ALK阳性NSCLC全程化管理-OS获益最大化.ppt

ALK阳性NSCLC全程化管理如何让患者OS获益最大化,PROFILE1014:克唑替尼（Crizotinib)与以铂为基础的化疗在未经治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者中的III期研究:OS数据的更新,TonyS.Mok,1Dong-WanKim,2Yi-LongWu,3KazuhikoNakagawa,4TarekMekhail,5EnriquetaFelip,6FedericoCappuzzo,7JolandaPaolini,8TizianaUsari,8KeithWilner,9FionaBlackhall,10BenjaminJ.Solomon11,TonyS.Moketal.ESMO2017AbstractNo.LBA50,PROFILE1014研究背景,SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:216777,PROFILE1014研究设计,主要入组标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期，复发或转移非鳞NSCLC无既往治疗的晚期患者ECOGPS02病灶可测量经治稳定的脑转移患者可入组,N=343,克唑替尼250mgBIDPO,连续用药(N=172),培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2或卡铂AUC56q3w,6个周期(N=171),研究终点主要终点PFS(RECISTv1.1,IRR审核)次要终点ORROS安全性患者生活质量报告(EORTCQLQ-C30,LC13,EQ-5D),随机分组,疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c,aALK状态由中心实验室检测，采用AbbottsVysisALKBreakApartFISHProbeKitb分层因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亚洲人vs.非亚洲人，脑转移（有vs.无）cIRR审核,b,研究时间：2011-012013-07,SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:216777,4,中位随访时间46个月,aTherewerenosignificantdifferencesbetweenthegroupsinanyofthecharacteristicslistedinthistable;bRacewasself-reported;CECOGPSwasassessedatthetimeofscreening;thescorewasnotreportedforonepatientinthecrizotinibgroup.Scoresrangefrom0to5,withhigherscoresindicatingincreasingdisability;anECOGPSof0indicatesthatthepatientisfullyactive,1thatthepatientisambulatorybutrestrictedinstrenuousactivity,and2thatthepatientisambulatoryandcapableofself-carebutisunabletowork.,基线临床特征（ITT人群）a,SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:216777,TonyS.Moketal.ESMO2017AbstractNo.LBA50,SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:216777,主要终点：PFS（IRR审核，ITT人群）,a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验,主要终点：OS(ITT人群),两组中位随访46个月,HR0.760(95%CI:0.548,1.053);aP=0.0978,80,60,40,20,0,总生存率(%),35月,0,5,10,15,20,25,30,40,45,50,55,60,65,70,No.atrisk,a2-sidedp-valuefromthelog-rankteststratifiedbyECOGPS,race,brainmetastases.,4年OS率：克唑替尼组:56.6%化疗组：49.1%,100,TonyS.Moketal.ESMO2017AbstractNo.LBA50,克唑替尼组(N=172),化疗组(N=171),进展后患者的序贯治疗,TonyS.Moketal.ESMO2017AbstractNo.LBA50,如果未进行交叉治疗患者的OS结果如何?,8,TonyS.Moketal.ESMO2017AbstractNo.LBA50,80,60,40,20,0,总生存率(%),60,65,70,+CensoredHR=0.346(95%bootstrapCI:0.081,0.718),100,3540月,0,51015,2025,30,45,50,55,No.atrisk,a随机化到化疗组的患者中有144(84.2%）在疾病进展后接受克唑替尼二线治疗，随机化到克唑替尼治疗组的患者中有33（19.2%）接受二线培美+顺铂/卡铂化疗。,RPSFT(Rank-PreservingStructuralFailureTime)模型假设可观察到未交叉的OS假设:两治疗臂的随机期和交叉期的疗效相同两治疗臂其他全身治疗对OS的影响一致,克唑替尼(N=172),化疗(N=171),59.8(46.6,NR),mOS(95%CI),月,19.2(13.6,NR),使用RPSFT模型对交叉a导致的混杂效应进行校正后最终OS结果,TonyS.Moketal.ESMO2017AbstractNo.LBA50,10,疾病进展后序贯治疗对OS的影响：ALKTKI治疗vs.非ALKTKI治疗,NR,notreached,TonyS.Moketal.ESMO2017AbstractNo.LBA50,No.atrisk克唑替尼治疗后其他ALKTKI治疗57克唑替尼治疗后其他非ALKTKI治疗,化疗后其他ALKTKI治疗57化疗后其他非ALKTKI治疗,100,80,60,40,20,0,OS(%),35月409,0,5,10,15,20,25,30,40,45,50,55,60,65,70,5736,1362,5730,1232,5722,1131,5019,971,4516,861,4213,791,701,335,601,253,431,162,301,81,201,30,101,10,10,00,00,+Censored,1,2,3,4,疾病进展后序贯治疗对OS的影响：ALKTKI治疗vs.非ALKTKI治疗,TonyS.Moketal.ESMO2017AbstractNo.LBA50,总生存率(%),1008060,0,月,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,70,57,145,23,57,136,12,57,123,6,57,113,4,50,97,2,45,86,2,42,79,2,40,70,2,33,60,2,25,43,2,16,30,0,8,20,0,3,10,0,1,1,0,0,0,0,No.atrisk,克唑替尼治疗后其他ALKTKI治疗,化疗后其他ALKTKI治疗,化疗后未系统治疗,11例死亡;中位OS:未达标+Censored66例死亡;中位OS:49.5个月;(95%CI,41.0,NR),4013例死亡;中位OS:6.1个月;(95%CI:4.919.2)20,随机治疗期疾病进展后：序贯ALKTKI、非ALKTKI治疗和不治疗对整体OS的影响,LuisPaz-Ares.ESMO2017InvitedDiscussantLBA50,12980and12990,PP-XLK-CHN-0081ExpirationDate:2018-9-25,安全性：30%出现全因AEs,aAEsin30%ofpatientsfromeitherdatacutoffdateandarelistedindecreasingorderoffrequencyfromthe30November2013datacutoff.,bClusteredterm.,克唑替尼(N=171),TonyS.Moketal.ESMO2017AbstractNo.LBA50,通过对两组患者近46个月的中位随访，该研究获得了迄今为止所有IV期NSCLC患者最高的4年生存率数据；克唑替尼组与化疗组的OS差异无统计学意义(HR：0.76095%CI:0.548,1.053)；克唑替尼治疗后序贯其他TKI药物治疗组的OS最长，而化疗后序贯非TKI或者其他治疗OS最差；化疗不是理想的一线治疗方案；长期克唑替尼治疗未发现意外不良反应。,PROFILE1014OS数据总结,TonyS.Moketal.ESMO2017AbstractNo.LBA50,LuisPaz-Ares.ESMO2017InvitedDiscussantLBA50,12980and12990,Crizotinib/Ceritinib/Alectinib哪个是ALK阳性NSCLC一线首选TKI？,优选PFS？,ASCEND-4研究,ALEX研究,AliceShaw,etal.NEngiJMed.2017Aug31;377(9):829-838,SoriaJCetal.Lancet.2017Mar4;389(10072):917-929.,AliceShaw,etal.ASCO2017AbstractNo.LBA9008,最佳序贯？实现OS最大获益,BenjaminBesse.ESMO2017controversysession10/9/2017,晚期肺癌的治疗是一场马拉松，不只是用单种方案来管理,OS,BasedonRECISTPFS:doyoureallystopat+20%/brainPD?,晚期NSCLC靶向治疗和标准治疗研究显示：ORR与OS、PFS与OS之间无关联,共纳入了自2003年以来提交给FDA的治疗晚期非小细胞肺癌的14项研究（N=12,567）。治疗效应的对数尺度散点图显示：在ORR与总生存之间（R2=0.09）或PFS与总生存之间（R2=0.08）未观察到关联，这可归因于总生存分析的一些混杂因素，如交叉、后续治疗和进展后生存期长。,JClinOncol.2015Mar20;33(9):1008-14.,Alex试验,Alectinib尚未体现OS优势,没有Cross-over,BenjaminBesse.ESMO2017controversysession10/9/2017,剖析一代和二代ALK-TKI不同耐药机制,Gainoretal.Cancerdiscovery2016,二代ALK-TKI治疗后发生更高比例的ALK耐药突变,一代和二代ALK-TKI不同耐药机制提示：后代ALK-TKI是否该提前？,Gainoretal.Cancerdiscovery2016,Moketal.ESMO2017,Ascend4色瑞替尼vs.化疗,Solomometal.NEJM2014,仅化疗ALK+NSCLC,Shawetal.LancetOncol2011,Profile1014一线报告,Profile1014当前报告,20m24%,NR/NR66%,47.5m/NR63%,Soriaetal.Lancet2017,26.2m/NR色瑞替尼Gainoretal.ClinCanRes2015,序贯A