肝硬化患者合并曲霉菌感染患者医学PPT.ppt

重度肝硬化合并曲霉菌感染患者使用伏立康唑剂量的调整,患者男，56岁，身高176cm，体质量100kg，因HBsAg阳性6年，乏力、尿黄1月余，发热伴咯血3天入院。检查提示：ALT218UL，AST167UL，总胆红素409mol/L。双肺CT平扫：双肺多发大小不等类圆形高密度影，其内可见空洞。临床诊断：1、乙型病毒性肝炎、肝炎肝硬化；2、急性肝功能衰竭；3肺部感染；4慢性肾功能不全。给予护肝、降酶、退黄、哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗、免疫等对症治疗。住院期间2次痰培养均为烟曲霉菌，给予卡泊芬净治疗1周后患者咳痰增多，发热，最高达392。外院专家会诊建议加用伏立康唑治疗。,肝功能损害者用药,急性肝损害者（ALT、AST增高）：无需调整剂量，但监测肝功能。轻度到中度肝硬化患者（Child-PughA和B）：建议伏立康唑的负荷剂量（6mg/kg）不变，但维持剂量减半。重度肝硬化者（Child-PughC）：目前尚无研究。,ABX指南肝功能受损时剂量：轻中度肝功能不全：6mg/kgq12h(负荷量)，其后2mg/kgivq12h，监测血药浓度。抗微生物治疗指南（热病41版）IV:6mg/kgq12h治疗侵袭性曲霉菌病和严重霉菌感染：4mg/kgq12h,有中度肝脏损伤者，维持剂量减半。,检索文献,检索工具：数据库：CNKI、Pubmed检索途径：高级检索关键检索词：伏立康唑、肝功能异常（Voriconazolen、LiverCirrhosis、severeliverdysfunction）检索时间：2005-2017年检索结果：中文文献（38篇）、英文文献（24篇）文献筛选原则：研究内容的有效性、文献类型（系统评价或meta分析、RCT、综述等）、新颖度、质量等文献筛选结果：4篇,AlteredPharmacokineticsofVoriconazolenaPatientwithLiverCirrhosis,A45-year-oldmale(bodyweight,100kg)Fatty-livercirrhosis(Child-PughclassC;modelofend-stageliverdiseasescore,20)whowaslistedforlivertransplantationandshowedsignsofportalhypertension(esophagealvaricesandascites)andcholestasis(plasmabilirubinlevel,20.26mg/dl,or346mol/liter)Received2mgofVRC/kgofbodyweightorallytwiceadaybecauseofsuspectedpulmonaryaspergillosis.Atday30ofclinicaltreatmentwithVRC,hewastransferredtotheICUbecauseofunconsciousness(GlasgowComaScalescore,5of15)andhyperventilation.,文献1：肝硬化患者使用伏立康唑的药代动力学变化,半衰期：4.7h,53.1h,清除率：253.91.4mg/h/kg,文献1：肝硬化患者使用伏立康唑的药代动力学变化,conclusions：Inpatientswithmoderatelivercirrhosis(Child-PughclassB),areductionofthemaintenancedoseby50%isrecommendedforpatientswithmildtomoderatehepaticinsufficiency.Forpatientswithseverelyimpairedliverfunction,adosereductionofmorethan50%appearstoberequired,andtherapeuticdrugmonitoringwillgreatlyimprovetherapeuticsafety.,文献1：肝硬化患者使用伏立康唑的药代动力学变化,Between1999and2009,wescreenedalladultpatientsadmittedtotheLiverIntensiveTherapyUnit(LITU)atKingsCollegeHospitalinLondonandidentifiedpatientswhohadaModelforEndStageLiverDisease(MELD)greaterthan9andhadreceivedatleast4dosesofvoriconazole.,文献2：伏立康唑在严重肝功能障碍患者的肝毒性,文献2：伏立康唑在严重肝功能障碍患者的肝毒性,给予负荷剂量的患者有13人（44.8%），其余16人直接给予治疗剂量。平均负荷剂量：30245.9mg/dayor4.60.7mg/kg/day(200-400mg/day;3.3-5.5mg/kg/day)治疗剂量：218.641.4mg/dayor3.630.7mg/kg/day(160-300mg/day;2.58-4.33mg/kg/day)给药次数：25人为Qd，4人为Bid平均治疗天数：39.751.7days（5-180days）,文献2：伏立康唑在严重肝功能障碍患者的肝毒性,文献2：伏立康唑在严重肝功能障碍患者的肝毒性,69%ofpatientstreatedwithvoriconazoleshowedchangesinliverfunctiontests(LFTs)duringtherapy.ThecontrolgroupdevelopedalterationsintheLFTsinonly10.3%ofpatients.Theyshowedelevatedtransaminasesin35%,cholestasisin15%oracombinationofbothin45%.AccordingtotheCTCclassification,allpatientswithhepatotoxicityhadaseverereaction.Therewasacorrelationbetweeninitialloadingdosegreaterthan300mg(4.5mg/kg)andtheriskofhepatotoxicity(p0.001).,VoriconazolehepatotoxicityinsevereliverDysfunction.JournalofInfection(2013)66,80-86,文献2：伏立康唑在严重肝功能障碍患者的肝毒性,文献3伏立康唑联合卡泊芬净成功治疗2例肝功能衰竭合并侵袭性肺曲霉菌病,说明卡泊芬净与伏立康唑联用有一定的协同作用,LiD，ChertL，DingX，eta1HospitalacquiredinvasivepulmonaryaspergillosisinpatientswithhepaticfailureJBMCGastroenterol，2008，31：32,本研究中2例患者均采用了伏立康唑+卡泊芬净静脉应用和两性霉素B脂质体雾化吸入的三联抗曲霉菌治疗，未出现因药物因素导致的肝功能和(或)肾功能进一步加重的表现，耐受性较好，并于联合用药后感染得到控制并逐渐好转。,文献4、末期肝病或急性肝衰竭患者曲霉菌感染,TreatmentofIAischallenginginpatientswithsevereliverdisease.Thedrugofchoiceisvoriconazole,butthisdrugispotentiallyhepatotoxicandismetabolizedbycytochromeP-450isoenzymescausingimportantdruginteractions.Thus,itshouldbeusedwithcautioninpatientswithseverehepaticfailure.Thealternativeoptionsarerepresentedbylipid-formulationsofAMB,whicharelessnephrotoxicthanAMBdeoxycholate.,AngeliP,MerkelC.Pathogenesisandmanagementofhepatorenalsyndromeinpatientswithcirrhosis.JHepatol2008;48(Suppl.1):S93103,文献三,文献4、末期肝病或急性肝衰竭患者曲霉菌感染,1、关于重度肝功能异常患者使用伏立康唑研究目前甚少，且具体给药剂量调整无法统一，今后仍需更多研究以评估和指导临床应用。2、目前研究的文献量数量少，局限性大，缺乏大规模的药动学、安全性等方面的研究。3、目前研究无法明确种族、基因型的差别对伏立康唑药动学及药效学的影响，有待临床进一步研究，明确并指导临床合理用药。,体会与建议,对于重度肝功能异常患者可用伏立康唑，应监测肝功能变化和血药浓度，提高治疗的安全性和有效性。对于重度肝功能异常患者使用伏立康唑负荷剂量应小于300mg(4.5mg/kg)，维持剂量应减少高于50%。棘白菌素类与唑类联合使用有一定的协同作用，对于侵袭性肺曲霉菌患者，也可以选择两性霉素B脂质体作为替代药物。,体会与建议,AlteredPharmacokineticsofVoriconazoleinaPatientwithLiverCirrhosisJ.Antimicrobialagentsandchemotheray，Sept.2007,3459-3460PaniaguaMartinMJ，MarzoaRivasR，BargeCaballeroE，eta1EfficacyandtoleranceofdifferenttypesofprophylaxisforpreventionofearlyaspergillosisafterhearttransplantationJTransplantProc，2010，42：3014-3016InvasiveaspergillosisinpatientswithliverdiseaseJ.MedMycol2011May;49(4):406-13王玮，赵彩彦，王亚东，等乙型肝炎病毒相关