（内科学专业论文）长期应用他汀类药物与新发糖尿病关系的meta分析.pdf

：f j ：“ji 、； f 1 、 目录 中文摘要1 英文摘要2 研究论文长期应用他汀类药物与新发糖尿病关系的m e t a 分析 前言4 日l j 舌4 材料与方法5 结果6 附图9 附表1 1 讨论1 3 参考文献1 4 综述他汀类药物非降脂作用的研究进展1 7 致谢：3 0 个人简历3 1 l 1 中文摘要 长期应用他汀类药物与新发糖尿病关系的m e t a 分析 摘要 目的：他汀类药物与新发糖尿病关系的多个大规模前瞻性随机对照i 临 床试验的结果是相互矛盾的。本文采用m e t a 分析的方法，评价长期应用 他汀类药物是否可以影响非糖尿病人群糖尿病的发生风险。 方法：电子检索p u b m e d ，e m c c ，h i g h w i r e ，o v i d 以及中国学术期刊 网全文数据库( c q ) ，并追查所有纳入研究的参考文献。检索年限均 从1 9 8 7 年检索到2 0 0 9 年9 月。纳入试验满足条件：试验为前瞻性随机安 慰剂对照临床试验，研究对象为非糖尿病人群或可计算出其中非糖尿病人 群人数，随访时间不少于1 年，试验中有对新发糖尿病事件的报道。两名 研究人员独立提取资料，并根据随机分配方法、随机方案隐藏、盲法及退 出描述评价纳入研究的质量。在进行m e t a 分析前，评价纳入试验的发表 偏倚并进行异质性检验。采用随机效应模型计算比值比( r r ) 和9 5 可 信区间( c i ) 作为评价指标。统计学分析应用r e v i e wm a n a g e r5 0 软件。 结果：共纳入4 个他汀类药物的随机安慰剂对照临床试验，总计4 6 1 2 2 例患者。m e t a 分析结果显示：在新发糖尿病发生率方面，他汀类药物组 与安慰剂组之间的差异无统计学意义愀= 1 0 7 ；9 5 c i = o 8 9 1 3 0 ，z = 0 7 5 0 ，p = o 4 5 0 ) 。但剔除异质性较大的试验后进行的亚组分析显示：他 汀类药物可明显增加新发糖尿病的发生率愀= 1 1 8 ；9 5 c i = 1 0 6 1 3 l ，z - m _ 3 1 5 0 ，p = o 0 0 2 ) 。 结论：长期应用他汀类药物对新发糖尿病的发生无明显影响。 关键词：他汀类药物；羟甲基戊二酸单酰辅酶a 还原酶抑制剂；新 发糖尿病；临床试验；随机对照试验；m e t a 分析 英文摘要 t h e r e l a t i o n s h i pb e t w e e nl o n g - - t e r mu s eo fs t a t i n sa n dt h e p r e v a l e n c eo fn e w - - o n s e td i a b e t e sm e l l i t u s ：am e t a - a n a l y s i s a b s t r a c t o b j e c f i v e ：r e s u l t so fl a r g es c a l ec l i n i c a lt r i a l sa b o u ts t a t i n s e f f e c t so n t h ep r e v a l e n c eo fn e w o n s e td i a b e t e sm e l l i t u s ( d m ) a r ec o n f l i c t i v e w r e p e r f o r mt h i sm e t a a n a l y s i st o a s s e s sw h e t h e rt h el o n g t e r mu s eo fs t a t i n s a f f e c t st h ep r e v a l e n c eo fn e w o n s e td i a b e t e sm e l l i t u s m e t h o d s ：w es e a r c h e de l e c t r o n i cd a t a b a s e si n c l u d i n gp u b m e d ，e m c c ， h i g h w i r e ，o v i da n dc n k if r o m19 8 7t os e p t e m b e r2 0 0 9 ，a n dt h er e f e r e n c e s o fe l i g i b l es t u d i e sw e r em a n u a l l ys e a r c h e d e l i g i b l es t u d i e si n c l u d e d r a n d o m i z e dp l a c e b o c o n t r o l l e dc l i n i c a lt r i a l s ，p a t i e n t sw e r en o n - d ms u b je c t s o rt h en u m b e ro fn o n - d m p a t i e n t sc a nb ec a l c u l a t e d ，w i t hf o l l o w - u po f1y e a r o rl o n g e lt h ep r e v a l e n c eo fn e w o n s e td mw a sr e p o r t e d t w or e s e a r c h e r s c o l l e c t e dt h ed a t ai n d e p e n d e n t l y m e t h o d o l o g i c a lq u a l i t i e so ft r i a l sw e r e a s s e s s e di nt e r m so ft h eg e n e r a t i o no fa l l o c a t i o n s e q u e n c e ，b l i n d i n g ，a n d d r o p o u t s b e f o r em e t a - a n a l y s i s ，t h es t u d i e sw e r ee v a l u a t e df o rp u b l i c a t i o n b i a sa n dh e t e r o g e n e i t y r e l a t i v er i s k ( i a n d9 5 c o n f i d e n c ei n t e r v a l ( c i ) w e r ec a l c u l a t e du s i n gf i x e de f f e c t sm o d e l so rr a n d o me f f e c t sm o d e l s s t a t i s t i c a la n a l y s i sw a sp e r f o r m e db y u s i n gr e v i e wm a n a g e r 5 0 r e s u l t s ：f o u rr a n d o m i z e dp l a c e b o c o n t r o l l e dc l i n i c a lt r i a l so fs t a t i n s i n v o l v i n g4 6 12 2s u b j e c t sw e r ei n c l u d e di nt h em e t a a n a l y s i s t h er e s u l to f m e t a a n a l y s i s i n d i c a t e dt h a t 也e r ew a sn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c ei nt h e p r e v a l e n c eo fn e w - o n s e td mb e t w e e nt h es t a t i n sa n dp l a c e b og r o u p s ( r r = 1 0 7 ，9 5 a = 0 8 9 1 3 0 ，z = 0 7 5 0 ，p = 0 4 5 0 ) h o w e v e r , a f t e rt h et r i a l w i t hl a r g eh e t e r o g e n e i t yw a se x c l u d e df r o ma n a l y s i s ，t h er e s u l ti n d i c a t e dt h a t t r e a t m e n tw i t hs t a t i n si n c r e a s e dt h er i s ko ft h ep r e v a l e n c eo fn e w o n s e td m ( r r - 1 1 8 ，9 5 c ，= 1 0 6 一1 3 1 ，z = 3 1 5 0 ，p = 0 0 0 2 ) c o n c l u s i o n ：t h el o n g t e r mu s eo fs t a t i n sd o e s n ta f f e c tt h ep r e v a l e n c eo f n e w - o n s e td i a b e t e s m e l l i t u si np e r s o n sw i 也o u t d m 2 英文摘要 k e yw o r d s ：s t a t i n s ；h m g - c o a r e d u c t a s ei n h i b i t o r s ；n e w o n s e td i a b e t e s m e l l i t u sc l i n i c a lt r i a l s ；r a n d o m i ( s ) z e dc o n t r o l l e dt r i a l s ；m e t a - a n a l y s i s 研究论文 长期应用他汀类药物与新发糖尿病关系的m e t a 分析 - 上- j 一 翮置 他汀类药物为胆固醇合成酶系中的限速酶 羟甲基戊二酸单酰辅酶a ( h m g 。c o a ) 还原酶 抑制剂，其可降低肝脏胆固醇的合成，从而反馈性 的增加肝细胞表面低密度脂蛋白胆固醇( l d l c ) 受体的表达，以增加肝 细胞对血l d l c 的摄取和清除，有效降低血胆固醇含量。美国心脏病学杂 志主编r o b e r t s 教授曾把2 0 世纪9 0 年代的他汀类药物和4 0 年代的青霉素 相媲美，认为他汀类药物对心血管病的治疗就如同青霉素治疗感染性疾 病一样神奇。因此自1 9 8 7 年美国食品药品监督管理局( f d a ) 批准全球首 个他汀类药物谘伐他汀上市以来，相继有许多种他汀类药物问世，并广 泛应用于i 临床。目前常用的主要有：辛伐他汀( s i m v a s t a t i n ) 、洛伐他汀 ( 1 0 v a s t a t i n ) 、阿托伐他汀( a t o r v a s t a t i n ) 、普伐他汀( p r a v a s t a t i n ) 、氟伐他汀 ( f l u v a s t a t i n ) 、瑞舒伐他汀( r o s u v a s t a t i n ) 等。 近年来，针对他汀类药物，国际上开展了许多大规模前瞻性随机对照 临床试验，奠定了他汀类药物在心脑血管疾病一、二级预防中的重要地位 【卜扪。与此同时，他汀类药物的多效性逐渐被认识，其对于其他疾病的作用 也开始受到人们关注，如痴呆帅、多发性硬化【8 9 】、风湿性关节炎 1 0 】和癌症 【n m 】等。2 0 0 8 年，他汀类药物用于一级预防的论证：评价瑞舒伐他汀的干 预试验( j u s t i f i c a t i o nf o rt h eu s eo fs t a t i n si np r i m a r yp r e v e n t i o n ：a n i n t e r v e n t i o nt r i a le v a l u a t i n gr o s u v a s t a t i n ，j u p i t e r ) 1 1 3 对他汀相关的新发 糖尿病事件进行了报道。该试验对1 7 8 0 2 名非糖尿病者进行了平均约1 9 年 的随访后发现，瑞舒伐他汀治疗组和安慰剂组均有一定数量的研究对象发 展为糖尿病患者，且两组新发糖尿病的发生率存在统计学差异，即：瑞舒 伐他汀治疗组新发糖尿病的发生率( 3 o ) 高于安慰剂组新发糖尿病的发 生率( 2 4 ) 。但既往他汀类药物临床试验在新发糖尿病事件上的结果与 此存在差异【”6 1 。尤其是1 9 9 4 年的西苏格兰冠心病预防研究( w e s to f s c o t l a n dc o r o n a r yp r e v e n t i o ns t u d y ，w o s c o p s ) 1 1 4 。w o s c o p s 试验显示： 普伐他汀治疗组新发糖尿病的发生率( 1 9 ) 低于安慰剂组的发生率 ( 2 8 ) ，即：长期应用他汀类药物可明显减少非糖尿病人群糖尿病的发 4 ，llll 一 一 0谤嚣皆分嘞：；，鹫矿詹羞焉撞瑶并，鼋毒。 ， i，_圣i饔彳；二|，锑_二；蟹。乎辩v札韵萨w”肇矾锤#。；， 研究论文 生。这与j u p i t e r 试验结果完全相反。本研究通过m e t a 分析的方法，客观 评价长期应用他汀类药物与新发糖尿病的关系。 材料与方法 1 检索策略 计算机检索p u b m e d ，e m c c ，h i g h w i r e ，o v i d 以及中国学术期刊网全 文数据库( c n ) ，并追查所有纳入研究的参考文献。检索年限均从1 9 8 7 年检索到2 0 0 9 年9 月。检索词包括：他汀类药物、洛伐他汀、普伐他汀、 阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、糖尿病、临床试验、随 机对照试验、m e t a 分析，s t a t i n s ，l o v a s t m i n ，p r a v a s t a t i n ，a t o r v a s t a t i n ， s i m v a s t a t i n ，r o s u v a s t a t i n ，f l u v a s t a t i n ，d i a b e t e s ，c l i n i c a lt r i a l s ，r a n d o m i ( s ) z e d c o n t r o l l e dt r i a l s ，m e t a - a n a l y s i s 。 2 纳入与排除标准 2 1 纳入标准 试验类型为前瞻性随机安慰剂对照临床试验；研究对象为非糖尿 病人群或可计算出试验组和对照组的非糖尿病人数；试验组干预措施为 他汀类药物，对照组干预措施为安慰剂，两组基线情况保持均衡；随访 期限1 年；试验有对于试验组和对照组新发糖尿病事件例数的报道。 2 2 排除标准 数据不完整无法利用或数据错误的文献；无法从文献中得出研究 结果的样本量；重复发表的文献；文献的质量3 分。 3 质量评价 纳入研究的方法学质量评估按照国际标准进行，包括随机分配的方 法、随机方案的隐藏、盲法以及报告退出病例【协19 1 。 4 资料提取 由两名独立的评价员选择试验，独立录入试验相关数据。主要内容包 括：一般资料：纳入研究的标题、第一作者、刊物名称、发表出版时间、 语种、样本量等；研究特征：观察对象、研究方法、干预措施及质量控 制；结果测量：新发糖尿病的发生率。若不一致时，通过评价员间相 互讨论解决，如仍有不同意见则咨询第三位评价人。 研究论文 5 统计分析 采用c o c h r a n e 协作网提供r e v i e wm a n5 0 软件进行所有统计分析。计 数资料采用相对危险度( r i s kr a t i o ，r r ) 及其9 5 可信区间( c o n f i d e n c e i n t e r v a l ，c i ) 表示，连续计量资料采用加权均数差( w e i g h t e d m e a n d i f f e r e n c e w m d ) 及其9 5 c i 表示。重视各研究对象间可能存在的异质 性，异质性检验采用p 值作为检验标准，当p 1 5 0 岁，女性i 6 0 岁， 无心肌梗死病酵( 非空腹) 3 5高血压收缩压( s p ) 1 6 0无心血管疾病史，l d i , - c 史，筛选前对个m m o l l ，有以下疾病病m m h g 1 2 0m g l ，总胆 化时满足：血脂死、不稳定型心绞痛、 或舒张压( d p ) 1 0 0 固醇( c h o l ) ，肢动脉狭窄如间歇性 或贝特类降脂药，研究对 4 5m m o l l ll跛行j 、颈动脉内膜切 象必须满足以下各项中 次被纳入，任何除术、其它动脉手术或 的3 项：左心室肥大、其 1 次l d l c 血管成形术) ，糖尿病 它特定的心电图异常、2 6 0m m o l l 贝0 ( 1 型或2 型) ，接受治 型糖尿病、外周动脉疾 被排除。疗的高血压。 病、中风或短暂性脑缺血 病史、男性、5 5 岁、微 量白蛋白尿或蛋白尿、吸 烟。血浆中总胆固醇与高 密度脂蛋白胆固醇 主要排除标准 试验药物和剂 量 平均随访期 ( 年) 总样本量 既往应用他汀治疗，慢 性肝脏疾病( 肝硬化或 肝炎) 或存在肝功能异 常的证据 丙氨酸转氨 酶( a l l ) 6 7u l ， 严重的肾脏疾病或存 在肾功能受损的证据 ( 肌酐 2 0 0u m o l l ) ， 炎症性肌病( 皮肌炎或 多发性肌炎) 或有肌肉 疾病的证据 肌酸激酶 ( c k ) 7 5 0u l ，应 用贝特类、大剂量尼亚 酸、环孢素治疗，未绝 经并且未避孕妇女( 有 怀孕可能) ，严重的心 衰，除血管疾病和糖尿 病以外的威胁生命的 疾病( 如：严重的慢性 气道疾病、非黑色素皮 肤癌以外的任何癌 症) ，影响长期用药依 从性的因素( 如：严重 的致残性中风、痴呆、 精神异常) 。 p r a v a s t a t i ns i m v a s t a t i n 4 0 m g 天4 0 m g 天 4 9 65 9 5 5 o 2 05 3 6 ( h d l - c ) 之比6 、有 早发冠心病家族史 既往有心肌梗死，正在治既往或目前正在进行降 疗的心绞痛，既往3 个月脂治疗，目前正在进行绝 内有过脑血管疾病，空腹经后激素替代治疗法，肝 甘油三酯( 1 g ) 1 4 5功能异常( 触丁 2 倍的 m m o l l ，心力衰竭，未被正常值) 。c k 3 倍的正 控制的心律失常，临床重常值，肌酐 1 7 6 8 要的血液病，生化指标异u m m o l l ，糖尿病，未被 常。控制的高血压( s p 1 9 0 m m h g ，d p 10 0 m m h g ) ， 5 年内患过癌症( 除外皮 肤基底细胞或鳞状细胞 癌) ，未被控制的甲减， 最近有滥用酒精或药物 史或其它影响健康或试 验完成的因素。 a t o r v a s a t i n l o m g 天 3 3 1 03 0 5 r u s o v a s t a t i n 2 0 m g 天 1 9 1 78 0 2 基线情况 c h o l ( m m o l l ) l d l - c ( m m o l l ) h d l c ( m m o i l ) t g ( r e t o o l l ) 非糖尿病者基 线血糖 ( r e t o o l l ) 试验组和安慰 剂组样本量( 非 糖尿病) 试验组和安慰 剂组新发糖尿 7 o 5 0 1 0 1 8 4 7 5 9 3 4 1 1 2 1 5 5 3 4 1 3 1 7 4 8 2 8 1 3 1 3 5 2 29 9 9v s29 7 5 72 6 5v s73 0 8 39 1 0v s38 6 3 89 0 1v s89 0 1 5 7v s8 2 3 3 5v s2 9 3 1 5 4v s1 3 4 2 7 0v s2 1 6 研究人群分布 平均年龄 女性 基线情况 c h o l ( r e t o o l l ) l d l - c ( r e t o o l l ) 非d m 人数 西苏格兰 5 5 0 7 0 5 o 5 9 7 4 英国欧洲7 个 2 6 个国家 6 0 ( 6 4 6 3 6 6 ) 1 5 ( 2 5 1 9 3 8 ) 3 0 ( 4 6 1 3 9 4 3 0 3 ) j ； ! j _二 ? i专lf0髫罐蒴。、每_酽 坐 一 证一 一吣燮慕 型些妣 墨一 熹赢 m 一 一 m 一 一 堕 一 | ；i 塑謇l 麟o 一竺， 塑 一 坚 一 型 一 c 一 一 2 一 一 k一：一； 研究论文 讨论 目前，他汀类药物对于糖代谢的作用已经引起人们的关注【2 1 1 ，但由于 针对新发糖尿病事件进行报道的他汀类药物的临床试验非常有限，目前尚 未有人对此进行过m e t a 分析。本文结果证实：对于非糖尿病患者，长期应 用他汀类药物不会影响非糖尿病人群糖尿病的发生；但剔除异质性较大的 试验后，亚组分析的结果表明，长期应用他汀类药物明显增加非糖尿病人 群糖尿病的发生风险。 他汀类药物增加新发糖尿病发生的机制目前尚不清楚，可能与其能使 机体内某些代谢产物生成减少有关，这些减少的代谢产物包括类异戊二烯 和辅酶q 【2 2 】。他汀类药物通过抑制肝脏胆固醇合成限速酶羟甲基戊二 酸单酰辅酶a ( h m g c o a ) 还原酶的活性，降低肝脏胆固醇的合成，从而 反馈性的增加肝细胞表面低密度脂蛋白胆固醇( l d l c ) 受体的表达，以 增加肝细胞对血l d l c 的摄取和清除，有效降低血胆固醇含量 2 3 1 。在此过 程中，他汀类药物可逆的阻断结合h m g c o a 还原酶的活性位点，抑制酶 产物的转换，从而有效的减少中间产物甲羟戊酸的合成。甲羟戊酸为类异 戊二烯的前体，也是合成辅酶q 的必需物。当甲羟戊酸缺乏时，必然导致 细胞生成类异戊二烯和辅酶q 合成障碍。 四项他汀类药物的临床试验在长期应用他汀类药物与新发糖尿病关 系方面结论不同，即试验间存在一定的异质性。异质性的存在除可能是因 为一些试验样本量较小外，还可能有其他的原因。 首先，不同试验中患者基础特征存在差异。如：w o s c o p s 试验【2 】中 患者总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平较高、年龄较小，随访人群不包 括女性且分布范围较小；a s c o t l l a 试验【16 】中患者血压水平较高且合并 较多的危险因素；j u p i t e r 试验【1 3 】的随访人群不包括糖尿病患者。其次， 不同试验的随访期不同，也可以部分解释试验间的异质性。j u p i t e r 试验 f 1 3 】随访时间不足两年，而w o s c o p s 、h p s 、a s c o t - l l a 试验【2 ，1 6 ，2 0 】随访 时间均大于三年，w o s c o p s 试验【2 】与h p s 试验【2 0 】随访时间接近五年。第 三，不同试验中非糖尿病人群入选条件不同及基线血糖水平不同。第四， 不同他汀类药物间药效学和药代学的不同及剂量的不同。这些都可能是试 验间异质性的原因。 研究论文 m e t a 分析有一些临床试验所没有的优点。每一个临床试验的结论仅适 用于与试验对象有相同特征的人群，本文分析总结了具有不同特征的有不 同伴随治疗的人群的临床试验，扩大了试验的适用人群。此外，试验结果 存在异致性，m e t a 分析通过消除一些干扰因素，对文献有更客观的评价， 得出更客观的结论。 本文也存在一定的局限性。首先，由于到目前为止，针对他汀类药物 相关的新发糖尿病事件的试验有限，纳入试验的数量较少。其次，由于文 献数据有限，提取数据时对各试验的非糖尿病人群应用了不同的定义，因 此疾病错误分类、试验对象的纳入错误等可能导致入选偏倚。第三，本文 使用出版文献提供的原始数据，并没有评价每一患者的个体数据，故可能 存在试验条件偏倚。 参考文献 ls c a n d i n a v i a ns i m v a s t a t i ns u r v i v a l s t u d yg r o u p r a n d o m i s e dt r i a l o f c h o l e s t e r o ll o w e r i n gi n4 4 4 4p a t i e n t sw i t hc o r o n a r yh e a r td i s e a s e ：t h e s c a n d i n a v i a ns i m v a s t a t i ns u r v i v a l s t u d y ( 4 s ) j l a n c e t ，19 9 4 ，3 4 4 8 9 3 4 ：1 3 8 3 - 1 3 8 9 2 s h e p h e r dj ，c o b b es m ，f o r di ，e ta 1 f o rt h ew e s to fs c o t l a n dc o r o n a r y p r e v e n t i o ns t u d yg r o u p p r e v e n t i o no fc o r o n a r yh e a r td i s e a s ew i t h p r a v a s t a t i ni nm e nw i t hh y p e r c h o l e s t e r o l e m i a j 】ne n g ljm e d ，19 9 5 ，33 3 2 0 ：1 3 0 1 - 1 3 0 7 3s a c k sf m ，p f e 脑m a ，m o y e 地e ta 1 f o rt h ec h o l e s t e r o la n dr e c u r r e n t e v e n t s a li n v e s t i g a t o r s t h ee f f e c to fp r a v a s t a t i no nc o r o n a r ye v e n t s a f t e rm y o c a r d i a li n f a r c t i o ni np a t i e n t sw i t ha v e r a g ec h o l e s t e r o ll e v e l s 【j 】 n e n g ljm e d ，1 9 9 6 ，3 3 51 4 ：1 0 0 1 - 1 0 0 9 4t h e l o n g - t e r mi n t e r v e n t i o nw i t hp r a v a s t a t i ni ni s c h e m i cd i s e a s e ( l i p i d ) s t u d yg r o u p p r e v e n t i o n o fc a r d i o v a s c u l a re v e n t sa n dd e a t hw i t h p r a v a s t a t i ni np a t i e n t s 、析t hc o r o n a r yh e a r td i s e a s ea n dab r o a dr a n g eo f i n i t i a lc h o l e s t e r o ll e v e l s j 】ne n g ljm e d ，19 9 8 ，3 3 919 ：13 4 9 - 13 5 7 5d o w n sj r , c l e a r f i e l dm ，w r e i ss ，e ta 1 p r i m a r yp r e v e n t i o no fa c u t e r，；，。琴；菇0霉擎l 研究论文 c o r o n a r y e v e n t sw i t hl o v a s t a t i ni nm e na n dw o m e nw i t h a v e r a g e c h o l e s t e r o ll e v e l s ：r e s u l t so fa f c a p s 厂r e x c a p s j 】j a m a ，1 9 9 8 ，2 7 9 2 0 ：1 6 1 5 - 1 6 2 2 6j i c kh ，z o r n b e r gg l ，j i c ks s ，e ta 1 s t a t i n sa n dt h er i s ko fd e m e n t i a j 】 l a n c e t ，2 0 0 0 ，3 5 69 2 4 2 ：l6 2 7 - 16 31 7c r a m e rc ，h a a nm n ，g a l e as ，e ta 1 u s eo fs t a t i n sa n di n c i d e n c eo f d e m e n t i aa n dc o g n i t i v ei m p a i r m e n tw i t h o u td e m e n t i ai nac o h o r ts t u d y 【j 】 n e u r o l o g y ，2 0 0 8 ，715 ：3 4 4 _ 3 5 0 8v o l l m e rt ，k e yl ，d u r k a l s k iv ，e ta 1 o r a ls i m v a s t a t i nt r e a t m e n ti n r e l a p s i n g r e m i t t i n gm u l t i p l es c l e r o s i s j l a n c e t ，2 0 0 4 ，3 6 39 4 2 1 ：l6 0 7 _ 1 6 0 8 9m a r k o v i c p l e s es ，j e w e l l sv ，s p e e rd c o m b i n i n gb e t ai n t e r f e r o na n d a t o r v a s t a t i n m a yi n c r e a s ed i s e a s ea c t i v i t yi nm u l t i p l es c l e r o s i s j 】 n e u r o l o g y ，2 0 0 9 ，7 2 2 2 ：19 6 5 - 19 6 6 10r i d k e rp m ，s o l o m o nd h s h o u l dp a t i e n t sw i t hr h e u m a t o i da r t h r i t i s r e c e i v es t m i nt h e r a p y j 】a r t h r i t i sr h e u m ，2 0 0 9 ，6 05 ：1 2 0 5 - 1 2 0 9 。 llb o n o v a ss ，s i t a r a sn m s t a t i n sa n dc a n c e rr i s k ：ac o n f o u n d e da s s o c i a t i o n j 】g a s t r o e n t e r o l o g y ，2 0 0 9 ，13 72 ：7 4 0 - 7 4 1 12g r a a fm 凡b e i d e r b e c ka b ，e g b e r t sa c ，e ta 1 1 1 1 er i s ko fc a n c e ri nu s e r s o f s t m i n s j 】jc l i no n c o l ，2 0 0 4 ，2 21 2 ：2 3 8 8 - 2 3 9 4 13r i d k e rp m ，d a n i e l s o ne ，f o n s e c af a ，e ta 1 r o s u v a s t a t i nt op r e v e n t v a s c u l a re v e n t si nm e na n dw o m e nw i t he l e v a t e dc r e a c t i v ep r o t e i n j 】n e n g ljm e d ，2 0 0 8 ，3 5 92 1 ：219 5 - 2 2 0 7 14f r e e m a nd j ，n o r r i ej ，s a t t a rn ，e ta 1 p r a v a s t a t i na n dt h ed e v e l o p m e n to f d i a b e t e sm e l l i t u s ：e v i d e n c ef o rap r o t e c t i v et r e a t m e n te f f e c ti nt h ew e s to f s c o t l a n dc o r o n a r yp r e v e n t i o ns t u d y 【j c i r c u l a t i o n ，2 0 0 1 ，1 0 33 ：3 5 7 - 3 6 2 15c o l l i n sr a r m i t a g ej ，p a r i s hs ，e ta 1 腻b h fh e a r tp r o t e c t i o ns t u d y o fc h o l e s t e r o l l o w e r i n gw i t hs i m v a s t a t i ni n5 9 6 3p e o p l ew i t hd i a b e t e s ：a r a n d o m i s e dp l a c e b o - c o n t r o l l e dt r i a l j l a n c e t ，2 0 0 3 ，3 619 3 7 4 ：2 0 0 5 2 0l6 16s e v e rp s ，d a h l o fb ，p o u l t e rn ke ta 1 p r e v e n t i o no fc o r o n a r ya n ds t r o k e e v e n t sw i t ha t o r v a s t a t i ni nh y p e r t e n s i v ep a t i e n t sw h oh a v ea v e r a g eo r 1 5 研究论文 l o w e r - t h a n - a v e r a g ec h o l e s t e r o lc o n c e n t r a t i o n s ，i nt h ea n g l o s c a n d i n a v i a n c a r d i a co u t c o m e st r i a l 一l i p i dl o w e r i n ga r m ( a s c o t - l l a ) ：am u l t i c e n t r er a n d o m i s e dc o n t r o l l e dt r i a l j l a n c e t ，2 0 0 3 ，3 6 19 3 6 4 ：1 1 4 9 - 11 5 8 17s i l v af c rs a c o n a t oh ，c o n t e r n ol o ，e ta 1 a s s e s s m e n to fc l i n i c a lt r i a l q u a l i t ya n di t si m p a c to nm e t a - a n a l y s e s 【j 】r e vs a u d ep u b l i c a ，2 0 0 5 ，3 9 6 ：8 6 5 - 8 7 3 18m o h e rd ，p h a mb ，j o n e sa ，e ta 1 d o e sq u a l i t yo fr e p o r t so fr a n d o m i s e d t r i a l sa f f e c te s t i m a t e so fi n t e r v e n t i o ne f f i c a c yr e p o r t e di nm e t a a n a l y s e s j 】? l a n c e t ，1 9 9 8 ，3 5 29 1 2 8 ：6 0 蛐1 3 19g l u u dl l ，t h o r l u n dkg l u u dc ，e ta 1 c o r r e c t i o n ：r e p o r t e dm e t h o d o l o g i c q u a l i t ya n dd i s c r e p a n c i e sb e t w e e nl a r g ea n ds m a l lr a n d o m i z e dt r i a l si n m e t a a n a l y s e s j 】a n ni n t e r nm e d ，2 0 0 8 ，1 4 93 ：2 1 9 2 0h e a r tp r o t e c t i o ns t u d yc o l l a b o r a t i v eg r o u p m r c b h fh e a r tp r o t e c t i o n s t u d yo fc h o l e s t e r o ll o w e r i n g w i t h s i m v a s t a t i ni n 2 0 ，5 3 6h i g h r i s k i n d i v i d u a l s ：ar a n d o m i s e dp l a c e b o c o n t r o l l e dt r i a l 【j 】l a n c e t ，2 0 0 2 ，3 6 0 9 3 2 6 ：7 _ - 2 2 21s a s a k ij ，1 w a s h i t am ，k o n os s t a t i n s ：b e n e f i c i a lo ra d v e r s ef o rg l u c o s e m e t a b o l i s m j ja t h e r o s c l e rt h r o m b ，2 0 0 6 ，1 33 ：1 2 3 - 1 2 9 2 2r i z z om ，s p i n a sg a ，i u n ig b ，e ta 1 i sd i a b e t e st h ec o s tt op a yf o ra g r e a t e rc a r d i o v a s c u l a rp r e v e n t i o n 【j 】? i n tjc a r d i o l ，2 0 0 9 2 3a l e g r e tm ，s i l v e s t r e j s p l e i o t r o p i c e f f e c t so fs t a t i n sa n dr e l a t e d p h a r m a c o l o g i c a le x p e r i m e n t a la p p r o a c h e s j 】m e t h o d sf i n de x pc l i n p h a r m a c o l ，2 0 0 6 ，2 89 ：6 2 7 - 6 5 6 1 6 妻，群0毋叩，一鞋i0磬，锰蟛尊， 综述 综述 他汀类药物非降脂作用的研究进展 1 9 7 9 年，卡尔霍夫曼和他的同事从土曲霉中分离出了第一个他汀类 药物洛伐他汀( l o v a s t a t i n ) 。随后的1 9 8 7 年，洛伐他汀获得美国食 品药品监督管理局( f