针鼓转盘间歇旋转，每排针管有18支针头，共有324个针头的针鼓。与转盘相对的固定盘上，于不同工位上配置有不同的水、气管路接口，在转盘间歇转动时，各排针头座依次与循环水、压缩空气、新鲜蒸馏水等接口相通。安瓿排放在45倾斜的安瓿斗中，安瓿斗下口与清洗机的主轴平行，并开有18个通道。利用通口的机械栅门控制，每次放行18支安瓿到传送带的V形槽搁板上。传送带间歇地将安瓿送到洗涤区。,原理图,18工位连续回转超声波洗瓶原理图,1-引瓶；2-注循环水；3、4、5、6、7-超声清洗；8、9-空位；10、11、12-循环水冲洗；13-吹气排水；14-注新蒸馏水；15、16-压气吹净；17-空位；18-吹气送瓶；A、B、C、D-过滤器；E-循环泵；F-吹除玻璃屑；G-溢流回收.,连续回转超声波洗瓶原理,新鲜蒸馏水（50）,汞,0.45m微孔膜滤器B,14最后冲净安瓿内壁,超声水槽下部出水口,循环水泵,1m滤芯细滤器C,超声洗涤槽,10m滤芯粗滤器D,2,101112,除去超声冲洗下来的灰尘和固体杂质粒子,无油压缩机,0.45m微孔膜滤器A除菌后,吹净瓶内残水和推送安瓿,0.3MPa压缩空气,0.15MPa,13151618,0.18MPa,安瓿被引进针管后先灌满循环水。1、2工位而后与60的超声水槽中经过5个工位3、4、5、6、7工位，共停留25s左右受超声波空化清洗，使污物振散、脱落或溶解。当针鼓旋转带出水面后的安瓿空两个工位。8、9工位再经三个工位的循环水倒置冲洗。10、11、12工位进行一次空气吹除。13工位于第14工位接受新鲜蒸馏水的最后倒置冲洗。而后再经两个工位的空气吹净，即可确保洁净质量。15、16工位最后处于水平位置的安瓿由推送器推出清洗机。,连续回转超声波洗瓶图各工序,b.传动系统,清洗机由一台直流电机驱动蜗轮减速机传动的主轴上带有一个锥齿轮+6个凸轮。,分别介绍：,转盘分度间歇运动进瓶机构安瓿引导机构脱瓶、翻瓶机构,转盘分度间歇运动,流程：锥齿轮6另一根轴上的圆柱凸轮2凸轮2每转一周使针鼓转盘回转20,即转动一个工位,进瓶机构,与水平成45的安瓿进瓶斗主轴上凸轮7转一周通过摆杆使进瓶斗18做一次往复平面抖动使安瓿落入进瓶栅门17凸轮8带动进瓶栅门17往返运动一次使18支安瓿落到搁瓶板的V形槽上盘形凸轮3带动贴有海绵的托瓶条做托瓶动作.,安瓿引导机构,凸轮12拨动带有6个分度销的齿轮间歇转动链轮13做间歇转动使搁瓶板做大幅度水平移动将安瓿由进瓶斗处移入洗涤槽内,同时凸轮9回转一周时,带动推送引导器16动作,将安瓿对准针头并引导安瓿套入针头,脱瓶、翻瓶机构,盘形凸轮10拨动引导器（借助压缩空气的吹力）将一排安瓿水平脱出针管落入翻瓶器14上凸轮11通过摆杆、连杆动作将安瓿从水平位置翻至垂直位置，完成出瓶.,c.自控功能,水、气阀控制水槽液位控制水温控制,分别介绍：,水、气阀控制,以针鼓上回转的铁片控制继电器触点（PLC)来带动水、气路的电磁阀启闭。,水槽液位控制,利用水槽液位带动限位棒使晶体管继电器动作，以启闭循环水泵。,水温控制,预先调节电接点压力式温度计的上、下限，控制接触器的常开触点闭合，使得电热管工作，保持水温。另有一个调节用电热管供开机时迅速升温用，当水温达到上限时打开常闭触点，调节用电热管则关闭。,d.维护注意事项,（1）直流电机切忌直接启动和关闭。应使用调压器由最小调到额定使用值，关闭时先由额定使用值调至最小，再切断电源。（2）需随时注意进瓶通道内的落瓶情况，及时清除玻璃屑，以防卡阻进瓶通道。（3）定时向链条、凸轮摆杆关节转动处加油以保持良好的润滑状态。,三、安瓿的干燥灭菌设备,安瓿经洗淋只能去除稍大的菌体、尘埃及杂质粒子。常规工艺是将洗净的安瓿置于350450温度下，保温610min，即能达到杀灭细菌和热原的目的，也可以使安瓿进行干燥。干燥灭菌设备的类型较多，按生产连贯性分有间歇式和连续式。所用能源有蒸汽、煤气及电热等。,分别介绍：,1、间歇式干燥灭菌箱2、连续隧道式远红外煤气烘箱3、连续电热隧道灭菌烘箱,1、间歇式干燥灭菌箱,当产量少时，采用间歇式干燥灭菌。箱内四壁成夹套式，箱内装有加热排管。箱内温度决定于蒸汽压力和传热面积。这种灭菌箱的壳体需按受压容器要求进行设计和制造，为了清洁卫生夹套常内衬不锈钢，外壳体一般用碳钢板制造。实验室用小型灭菌干燥箱则多采用电热丝或电热管加热，并有热风循环装置和湿空气外抽功能。,2、连续隧道式远红外煤气烘箱,远红外线是指波长大于5.6m的红外线，它是以电磁波的形式直接辐射到被加热物体上的，不需要其它介质的传递，所以加热快，热损小，能迅速实现干燥灭菌。任何物体的温度大于绝对零度（-273）时，都会辐射红外线。不同物质由于原子、分子结构不同其对红外线的吸收能力也不同。如不显示极性的分子构成的物质就不吸收红外线，而水、玻璃及绝大多数有机物均能吸收红外线，特别是强烈吸收远红外线。对强烈吸收远红外线的物质使用远红外线加热，效果也更好。作为辐射源材料的辐射特性应与被加热物质的吸收特性相匹配。而且应该选择辐射率高的材料做辐射源。,隧道式远红外烘箱是由远红外线发生器，传送带和保温排气罩组成。隧道加热分三段：预热段、中间段及降温段。预热段内安瓿由室温升到100左右，大部分水分在这里蒸发，中间段为高温干燥灭菌区，温度达到300450，残余水分进一步蒸干，细菌及热原被杀灭，降温区由高温降至100左右，而后安瓿离开隧道。为保证箱内的干燥速率不致降低，在隧道顶部设有强制抽风系统。隧道上方的罩壳上部应保持520Pa的负压，以保证远红外发生器的燃烧稳定。,1排风管；2罩壳；3远红外发生器；4盘装安瓿；5传送链；6煤气管；7调风板；8喷射器；9铁铬铝网,在操作维修时应注意,调风板开启度的调节。根据煤气成分不同而异，每只辐射器开机前需逐一调节风板，当燃烧器赤红无焰时固紧调风板。防止远红外发生器回火。压紧发生器内网的周边不得漏气，以防止火焰自周边缝隙（指大于加热网孔的缝隙）窜入发生器内部引起发生器内或引射器内燃烧-即回火。安瓿规格需与隧道尺寸匹配。应保证安瓿顶部距远红外发生器面为1520cm，此时烘干效率最高，否则应及时调整其距离。定期清扫隧道及加油，保持运动部位润滑。,3、连续电热隧道灭菌烘箱,烘箱由传送带、加热器、层流箱、隔热机架组成.,分别介绍：,a.传送带b.加热器c.层流箱d.隔热e.联锁协调控制,电热隧道烘箱结构示意图,1-过滤器；2-送风机；3-精密过滤器；4-排风机；5-电热管；6-水平网带；7-隔热材料；8-竖直网带.,a.传送带,由三条不锈钢丝编织网构成，水平传送带宽400mm，两侧垂直高60mm，三者同步移动。,6水平网带；8竖直网带,11水平网带；10竖直网带,灭菌隧道烘箱的传动系统,一直流电机驱动1-为了便于无级调速。两级蜗轮、蜗杆3减速-依传送带要求较低的速度而决定的。电磁离合器4-可保证停机及时和平稳，并可便于手动盘车方便。最后一级两组圆锥齿轮9传动是为了保证由同一运动源输入给三个传动轴的同步运动。（即保证三个传送带同步运动）,1-直流电机；2-柱销联轴器；3-蜗轮、蜗杆；4-电磁离合器；5-链轮；6-链条；7-摇动手柄；8-直齿圆柱齿轮；9-直齿圆锥齿轮；10-垂直网带；11-水平网带.,b.加热器,电热丝装在镀有反射层的石英管内，热量经反射聚集到安瓿上，以充分利用热能。电热丝分两组：一组是为电路常通的基本加热丝；另一组是为调节加热丝，依箱内额定温度控制其自动接通或断电。,12根电加热管沿隧道长度方向安装，在隧道横截面上呈包围安瓿盘的型式。,1-过滤器；2-送风机；3-精密过滤器；4-排风机；5-电热管；6-水平网带；7-隔热材料；8-竖直网带.,作用是形成垂直气流空气幕：保证隧道的进、出口与外部污染的隔离；保证出口处安瓿的冷却降温。外部空气经风机前后的两级过滤（图中1、3）达到100级层流净化气要求。通过风机的无级调速来保持气流速度在0.350.6m/s为宜。烘箱中段干燥区的湿热气经另一可调风机排出箱外。但干燥区应保持正压，必要时由100级净化空气补充。,C.层流箱,d.隔热,作用：隔绝对环境的热污染及保证箱内的温度稳定，机壳内部均有隔热层。图中7为隔热层,1-过滤器；2-送风机；3-精密过滤器；4-排风机；5-电热管；6-水平网带；7-隔热材料；8-竖直网带.,e.联锁协调控制,为确保箱内温度要求及整机或联机的动作功能，均需由电路控制来实现。如层流箱未开或不正常时，电热器不能打开。电热温度不够时，传送带电机打不开，甚至洗瓶机也不能开动。两端的层流箱均正常时，进口处应保持147196Pa正压，出口处应保持98147Pa正压。,3.2.3注射液的过滤,介绍：,一、概念二、常用过滤器及其性能,一、概念,无菌净化工艺是指从药品到人员、器具、空气环境等制剂过程中的各种污染途径均要做到没有微生物（包括各种菌类、病毒、芽孢等）的严格净化的无菌状态。根据无菌净化的要求来看，当前药品精制的主要途径是过滤。所谓过滤是利用物理的方法截留滤除微生物、病毒及其它不溶物而保证药液的组成和化学性质不变的净化方法。凡能使悬浮液中的液体通过又将其中固体颗粒截留以达到固液分离目的的多孔物质都可作过滤介质，它是各种过滤器的关键组成部分,二、常用过滤器及其性能,适用于药液过滤的元件和器具种类很多，现介绍如下：,砂滤棒,垂熔玻璃过滤器,PE管过滤器,板框式压滤机,微孔膜滤器,折管式膜滤器,药液过滤设备的使用及维护,砂滤棒,以SiO2、Al2O3、粘土、白陶土等材料经过1000以上的高温焙烧成空心的滤棒。配料的粒度越细，则砂滤棒的孔隙越小，滤速也越低。砂滤棒的微孔径约为10m左右，相同尺寸的砂滤棒依微孔径不同，可分为细、中、粗号几种规格。由图可知，将砂滤棒的接口以密封接头与真空系统联接时，置于药液中的砂滤棒即可完成过滤作用。滤液在真空作用下透过管壁，经管内空间汇集流出。应用：采用砂滤棒的过滤方法一般只作为不精细的过滤使用。,垂熔玻璃过滤器,以均匀的玻璃细粉高温熔合而成具有均匀孔径的滤板，再将此滤板粘接于漏斗中即成为如图所示的垂熔玻璃漏斗过滤器。通常有垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种。使用新的器具时，需先用铬酸清洗液或硝酸钠液抽滤清洗后，再用清水（蒸馏水）及去离子水抽洗至中性。应用：由于垂熔玻璃的孔径较均匀，常作为精滤或膜滤前的预滤用。,垂熔玻璃漏斗,以垂熔玻璃漏斗为例：,123456,滤板号,滤板微孔径的大小,分有2255151540408080120m,3号多用于常压滤过，4号可用于减压或加压，6号作无菌滤过。,现以最常用的上海玻璃厂的产品为例：,PE管过滤器,PE管是用聚乙烯高分子粉末烧结成的一端封死的管状滤材。当采用的原料粒径不同，烧结工艺不同时，PE管将会具有不同的微孔径及孔隙度。,分别介绍：,1、PE管过滤器的原理及特点2、PE管过滤器的结构及操作工艺3、PE管过滤器的应用,1、PE管过滤器的原理及特点,其微孔孔道细而弯曲，各孔道相互连通，呈交叉无规则状态分布，对于粒径大于0.5m的悬浮物及菌类有很好的截留能力。,分别介绍：,a.原理b.特点c.应用,a.原理,过滤时可采用外部加压或内部抽真空的方式，使药液穿过管壁的孔隙进入管内，滤渣则截留于管壁外部，从而达到过滤的目的随着管壁上滤渣的不断增多，过滤阻力逐渐增加，滤速则随之下降，此时可利用压缩空气或水由管内向外反冲再生，使PE管表面的，甚至孔道内的滤渣及堵塞颗粒脱落，从而恢复其滤速。,单支PE管,b.特点,PE管具有耐磨损、耐冲击、机械强度好，不易脱粒，不易破损的特点。还具有耐酸、碱及大部分有机溶剂（如酯、酮、醚等）的腐蚀、无毒、无味等特点。,c.应用,PE管经常用于医药、精细化工产品后处理的过滤分离，更适用于经一般过滤后的精密复滤。PE管也可用于气体中灰尘、水滴、油滴等气固或气液的分离，也适用于工业废水中的油滴的去除等液-液分离操作，精度可达210-6级。,2、PE管过滤器的结构及操作工艺,将单支的PE管固联在花板或是直管上即构成花板式安装、管排式安装的PE管过滤器。当过滤器面积较小时，为减少接管排列空间，常做成花板式结构，（即在塑料或钢制的管板上打有三角形或正方形排列的通孔）将PE管开口的一端在管板孔中固联，形成一个管束，再将整个管束固定在机壳内，管束的一侧与无管的一侧用管板隔开。装有PE管的一侧机壳内充满药液，利用药液的泵压（或气压）或在无管的一侧抽真空，作为过滤的推动力完成过滤过程。过滤后的药液在无管的一侧汇集并引出。,花板式安装,当过滤面积较大时（大于5m2），多制成管排式结构，（即将多个PE管的开口端固联于一个钢管上）制成一个个管排。再将多个管排固装于机壳内，各管排的引出端置于壳外，做为滤液的引出管道，并汇集一个总管，在壳外各管排的引出管道均装有独立的控制阀，以实现反冲时各管排的独立操作。,管排式安装,3、PE管过滤器的应用,PE管已广泛应用于制药行业，如针剂洗瓶水的过滤、针剂药液的过滤。在选择和确定PE管过滤器的各种参数时，一般应通过小规模的试验来获得计算依据。,分别介绍：,a.微孔孔径的选择b.过滤面积的确定c.PE管管径的合理选择d.操作压差的确定,a.微孔孔径的选择,根据欲截留去除的最小颗粒尺寸来选择微孔孔径。建议通过实验，运用经验公式估算微孔孔径：d最小粒径=dm.,s,1,A-B.ln,式中：,dmPE管标称的微孔平均孔径,滤液粘度N.s/m2,SPE管的壁厚mm,A，B系数，由实验测得。取决于过滤介质与被截留微粒间的相互作用。,滤液透过PE管外表面的平均线速度m/s,PE管的平均孔隙率,b.过滤面积的确定,计算出使用所选PE管在一定试验时间内的平均滤速q,q=L/(m2.h),A1.t,V,式中：,V试验时间所获得滤液总量，L,A1试验用PE管的外表面积，m2,t试验持续时间，h,如果试验时能完全模拟实际工艺中的物料及操作条件，平均速度q即可作为确定实际过滤面积的依据，有：,A=Q/q,=Q.m2,A1t,V,右式中：,A所得过滤面积，m2,Q实际处理量，L,q小规模试验所获得的平均滤速，L/(m2.h),c.PE管管径的合理选择,各种药液及其待截留的微粒性质也不尽相同，不同PE管径，壁厚也不同。因此有必要在小规模试验时，预选几种不同壁厚的管子，试验其过滤速滤的衰减情况以及再生周期、再生效率的情况，从中选择再生周期较长、再生效率高的管子。再生周期是指随着过滤操作时间的延长，过滤速率衰减到一个最低极限值时，则应停止过滤操作，进行过滤介质的再生。这时过滤所进行的时间称为再生周期。再生效率是指对使用过的PE管进行反冲、反吹，以至于用药物浸溶等方法进行再生后，其操作初期的过滤速率与上一次过滤操作初期的过滤速率的比率。,d.操作压差的确定,但是诸多的试验研究证明：较高的操作压差容易造成PE管的微孔过快的堵塞，或是将滤渣层压实，而使过滤速率衰减，甚至使再生周期和再生效率均会下降。生产试验证明：用较低的压差（0.008MPa）可长期保持衰减较小的操作速率。因此推荐截留细颗粒时采用0.050.1MPa以下的压差为宜；粗颗粒也不宜用大于0.2MPa的压差。但是在初期操作时，其操作压差均应低于0.03MPa。,过滤压差过滤速率,板框式压滤机,滤框的作用积集滤渣和承挂滤布。滤板表面制成各种凹凸形，以支撑滤布和有利于滤液的排除。过滤时悬浮液由右上角进料孔道滤框内部空间滤液通过滤框两侧的滤布顺滤板表面的凹槽流下由滤液的出口阀排出。滤渣积集于滤框内部，当滤渣充满滤框后松开丝口取出滤框用水冲去滤渣框、板及滤布经洗涤、装合后再次使用。,由多块滤板与滤框相间重叠排列的板框式压滤机是水针注射液粗滤、半精滤的常见设备。,应用：常用于过滤粘性、颗粒大的浸出液。,微孔膜滤器,药用微孔膜滤器的结构如图所示微孔滤膜采用高分子材料（如醋酸纤维素等）制作，滤膜安放时，反面朝向被滤过液体，有利于防止膜的堵塞。安装前，滤膜应放在注射用水中浸渍润湿12小时（70）以上，安装时，滤膜上还可以加23层滤纸，以提高滤过效果。,1-硅胶圈；2-滤膜；3-滤网托板；4-进液嘴；5-排气嘴；6-上滤盖；7-联接螺栓；8-下滤盖；9-出液嘴；10-硅胶圈.,滤网托板（网板或孔板），微孔滤膜置于滤网托板上，以获得承受过滤压差所需的足够刚度及强度。排气嘴经一段操作时间后，药液中所夹带的气体将汇集于滤室上部，故需定期使用排气嘴将气体排出，以防影响药液向滤室的输入和影响膜面的有效工作面积。微孔滤膜的孔径小，过滤时必须加较大的压力，因此微孔滤膜滤器要求密封性好，防止过滤时漏气或漏液。（图中加了垫圈）,1-硅胶圈；2-滤膜；3-滤网托板；4-进液嘴；5-排气嘴；6-上滤盖；7-联接螺栓；8-下滤盖；9-出液嘴；10-硅胶圈.,折管式膜滤器,为了增大过滤单位体积的过滤面积，常将高分子平板微孔膜折叠成手风琴状后再围成圆筒形。加压的原药液自管外向管内过滤后，可作为成品药液去灌装。由于欲截留的杂质粒子量较少，所以一般使用周期较长。当操作一段时间后过滤阻力增大，则停止向管内供料，过滤器进行清洗再生。,1-原药液进口；2-滤液出口；3-微孔膜波折管.,微孔滤膜是作为末端精滤使用的过滤介质，所以对其前置的预过滤要求极为严格。膜滤器中使用的微孔滤膜孔径(0.21.2m)：0.20.45m用于滤除细菌；0.451.2m用于滤除不溶微粒；超滤膜，0.01m用于滤除病毒和热原。,1-原药液进口；2-滤液出口；3-微孔膜波折管.,药液过滤设备的使用及维护,1、新设备的清洗2、正确操作3、再生4、贮存,包括：,1、新设备的清洗,为保证药品的无菌生产，各种过滤器在投入之前，均应经过认真的清洗。通常均要求先用去离子水浸泡24h，对不锈钢制零件应进行30min，120的蒸汽灭菌。或经过说明书上所允许的适当的酸、碱清洗。有的过滤元件还应通过气泡检漏合格，方能使用。,2、正确操作,各种过滤器使用中必须保证来料与滤后产品不能发生短路、泄漏。有的过滤器由于微孔孔径分布不均和孔隙率较大，在过滤初期，部分微粒易产生穿梭而影响过滤质量（如PE管过滤器）。为此在过滤初期需将不合格滤液返回料灌，待介质表面建立起一定的沉积层，滤液澄清，并经检验合格后，方可将滤液引出。,3、再生,对于长期使用的过滤器，或过滤含渣量较大的药品时，过滤介质表面形成一层粘性污垢，造成透过速率衰减加快。届时应及时进行清洗再生，即由滤液出口引入净化水，再经去离子水清洗（或煮沸）后再生。除薄膜过滤器外大多可以进行反冲再生。,4、贮存,许多过滤器在停用期间需保证过滤介质成浸润状态，以防止杂质在微孔中干化或是微孔膜的干裂。,3.2.4水针剂灌封装置,一、概念二、水针剂灌封的工艺流程三、安瓿灌封机的基本结构,介绍：,一、概念,将制备好的药液定量地灌注到洗净并经干燥灭菌的安瓿内加以封口的装置叫做灌封机为保证灌封过程中的洁净，药液暴露部位均需在一百级层流空气下操作，因此凡有灌封机操作的车间必有洁净供气设备配置。通常灌封机具有同时灌封48支安瓿的功能。,二、水针剂灌封的工艺过程,安瓿灌封的工艺过程一般包括：安瓿的排整、灌注、充氮、封口等工序。,分别介绍：,1、安瓿的排整2、灌注3、充氮4、封口,1、安瓿的排整,安瓿的排整是将密集堆排的灭菌安瓿依照灌封机的要求，即在一定的时间间隔内（灌封机动作周期），将定量的（固定支数）安瓿按一定的距离间隔排放在灌封机的传送装置上。,2、灌注,灌注是将净制后的药液经计量，按一定体积注入到安瓿中去。,计量机构：,为适应不同规格、尺寸的安瓿要求，计量机构应便于调节。,灌封机相应的有数套,灌注针头：,由于安瓿颈部尺寸较小，经计量后的药液使用类似注射针头状的灌注针灌入安瓿。,3、充氮,充氮是为了防止药品氧化，需要向安瓿内药液上部的空间充填氮气以取代空气。充氮的功能也是通过氮气管线端部的针头来完成的。有时在灌注药液前还得预充氮，提前以氮置换空气。,4、封口,封口是用火焰加热将已灌注药液且充氮后的安瓿颈部熔融后使其密封的。加热时安瓿需自转，使颈部均匀受热熔化。现代的灌封机上均采用拉丝封口工艺。拉丝封口不仅是瓶颈玻璃自身的融合，而且用拉丝钳将瓶颈上部多余的玻璃靠机械动作强力拉走，加上安瓿自身的旋转动作，可以保证封口严密不漏，且使封口处玻璃薄厚均匀，而不易出现冷爆现象。,水针拉丝封口演示,水针剂灌装过程动画演示,三、安瓿灌封机的基本结构,1、排瓶机构2、移瓶机构3、灌注机构4、充气机构5、封口机构,分别介绍：,1、排瓶机构,（1）一种是使用变距螺旋推进器（2）一种是梅花盘机构,包括：,（1）一种是使用变距螺旋推进器,1-变螺距杆；2-传送盘.,（2）梅花盘机构,梅花盘机构是利用工作盘上开有的轴向直槽进行工作的。工作过程中不停回转或间歇回转。梅花盘的间歇转动是利用棘轮带动的，当梅花盘是间歇回转时，它只是在传送带起着闸门的作用。,梅花盘的同一轴上固装着一个棘轮6，当传动系统中保持凸轮4连续回转时，棘爪杆5受凸轮4控制间歇动作，从而实现安瓿的间歇放行动作。,2、移瓶机构,将排瓶机构送出的具有一定间隔的一组安瓿相继送到灌封工位或封口工位的机构为移瓶机构。分为两类：（1）利用安瓿传送带的大跨距间歇移动。（相当于一组安瓿的排列长度），如果安瓿在传送带上没有设有专门的定位卡头，为保证于移动停位时，使安瓿能对准灌药针管或是封口燃气喷嘴，则需在传送带侧面有辅助的定位机构（如V型槽板），届时对安瓿位置进行微量调整。（2）利用具有V形槽的移瓶板的间歇摆动。,利用凸轮摇杆机构控制移瓶板做近似矩形轨迹的运动，于倾置的托板4上的安瓿重心倚靠在侧栏2上当移瓶板沿矩形轨迹上移时（如a），托起安瓿。当移瓶板向右平移时（如b），安瓿底仍在托板上，但瓶体将随移瓶板移动。当移瓶板下移时（如c），安瓿重心又靠在侧栏上，然后移瓶板空程返回（如d）。,1-安瓿；2-侧栏；3-带V形槽的移瓶板；4-托板；5-移瓶板轨迹示意.,水针移瓶演示,3、灌注机构,药液计量是以体积量控制的。在灌封机上是利用计量活塞来完成定体积药液的抽取及灌注工作的。如图3-23。唧筒与贮液瓶及针头间的连接管线均有单向阀控制。,当活塞移动单向阀1打开单向阀4关闭药液自贮液瓶唧筒5.当活塞移动单向阀1关闭单向阀4打开活塞推压药液通过针头注入安瓿.,1、4-单向阀；2-安瓿；3-针头；5-唧筒；6-电磁阀.,传动系统使凸轮旋转一周，活塞往返运动一次，即可实现一次灌注。调节控制灌注药液的剂量：通过调节杠杆的支点位置，可以改变活塞的行程，从而达到目的。,1、4-单向阀；2-安瓿；3-针头；5-唧筒；6-电磁阀.,自动止灌装置：,防止因破坏等原因出现安瓿空缺现象。每次安瓿到达灌装位置时，有一压瓶板将安瓿推压紧贴于灌注针头插入的位置。当安瓿空缺时，在弹簧作用下压瓶板将多移动一个距离，至使行程开关的触头闭合，行程开关控制电磁铁6动作，届时将凸轮顶杆与活塞杠杆分开，将使活塞不再工作，即可停止灌注药液。如果安瓿准确到位，行程开关不闭合，电磁铁仍保证凸轮与活塞间的协调工作，即可完成正常的灌注工作。,1、4-单向阀；2-安瓿；3-针头；5-唧筒；6-电磁阀.,4、充气机构,某些不稳定产品，安瓿内要通入惰性气体以置换安瓿中的空气，常用的有氮气和二氧化碳。充气时安瓿先通气，再灌注药液，最后又通气。所有充气过程都是在充气针头插入安瓿内的瞬间完成的，这时针头的动作要求快速进退及短时停留，气阀同时快速启闭。针头架及气阀各由凸轮摆杆机构拖动其做定时、定距的间歇往复动作，两个凸轮安装的转角差保证动作的时间差。,5、封口机构,灌注充气后的安瓿需要及时封口。灌封机的拉丝封口工位需有三个装置，即火焰喷嘴、安瓿定位、旋转机构及拉丝钳的进退与开合机构。封口火焰用的燃料有城市煤气、汽油汽化气和液化石油气等多种。由于不同燃料的燃烧热值不同，为保证在一定时间和距离上使安瓿玻璃达到熔融的最佳温度，故需依能源选配适当喷嘴。,转瓶机构示意1-压瓶板；2-传送带；3-橡胶转轮；4-安瓿.,在封口工位常安装两套喷嘴:,在封口喷嘴位置上，安瓿体两侧分别设有压瓶板及橡胶转轮.,一套用于熔断，熔断喷嘴火焰大，辅有拉丝钳机构。,一套用于封口熔接，喷嘴火焰小，用以在拉断口上充分密接.,压瓶板：由凸轮摆杆带动做间歇地推压安瓿动作.,橡胶转轮：主传动轴齿轮增速拖动橡胶轮不停旋转带动安瓿绕其自身轴线旋转.,喷嘴在灌注机上安装位置固定，且常燃不断。,拉丝钳：为了防止安瓿颈部自动熔合后有毛细孔遗存造成药液渗漏，在第一组火焰喷嘴对面设置有可移动的拉丝钳，当安瓿丝颈加热一定时间后：,1、拉丝钳张开并快速趋近安瓿丝颈；,2、钳口闭合夹住丝头，由于安瓿是旋转的，丝颈上部又被夹住，熔融的断口即刻熔合密封；,3、随后拉丝钳夹住丝头快速退回原位，并张开钳口，丢掉丝头。,1、9-钳爪；2、8-连杆；3、7-销轴；4-弹簧；5-汽缸；6-机架；10-安瓿丝颈,3.2.5水针制剂的灭菌设备,对灌封好的安瓿必须进行高温消毒，目的是用高温的办法，杀死可能混入药液或附在安瓿内壁的病毒，消除热原，确保药品治病救人的功能。,药液过滤尽管安瓿清洗干燥灭菌但发现在开口工序中，各种物料、环境（包括空气）还不可能做到完全的无菌。（消毒设备如下图）,消毒箱有以下三个用途：（1）高温消毒（2）灌有色水（3）冲洗,1-保温层；2-外壳；3-安全套；4-压力表；5-高温封闭；6-门；7-淋水管；8-内壁；9-蒸气管；10-消毒箱轨道；11安瓿（盘）；12-消毒车；13-小车；14-小车轨道.,（1）高温消毒,小车13推消毒车12使小车轨道14与消毒箱轨道10对齐将消毒车12推入消毒箱内拉开小车13关上消毒门6在一定蒸气压力下消毒保温一定的时间.,推,1-保温层；2-外壳；3-安全套；4-压力表；5-高温封闭；6-门；7-淋水管；8-内壁；9-蒸气管；10-消毒箱轨道；11安瓿（盘）；12-消毒车；13-小车；14-小车轨道.,（2）灌有色水,为了便于分辨安瓿灌封出现的冷爆，毛细孔等缺陷，在消毒后灌上色水。由于消毒结束后安瓿是热的，灌上去的有色水是冷的，若安瓿封口不好，在受冷收缩时有色水进入内。当封口很好时，有色水进不了安瓿，从而起了分辨安瓿封口好坏的检查作用。（消毒箱侧面应装有液面指示针）,（3）冲洗,灌了有色水后，安瓿的表面总留有色迹。安瓿外部也没有经过任何洗涤，因此消毒工序中加了冲洗这道工序。冲洗干净的安瓿针剂放暖房烘感干再进行灯检.,3.2.6水针剂澄明度检查设备,灯检机的原理一般是采用高速旋转随后突然停止的方法，通过光电系统对异物和静止的干扰物加以区别。光电检出系统的工作原理：（1）散射光法：利用安瓿中异物散射光线原理检出。（2）透射光线：由安瓿中异物遮掩光线产生投影检出。国外的灯检仪采用上述原理之一或二种原理都采用.,日本EisaiAIM-275型光电检查仪，是采用散射光对于直射光相结合的方法，通过安瓿转动使异物微粒在安瓿中翻动而检出，对无色微粒敏感性强，对安瓿瓶壁上的微粒痕迹无影响。目前国内许多厂家人工目测法检查注射剂澄明度。检查时一般采用20W青光的日光灯，光线用挡板挡住避免光线直接射入眼内，以黑色为背景（检查有色异物时有用白色为背景），将试样置于检查灯下距光源约20cm，轻轻转动安瓿，目测药液有无异物微粒。有关研究：50m微粒无法100m70（检出率）200m较易检出,40W日光灯,用1.6倍放大率的放大镜后，检出范围35130m,注射剂光电自动检查仪,光源,检别,检查器,废品出口,电磁阀,正品整列,投入,主盘,光源,电磁阀,检查器,废品出口,正品整列,投入,检别,高速旋转,本节内容：,3-3粉针剂专用设备,3.3.1概述3.3.2注射用冷冻干燥粉末的制备3.3.3粉针剂的计量装置及原理3.3.4粉针剂分装主机的结构,3.3.1概述,一、概念二、粉针剂的制备方法三、粉针生产的特点四、粉针剂无菌生产工艺,介绍:,（一）注射用粉针是无菌操作法将经过无菌精致的药粉分装于灭菌容器内制成的一种剂型。又称注射用无菌粉末。粉针剂是注射剂的一种。,（二）原因：凡是在水溶液中不稳定的药物，如某些抗生素（青霉素G、先锋霉素类）及一些医用酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A）及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末。,一、概念,二、粉针制备的方法分类,（一）注射用冷冻干燥制品(在制剂工业,医学):（二）注射用无菌分装产品:对直接分装的原料,除应符合药典对注射用原料的各项规定外,还应符合下列要求:（1）粉末纯洁不含任何异物,配成溶液后应澄明;（2）粉末的细度或结晶适宜,便于分装;（3）无菌,无热原,注射液除菌过滤灌装冷冻干燥冷冻干燥粉末密封注射用冻干粉末,无菌,无菌,无菌,原料无菌粉末分装密封灭菌(详见药典)(如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法),三、粉针生产的特点,（一）粉针剂绝大多数易于吸潮变质，故生产中要特别注意设备的密封性能。（二）粉针剂的分装是容积定量，因此对灌装机的要求是：能适应各种性能粉状药物、调节精确、适用范围大。（三）粉针剂多数都不耐高温，因此不能进行成品灭菌而是采用无菌操作以保证产品的质量。（四）对粉针生产用的设备都应采用不锈钢或特种塑料制成。要求生产用的设备必须无磨损、无异物脱落、接触药物的部件亦不得使用润滑剂。,粉针剂的无菌生产工艺,胶塞,酸洗,自来水漂洗至中性,无盐水,硅化,消毒烘干,玻璃瓶,洗瓶,红外线消毒,冷却,气流分装螺杆式分装,原料药瓶,精洗消毒,澄明度检查,铝盖,轧盖,说明书,自检,贴签,装盒,成品检查,封盒,白石居,封腊,瓶签,纸盒,质量检查,盒贴,装箱,麻板箱,成品检查合格证,四、粉针剂的无菌生产工艺,（一）容器（二）洗瓶（三）干燥和灭菌（四）胶塞处理（五）铝盖（六）分装,包括：,（一）容器,一种是圆通形粉针玻璃安剖(20ml),瓶的部压有一道沟槽，以便使用时锯开。以禁止使用这些容器进行生产。一种是带有胶塞的小瓶，又称西林瓶。现在粉针剂生产大都使用西林瓶。,简述如下：,（二）洗瓶,1.超声波洗瓶先用超声波预洗，再用过滤的蒸馏水洗干净。按清洗玻璃瓶传动装置传送方式分类分为水平传动型（如图）和行列式传动型（如图）。,2.刷洗毛刷洗瓶机通过设备上设置的毛刷，去除瓶壁上的杂物，实现清洗目的。先用毛刷刷洗，再用过滤的蒸馏水冲洗干净。,3.气水洗瓶用0.4MPa的水和0.4MPa的压缩空气多次冲洗.,超声波清洗,瓶子冲洗,CHXP300超声波洗瓶机,送瓶机构：由电机、减速器、输瓶网带、过桥、喷淋头组成，是玻璃瓶排列并输送到清洗装置的传递机构。清洗装置：由超声波换能器、送瓶螺杆、提升装置构成。冲洗机构：由带机械手的转盘、冲洗摆动圆盘、喷针装置组成。出瓶机构：由出瓶拨盘、导轨、传动装置构成。主传动系统：由主电机、减速器、传动轴、凸轮、链轮系组成。,CHXP300超声波洗洗瓶机1.送瓶机构；2.冲洗机构；3.出瓶机构；4.床身；5.主传动系统；6.清洗装置；7.电气控制系统；8.水气系统.,行列式传动型超声波洗瓶机,灭菌干燥设备的用途主要是对洗净后的玻璃瓶进行干燥和灭菌，使其达到干燥、无菌和无热源。,（三）干燥和灭菌