（农药学专业论文）以没食子酸为先导合成具有生物活性的134噁二唑衍生物.pdf

e k _ 贵州大学2 0 0 6 届在职硕士学位论文 摘要 l ，3 ，4 嗯二唑类化合物因其独特的生物活性在农药、医药等领域受到广泛关 注。将l ，3 ，4 嗯二唑环引入不同的化合物结构中，通过结构修饰能生成具有良好 生物活性的先导化合物。 没食子酸是从五倍子中分离出的天然化合物。五倍子在贵州省有大面积种 植。五倍子资源的深度研究、开发对贵州经济发展具有重要意义。以没食子酸为 原料合成出的异黄酮类衍生物已有一些用作抗癌、抗氧化剂的报道。 为了拓宽没食子酸衍生物的研究领域，开发新型抗菌、抗癌药物，本文以没 食子酸为先导化合物，经过醚化、酯化，酰胼化、成腙、闭环五步反应合成了 1 5 个未见文献报道的畲3 ，4 5 三甲氧基苯基的l ，3 ，4 - 唔二唑化合物，并对合成 方法和反应条件进行了优化 用元素分析，讯、1 hn m r 和n cn m r 对目标化合物进行了表征及结构确 证 用x 射线单晶衍射法测定了化合物5 i 的晶体结构。s i 属于单斜晶系，空间 群c 2 c ，晶胞参数a = 1 5 7 3 0 ( 6 ) n m ，b = 0 5 4 7 7r i m , 耐2 2 4 ( 1 4 ) n m ，v = 3 6 3 7 0 ( 2 ) n i e i 3 ，z 兰8 ，d f l 4 9 7m g m 3 ，t t ( m ok 4 ) = o 4 6 3m n lf ( 0 0 0 ) = 1 6 9 6 ，g o f = i 2 4 7 对化合物进行了抗菌活性测试，结果表明：部分化合物具有弱的抑菌活性。 另外，采用m r r 法进行了新化合物抑制p c 3 ，b c a p 3 7 和b g c 8 2 3 癌细胞 体外试验，结果表明：在5j a n o l l 浓度下，化合物5 1 ( r = 3 ，5 - 二氯) 5 r e ( r - - - - 2 , 4 - 二甲氧基) 对人体前列腺癌细胞p c 3 的抑制率分别为9 3 9 和9 2 o 。 关键词；l ，3 ，4 - 嗯二唑；3 ，4 ，5 - 三甲氧基苯基；合成；生物活性 、，j， 擎步 h口 u媸。 e 也 乞； # 箩 0 ， ，r 量 贵州大学2 0 0 6 届在职硕士学位论文 a b s t r a c t 1 ，3 ，4 - o x a d i a z o l ed e r i v a t i v e sh a v er e c e i v e di n c r e a s i n g i n t e r e s t si nt h e a g r o c h e m i c a la n dp h a r m a c e u t i c a lf i e l d sb e c a u s eo f t h e i ru n i q u ea n dd i v e r s ep o t e n t i a l b i o l o g i c a lp r o p e r t i e s s u c ha s i n s e c t i c i d a l ，a n t i b a c t e r i a l ，a n t i c a n c e ra n d a n t i i n f l a m m a t e 哆a c t i v i t i e s g a l l i ca c i di ss e p a r a t e df r o mt h ep l a n tn u t g a l lw h i c hi sw i d e l yp l a n t e di n g u i z h o up r o v i n c e r e c e n t l yt h es y n t h e s i sa n db i o a c t i v i t yo fg a l l i ca c i dd e r i v a t i v e s h a v ea t t r a c t e dm o t ea n dm o r ea t t e n t i o n c o m p o u n d sb a s e do ng a l l i ca c i ds u c ha s i s o f l a v o n ed e r i v a t i v e sw i t hg o o da n t l m i c r o b i a la c t i v i t yw e r er e p o r t e d i no r d e rt of i n dg r e e np e s t i c i d e sa n da n t i c a n c e ra g e n t s ，f i f t e e nn e wl ，3 ， 4 - o x a d i a z o l ec o m p e a n d sc o n t a i n i n g3 ，4 ，5 - t r i m e t h o x y p h e n y lm o i e t i e sh a v eb e e n s y n t h e s i z e df r o mg a l l i ca c i db yf i v es t e p s ：e t h e r i f i c a t i o n 。e s t e r i f i c a t i o n ，h y d r a z i d a t i u n ， h yd m ：z o n ef o r m a t i o na n dc y c l i z a t i o n t h er e a c t i o nc o n d i t i o n sh a v eb e e no p t i m i z e d t h es t r u c t u r e so ft h ef i f t e e nn e wc o m p o u n d sw e r ec o n f i r m e db ye l e m e n t a l a n a l y s e s ，i r , l hn m ra n d1 3 cn m rs p e c t r a t h ec r y s t a ls t r u c t u r eo fc o m p o u n d5 i w a sd e t e r m i n e db yx - r a yd i f f r a c t i o na n a l y s i s t h ep r e l i m i n a r yb i o a s s a yt e s t ss h o w e dt h a ts o m ec o m p o u n d se x h i b i t e dw e a k a n t i f a n g a la c t i v i t y 加v i t r o 。 t h ea n t i c a n c e ra c t i v i t i e s nv i t r oo f t i t l ec o m p o u n d sw e r ee v a l u a t e da g a i n s tp c 3 ， b g c 8 2 3a n db c a p 3 7c e l l sb ym t t m e t h o d h i g h e s ti n h i b i t i n ga c t i v i t yw a s a c h i e v e d w h e nr = 2 ，4 - d i m e t h o x y ( 5 m ) ，w i t ha ni n h i b i t i o nr a t eo f 9 2 o a tt h ec o n c e n t r a t i o no f 5 州c o m p o u n d5 1 ( r 芦3 ，5 - d i c h l o r o ) c o u l di n h i b i tp c 3c e l l sp r o l i f e r a t i o no f9 3 9 砒t h ec o n c e n t r a t i o no f 5 洲 k e y w o r d s ：1 ，3 ，4 - o x a d i a z o l e ；3 ，4 ，5 - t r i m e t h o x y p h e n y lm o i e t y ；s y n t h e s i s ；b i o a c t i v i t y 2 越 亡 一 ； 芒 0 j_ 贵州大学2 0 0 6 届在职硕士学位论文 前言 随着人们对环境越来越高的要求，不少传统农药由于高毒性及抗性等问题， 亟需有新的高效，低毒、低残留对环境相容性好的农药来代替 在农药的发展中，杂环化合物已是新农药研发的主流在世界农药专利中， 大约有9 0 是杂环化合物( 柏再苏等，1 9 9 8 ) 。多数杂环化合物对温j 缸动物的毒性很 小，对鸟类、鱼类的毒性也很低。杂环农药具有选择性好、活性高，用量少等特 点从杂环化合物中发现新型，高效先导化合物已经成为新农药研究，开发的主 要方向 1 ，3 ，4 嗯二唑衍生物具有多种生物活性，如：杀虫，杀菌，抗癌，抗炎等。早 在1 9 6 9 年，原法国罗纳一普朗克公司就开发了世界上第一个含l 。3 ，4 嚼二唑环的 农药一嚼草酮1 9 7 8 年，日本住友公司推出7 杀虫剂嚼虫酮。从此，这类化合物 吸引了越来越多的关注，已成为许多学者研究开发的目标。 含氟农药也是绿色农药研发的热点之一。目前，在世界1 3 0 0 多个农药原药 中含氟农药占1 2 以上( 万迪秀。1 9 9 0 ) 常用高效含氟农药有杀虫剂锐劫特，杀 菌剂氟菌唑等这是因为氟元素具有四种效应：模拟效应，电子效应、阻碍效应 和渗透效应它的引入可能使化合物的生物活性倍增。因此，在分子设计中我们 特意引入了部分含氟基团。在化合物结构中引入f 或c f 3 以增加其活性已经成为 一种有意义的尝试 没食子酸( 3 ，4 5 三羟基苯甲酸) 是从植物五倍子中分离得到的天然产物。以 没食子酸为原料合成出异黄酮类衍生物已有一些用作抗癌、抗氧化剂的报道。例 如；三甲氧啉和3 4 ，5 - 三甲氧基苯甲酰茄呢基胺可治疗心脏病、抗癌及抗溃疡等 赵瑾等，2 0 0 3 ) 五倍子是贵州省主要植物资源，没食子酸是贵州省林化工主要 产品结合贵州省地方经济发展，对没食予酸进行深度开发研究具有重要意义 心：“墨如0 心。人入如 亨产， “7i矿， lt，tf ，1 i ：，#*，。 t 贵州大学20 0 6 届在职硕士学位论文 ，扣敢i n h 2 c f i c q b 锐劲特( f i p r o n i t )氟菌唑( 奸i f l u m i z o l 。) 另外，农药和医药的联合开发日益受到人们的关注。近年来，我们实验室 曾以焦性没食子酸为原料，经傅一克酰基化、溴化、l ，2 ，4 三唑或咪唑取代反应， 肟化、肟脂化合成了一系列新化合物，结果发现部分化合物具有一定杀菌活性和 抗癌活性( y a n g ，s 等，2 0 0 4 ) 。为了在已有研究进展基础上继续开展高效先导杂环 化合物的设计，合成及生物活性筛选工作，本论文选择没食子酸为先导化合物， 经过醚化，酯化，酰肼化、成腙，闭环五步反应合成了系列含氟、含3 。4 。5 - 三甲 氧基苯基的l ，3 ，4 嗯二唑化合物对化合物进行了抗菌、抗癌活性研究。同时， 选择一个目标化合物5 i 进行了单晶培养和x 衍射结构分析。 ；tgi+ 善 爹 ttjr-f， ，t ， n ；# 44*f ； 羲 ， 贵州大学2 006 届在职硕士学位论文 一文献综述 1 ，3 ，4 - 嗯二唑类化合物因其独特的生物活性在农药，医药等领域受到广泛 关注将l ，3 ，4 嚼二唑环引入不同的化合物结构中，通过结构修饰能生成系列 具有广谱生物活性的化合物，它在新型农药创制中发挥越来越重要的作用按照 不同的结构进行分类，从杀菌方面对1 ，3 ，4 - 嗯二唑类化合物的生物活性研究进 展进行综述，重点介绍这类化合物的一些生物活性研究方面的工作，并对它的发 展趋势和应用前景作了展望。 1 1 含杂环的1 ，3 4 - 嚷二唑化合物 i 1 1 含毗唑基的l 3 ，4 - 嗯二唑化合物 陈寒松( 陈寒松等，1 9 9 8 ) 用5 吡唑甲酸和s 吡唑甲酰肼，采用一锅法，回流 6 小时得化合物l n 由，收率为5 5 - 6 0 反应中三氯氧磷既作溶剂、酰化剂又作 脱水剂合成路线见f i g 1 - 1 磷洲e 硅詈磁：蟛，醪刚吣+ 孕啪。詈姆啦：叟， m em e 幽e “o f i g 1 l 采用活体小株法作杀菌试验，结果表明：l b ( ) ( = c l ，x = h ) 在o 0 5 浓度下对水 稻纹枯病菌( r h i z o c t o n i as o l a n o 的抑制率为7 0 。 c h e r t 报道了( c h e f i h s 等，2 0 0 0 ) 将毗唑基、烷硫基引入i ，3 ，4 - 嚼二唑，合 成了新型化合物2 ，合成收率为7 0 * - 8 0 。其合成路线见f i g i - 2 。 e 蕊c 畿e 敝t 、- n - 峪k xn - n h ，r x f i g 1 0 用多菌灵( c a r b e n d a z i m ) 作对照药剂，在! o o p p m 浓度下进行了抑菌活性测试， 结果表明：取代基改变对化合物生物活性影响较大其中，化合物2 ( r = m e , x = c 0 对水稻纹枯病( r i c es h e a t hb l i g h t ) 的抑制率为8 0 。 袁德凯( 袁德凯等，2 0 0 3 ) 用高锰酸钾醋酸体系将l ，3 ，4 嚼二唑2 啦甲硫基氧 5 r s 入n 女 2 r ， e k 矿从 贵州大学2 0 0 6 届在职硕士学位论文 化为砜，得到2 - 位甲磺酰基1 ，3 ，4 曙二唑类化合物3 、5 。再引入芳胺基得4 、6 ， 增强了化合物的内吸性。合成路线见f i g 1 - 3 、f i g 1 - 4 。 夺珏跳= 姆刚。出h r 亡h 3 矾 3 乩 4 e褥t 汕销盎盹e w t 咆 5 f i g 1 - 4 采用平皿法在0 0 0 5 浓度下测试了部分化合物对芦笋茎枯病的抑制活性 ( 离体) ，结果表明：化合物3 、5 的抑制率分别为4 0 和6 0 0 。此外，化合物3 、 5 对番茄早疫病菌似抛r 7 研妇肋册o 和苹果轮纹病菌( p 叻f 口f d p d r 口p i r i c o l an o s e ) 也有一定的抑制作用芳胺基取代甲磺酰基后所得化合物的抑菌活性明显降低， 4 、的活性低于3 、s 。 w a n g 报道t ( w a n g ，w ye t 以2 0 0 3 ) t 含甲硫基、甲磺酰基吡唑的l ，3 ，4 嚼 二唑新化合物7 、8 。合成路线见f i g 1 - 5 。 明咆雕b 碍孓s 早醇：等学詈 m h 】o ，n h w o 1 l 磷声学奇 7 擘 m e m e f i g 1 - 5 合成目标化各物7 、毒的最后一步反应中，采用四正丁基溴化铵作相转移催 化剂，氢氧化钠作缚酸基。不同取代基对产物收率影响较大，如7 b ( r = c h 2 c h 3 ) 、 ， 骜- 轰 贵州大学2 0 0 6 届在职硕士学位论文 7 f ( r = c h 2 p h ) 的收率分别为3 5 1 、9 2 6 在0 0 0 5 浓度下，进行了抑菌活性测试( 活体) ，结果农明：化合物7 e ( r = c h 2 c h 2 c h 3 ) ，7 d ( r = c h 2 c h 2 c h 2 c h 3 ) ，7 e ( r = c h 2 c h = c h 2 ) 、7 f 对天冬茎点霉 菌( p h o m aa s p a v a g is g c c ) 的抑制率大于8 5 。7 e 和7 f 对苹果轮纹病菌 ( p h y s a l o s p o r ap i r i c o l a ) 的抑制率大于5 0 1 1 2 含吡啶基的l ，3 ，4 - 嚼二唑化合物 胡国强( 胡国强等，2 0 0 4 ) 以烟酸为起始原料，经过酯化，肼化，再与c s 2 k o h 作用，闭环合成了5 - ( 吡啶- 3 - 基) l ，3 ，4 螵二唑2 硫醇9 。在p h 及氯乙酸适当 过量的条件下，化合物，很容易与氯乙酸在碳酸氢钠的醇溶液中反应得到l o 。 以二甲苯作溶剂，在p o c b 作用下，化合物l o 与芳酰肼环合得l l ( 1 l a l l p 收率 为4 1 - 7 7 ) 合成路线见f i g i - 6 。 9 9 。9 洲n l 口8 一 r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：a e t o h ，c o u h 2 s 0 4 , r e f l u x ；b 5 0 n h 2 n h 2h 2 0 ，e i o h r e f u x ； c c s 2 ，l c o h ，e t o h , r e f l e x ；d c i c h 2 c o o h ，n a h c 0 3 , e t o h ，r e f l u x ；e a r o y lh y d r a z i n e ，p o c b ，x y l e n e , r e f l u x f i g 1 正 在o 1 m g l 浓度下，化合物l l j ( a r = p - c h 3 c d - h ) 对金黄色葡萄球菌( sa b r e u s ) 的抑制活性与参照药剂诺氟沙星相当。化台锡l l f ( a 产m o z n c 6 h 4 ) 、| l i ( a r = 4 - p y r i d y l ) 对格兰氏大肠埃希氏菌僻c o b ) 的抑制活性与诺氟沙星相当。 范志金( 范志金等，2 0 0 4 ) 利用生物电子等排原理，在目标化合物中同时引入吡 啶环和l ，3 ，4 嗯二唑，合成了5 ( 吡啶一3 - 基或毗啶- 4 - 基) 1 ，3 ，4 - 嗯二唑2 - 硫乙酰 胺类化合物1 2 合成路线见f i g 1 - 7 。 ， 9 h o q 、 k 贵州大学2 0 0 6 届在职硕士学位论文 r 。攀r 。掣r n - ns h 疃誊，r 尽。呲。吣 g l f 3 - m i 州f 州蛳1 2 f i g 1 - ， 最后一步反应中，用氢氧化钠作缚酸剂，以d m f i 1 2 0 或c h 3 c h 2 0 h h 2 0 为 溶剂，室温下反应得到高收率( 8 0 - 8 9 ) 的目标化合物1 2 采用平皿试验法对目标化合物进行生物活性测试，结果表明：部分化合物对 小麦赤霉病菌( g i b b e r e l l az e a e ) 有一定的抑制作用，抑制率在3 0 - - 4 2 之间。 k h a n ( k h a n e t 口f 2 0 0 4 ) 从异烟酰肼出发，合成了带吡啶4 基的i ，3 。4 - 嗯二 唑化合物1 3 、1 4 、1 5 和1 6 合成条路线见f i g 1 - 8 、f i g 1 - 9 。 f h 竺c h l o m m i ni 贰b 吣 0一。坩 、，n h n h 2 0 攀。醪。h i ， f i g 1 - 8 o 醪s 童o o 醪s 删翼d f i g 1 - 9 在1 0 0p g m l 浓度下，以诺氟沙星( n o r f l o x a c i n ) 为对照进行了抑菌活性测试， 结果表明t 化合物1 3 、1 4 、1 5 、1 6 对格兰氏大肠埃希氏菌( ec o i l ) 的抑制率为 2 8 - 3 6 ，对金黄色葡萄球菌 硎憎蝴的抑制率为5 0 - 7 2 。对照药的抑制率为 1 0 0 。 1 1 3 含苯并咪唑基的1 , 3 , 4 - 嚼二唑化合物 e l - m a s r y i - m a s r y e t a l , 2 0 0 0 ) 合成了含苯并咪唑母核的l ，3 ，4 嚼二唑新化 节姒 毗 + y v ， kibt事 ! ， 贵州大学2 0 0 6 届在职硕士学位论文 合物1 7 ，合成收率为8 6 。其合成路线见f i g 1 - 1 0 。 嘹一。 垡- ，吼面赢 n 。p c 心口够c i n h n 心 n 卜c h 3 nn _ n 嗽矿洲 1 7 f g t - 1 0 用滤纸片法( d i s kd i f f u s i o nm e t h o d ) 进行了抑菌活性测试。结果表明：在6 0 0t a g d i s k 时，化合物1 7 对金黄色葡萄球菌( & a e r e u s ) 的抑制率与对照药氨苄氰 ( a m p i c e l l i n e ) 、庆大霉素( g e n t a m y c i n e ) 相当，抑菌直径大于1 2 毫米 1 1 4 双1 ，3 ，4 - 嗫二唑对称结构化合物 m a s l a t 报道了( m a s l a te t a t , 2 0 0 2 ) 以二酰肼化合物为起始原料，在氢氧化钾的 乙醇溶液中与二硫化碳作用，生成含双嚼二唑环的化合物1 8 合成收率为 7 5 - 8 3 合成路线见f i g 1 - 1 1 n nn n h 2 舢c 邸h 艘。删h 2 备s h 足a 入( c h 2 ) s h h 2 n n h c 邸h 艘o n h n h 2 云吾恚砻s h 弋( c h 2 ) a k s h 1 8 a n = 3 1 8 b n = 4 1 8 c n = 8 f i g 1 - 1 t 在4 5 0p g m l 浓度下进行了抑菌活性测试，结果表明：化合物1 8 对枯草杆 菌( 且s u b t i l i s ) 、白色念珠菌( ca l b i c a n s ) 有活性，对格兰氏大肠埃希氏菌饵c o t o 无活性。 胡国强报道( 胡国强等，2 0 0 2 年) 将哌嗪环引入l ，3 ，4 嗯二唑，台成了含双嚼 二唑环的对称结构化合物1 9 。合成收率为4 1 - 8 1 。合成路线见f i g 1 2 r ：a ，c 6 h 5b p - c h 3 0 c 6 h 4 c ，m - c h 3 0 c 6 h 4d ，p c h 3 c 6 h 4 e m - c h 3 c 6 h 3 , 4 一( c h 3 0 ) 2 c 6 h 3g ，3 , 4 ，5 - ( c h 3 0 ) 3 c 6 h 2 b p f c d i mi ，p c i c 6 h 4j ，川l c 6 h 4i 【r a - c i c 6 h 4 p n o ：d - hi n 口n o 啦6 h 4珥m - n 0 2 c 6 h i f i g 1 - 1 2 ， 贵州大学2 0 0 6 届在职硕士学位论文 在离体条件下以诺氟沙星( n o r f l o x a c i n ) 为对照，化合物1 9 对金黄色葡萄球菌 假a u r e u s ) ，格兰氏大肠埃希氏菌饵c o l o 和普通变形杆菌( 只v u l g a r i s ) 进行了抑菌 活性测试。结果表明；抑菌活性不理想，化合物1 9 的最低抑菌浓度( m g l ) 5 b 对 照药的五倍以上 1 1 s 含嘧啶并眯唑的l 。3 。4 嚼二唑化合物 l i u 报道了皿沁z m 甜a , 2 0 0 1 ) 将l ，2 ，4 - 三唑【l ，5 - a 嘧啶环引入l ，3 ，4 嚼 二唑，合成了系列新化合物2 0 、2 l 。合成路线见f i g 1 - 1 3 。 c 卜b 眦僻驯黼嚣攀 础q 悯c i i t o h 宙d 伊 葛而_ n n - n ，文严s r忖 u 2 l l b 呻：c h 3 & 地c 心；4 c l c 6 h a 屯；c 地c h 2 ；c 玛( a k h ；c 屿c 瞅c 巩) c 址c i c 吒c 王搿理；c 屿0 2 c c h 2 ； 劭啦c c 玛；4 - n 0 2 c 6 巩吼；e 吼c ( = i ( c 玛) ；吼c 碣c 坞；c 心a 嘲疆c h 2 ) ，c 屿；( c 啦b c 地 f g 1 1 3 由化合物2 0 生成2 l 的反应中，以n a o h 为缚酸剂，甲醇或d m f 为溶剂，t 室温搅拌得目标化合物，合成收率为3 5 4 - - 9 3 在1 0 0p p m 浓度下化合物2 l 对立枯丝核菌( r h i z o c t o n i as o l a n o 、镰刀菌 ( f u s a r i u mo x y s p o r u m ) 、赤霉菌( g i b b e r e l l a ：删) 和茎点霉菌( p h o m as p a r a g o 进行 了抑菌活性钡8 试。结果表明：化合物2 l 对立枯丝核菌有较高活性。药剂浓度为 5 0p p m 时，2 l 对立枯丝核菌的抑制率为9 2 - 9 8 。 1 1 6 含吡喃酮的l ，3 ，4 - 嚼- - 唑化合物 k h a n ( k h a n , 甜a , 2 0 0 3 ) 分别以水杨醛，l ，3 苯二酚为起始原料，经下列两条 路线f i g 1 - 1 4 、f i g 1 - 1 5 合成了含吡喃酮的l ，置4 嚼二唑化合物2 2 - 2 5 。 鲥 m 铲 蹴 衡 n n 2 3 _ c p h l 0 r a m _ _ i n t q x 洲劫 眨口一c 姒o o e 。r q 笼。m 产 2 2 p b ( r ；l n 0 2 】 2 3 ( r - = 2 - o h ) f i g 1 - 1 4 ”洲+ c 心& 避l ：0 c 2 h ，一h 姒o 哎n - - nl 固 o m e o 如nlc i c h ：c o e t k z c 0 3 m e c 一书 o i 舢1 迫正” m e ， q n - - nc e 加府n f i g 1 - 1 5 目标化合物的合成收率为4 0 “0 。采用管碟法( c u p p i a t cm e t h o d ) 韬e1 0 0 i l g m l 浓度下进行了抑菌活性测试，结果表明；化合物2 2 a m = 4 - c i ) ，2 3 ( g = 2 - o h ) 、2 49 7 j 格兰氏大肠埃希氏菌( 最c o l o 有较强的活性，抑菌直径为l g 1 9 m m ( 对 照药n o r f l o x a c i n 为2 8 m m ) 1 1 7 含吲哚的l ，3 4 嗯二唑化合物 a b d e l - r a h m a f l 报道了( a b d e l - r a h m a n , e t a l ，2 0 0 4 ) 从吲哚3 甲酸乙酯出发， 吲哚1 - 位引入苄基后，再肼化、与c s z p y r i d i n e 作用闭环，合成含吲哚母核的 眨扣 轴 l 彗 f ! 十 t 壅型查竺! ! ! ! 旦垄娶堡圭茎垡堡苎 l ，3 ，4 - 嚼二唑化合物2 6 最后一步合成收率为8 7 。合成路线见f i g 1 - 1 6 叫0 0 暮 o o e t ! ：幽! 譬：! ! 竺型： e t o l l”f l u x 7 h f i g 1 - 1 6 采用滤纸片法( 滤纸直径5m m ，药剂浓度1 0 m g m l ) 。化合物2 6 对粘质沙雷 氏菌 m a r e e s c e n s ) ，金黄色葡萄球菌 a u r e u s ) ，链球菌 w ，f d a 粥) ，铜绿假 单胞菌限a e r u g i n o s a ) 、高梁育霉颖枯病僻n 搬阮r 忉进行了抑菌活性测试( 离体) 。 结果表明：化合物2 6 对粘质沙雷氏菌的抑菌直径为1 3m m 。对另外五种病菌无 活性。 1 1 8 含l ，2 ，3 - 三唑的l ，3 ，4 嚼二唑化合物 z h a n g 报道了( z h 锄g ，ye t a l ，2 0 0 2 ) 从l ，2 ，3 三唑甲酰肼出发，在水相( 不加 p 1 ) 中合成了系列含l ，2 ，3 - 三唑环的l ，3 ，4 - 嚼二唑类化合物，合成收率为 7 2 7 5 。合成路线见f i g 1 - 1 7 。 r - h ( kc 1 3 ( b ) r 气雌一，( 拍) ，c 幻c o o h ( 嚣) ! 垡擘婴0 c 三! ! i ! 扣硼：h c l ： f i ：h 2 0 o hc 蜘2 c h l t ( 柳c l c h 2 c o o h y 棚喁： h 婴掣m c h o 性h ，c 洲一h 2f l ；i v ：h 2 洲a 0 ( c h 3 0 ) 2 s o z ，l t ：h 扣舯删c i c 6 2 c h 2 c i o 鼽m f l w 【； v i e 删肇c h c h o 厅佣，r e f l u x ；v i i , 岘o x e f l u x f i g 1 - 1 7 采用管碟法( c u p p l a t cm e t h o d ) ，在l o o p g m l 浓度下进行了抑菌活性测试。 ) = i 哆 贵：1 i 大学2 006 届在职硕士学位论文 结果表明：对格兰氏大肠埃希氏菌僻1 0 ，化合物2 9 a ( r = hr = c h 2 c o o h ) 、 2 9 b ( r = c h 3r 。= c h 2 c o o h ) 的抑菌直径大于1 7 蚴；对铜绿假单胞菌僻 a e r u g i n o s a ) 。化合物2 7 a ( r = 聊、2 8 b ( r = c h 3r = c h 2 c 6 h s ) 、3 0 b ( r = c h 3 ) ， 3 1 b o t = c n 3 ) 的抑菌直径大于1 7 r a m ；对金黄色葡萄球菌 a u r c j ) ，化合物 3 2 b ( r = c h 3 脚) 的抑菌直径大于1 7 m m 1 1 9 含哒嗪酮的l ，3 。4 - 嘻二唑化合物 z o u 报道了( z o l i ，x j c ta l , 2 0 0 2 ) 用两种方法合成新的含哒嗪酮的l ，3 ，4 - 嚼 二唑化合物。合成路线见f i g 1 - 1 8 ，f i g 1 - 1 9 。 p 岬气成一嗡， 嗽 地c 、嗽 一p 岔 。o 。0 1 1 署r p 喙产p 食c o 。n h n 心u x 柏 3 4 , r i3 4 酬l3 4 b = o - c l ，3 k , - - - o - o ，徘h 。3 树i ，4 心k 凇p - c l3 4 t f = - - - s h , 3 4 m 4 ，5 - c 1 3 3 4 j e - 2 , 4 m e 2 弘吼，4 - m 。2 弘哪t 毗2 i l a = m - c f 3 3 4 b 句- f , j 4 t = h ，m d = o - f ，3 4 e = = - c b 3 4 o f 。n 譬卅c b 3 4 b i 伊f ，n 寸f ， 3 4 产孵c f ，3 4 k - - - o - f ，弘日加m k f i g 1 - 1 8 h 3 c r 鼢合0 沪q n n 太s 鹞 h 拈- 僻l - - - - , 6 - c h 船b 取l ；i ) 3 s c ( r r - - z a c h ) f i g 1 - 1 9 化合物3 4 的合成收率为7 7 - 9 5 3 5 的合成收率为8 0 - - - 8 4 。在o 0 0 1 m 浓 度下，对小麦叶锈病菌( p u c c i n i ar e c o n d i t a ) 进行了抑菌活性测试，结果表明：化 1 3 o。 瞄 b 蕊 贵州大学2 0 06 届在职硕士学位论文 合物3 4 a ( r l = o - c ir 2 = m c f 3 ) 、3 4 d ( r l = hr 2 = o - f ) 、3 4 9 ( r l = p - c ir 2 = m - c f 3 ) 、 3 4 i ( r t - - - - 2 , 4 ，5 c i xr 2 = o - f ) 的抑制率为9 0 化合物3 5 a ( r i - - - 2 ，6 - 0 9 的抑制率为 7 0 1 1 1 0 含1 ，8 - 氮杂萘的l ，3 ，4 - 嚼二唑化合物 m o g i l a i a h 报道- j ( m o g i l a i a h , k e ta l , 2 0 0 0 将l 。8 - 氮杂萘母核引入嚼二唑， 合成了新化合物3 6 ，收率为6 5 8 0 。合成路线见f i g 1 - 2 0 n n p h 唰p h 洲“l a k ：0 q p h 洲洲精g y np ho 吼h 2 0 。矿p o 一一 6 呲k 。a 3 6 r矾p a 鼢p c h ) o c r , l io - c i c d hp a q 壬i o - h o c - r , h 4 口n 啦晒p - n o , 舢伽mc , 她c h = c h f i g 1 - 2 0 采用滤纸片法，以链霉素( s t r e p t o m y c i n ) 为对照，在4 0 0l a g d i s c 和6 0 0p g d i s c 浓度下进行了抑菌活性测试。结果表明：化合物3 6 对格兰氏大肠埃希氏菌( 最 f o t o 、铜绿假单胞菌但a e r u g i n o s a ) ，枯草杆菌( 置s u b t i l i s ) 和蕈状芽孢杆菌( 最 m y c o i d e s ) 的抑菌活性不理想，为对照药的5 0 0 m o g i l a i a h ( m o g i l a i a gk e ta t , 2 0 0 4 ) 将含三氟甲基的1 。8 - 氮杂萘引入嚼二唑 啉环，得到新化合物3 7 ，收率为5 6 - - 6 8 。其合成路线见f i g i - 2 1 w a a7 眠c o o e 吾t w f c o n “b 觯c c o 局n 删二谶葛 f i g 1 - 2 1 采用滤纸片法，以庆大霉素( g e n t a m y c i n ) 为对照，在2 5 0p g d i s k ，5 0 0l a g d i s k 浓度下化合物3 7 对格兰氏大肠埃希氏菌( ec o b ) 、枯草杆菌( 且s u b t i l i s ) 进行了抑 菌活性测试结果表明，化合物3 7 的活性不如对照药。 1 2 禽取代苯环钓l ，3 ，4 - 嚯- - 唑化合物 1 2 i2 - 芳氧基取代的1 ，3 牛嗯二唑化合物 。 冯小明报道( 冯小明等，1 9 9 4 ) 以二甲亚砜作溶剂，在n a o h 存在下用芳氧基 取代嗯二唑环2 啦上甲磺酸基得新化合物3 8 ，收率为1 3 - 4 6 。合成路线见f i g 1 4 贵州大学2 0 0 6 届在职硕士学位论文 l - 2 2 。 够3 c 旷当移， 飞夕弋。广。一舯 3 8 f i g 1 - 2 2 在o 0 1 浓度下。化合物3 8 对枯草芽孢杆菌进行了抑菌活性测试。结果表 明：当a r 为m m c c 3 - 1 4 、p - c l c 6 h i 、2 ，4 - 2 c 1 c 6 h 3 时，化合物的抑制率大于9 0 e 。 1 2 2 2 食。硫基取代的l ，3 ，4 嚼二唑化合物 庞华报道了( 庞华等，t 9 9 6 ) 化厶物5 - ( 4 - 羟基苯基) 1 ，3 ，4 _ 【嗯二唑- 2 硫酮3 9 及 其m a n n i c h 反应衍生物4 0 。合成路线见f i g 1 - 2 3 c a , s h a o c o o c 地攀”。o 州毗导一心铹黑时s 3 9 加 f i g 1 - 2 3 化合物3 9 的合成收率为8 1 5 ，4 0 的合成收率为2 4 弘8 3 1 用琼脂扩散法进行了抑菌活性测试结果表明：化合物3 9 对黑曲霉的 m i c ( p g m l ) 为1 5 0 。化合物4 0 b ( r = 1 - n a p h t h e n y l ) 对金黄色葡萄球菌，伤寒杆菌、 黑曲霉、黄曲霉的m i c ( p g m l ) 分别为1 5 0 ，1 0 0 、1 0 0 和1 5 0 。 s u b r a h m a n y a 报道( s u b r a h m a n y a ，k e ta , 2 0 0 4 ) 将含氟取代苯摹引入l ，3 ，4 曝二唑，合成了系列新化合物4 l 4 3 ，合成收率为6 0 - - - 9 0 。合成路线见f i g 1 - 2 4 ， f i g 1 - 2 5 。 f i g 1 - 2 4 s 4 1 贵州大学2 0 0 6 届在职硕士学位论文 电誓e 姆鞭 啦叶 4 3 - t 4 2 r a , h e ：m o r p h o l i n o ；m e t h y l p i p e r a z i n o ； p i p “i d i n o 4 3 r a h ：c h 3 ；c 4 h # c 6 h 5 c o f i g 1 - 2 5 以硝基呋喃腙( n i t r o f u r a z o n e ) 为对照，测试了化合物的最低抑菌浓度 o g m l ) 。结果表明：化合物4 2 a ( r r = m o r p h o l i n o ) 对大肠埃希氏菌( e 的m i c 小于lo 对照药的m i c 为6 。针对金黄色葡萄球菌僻a u r e u $ ) 化合物4 2 a 的 m i c 小于l o ， 而4 1 ，4 2 b ( r r = m e t h y l p i p e r a z i n o ) ，4 2 e ，4 3 a ( r = c h 3 ) ， 4 3 e ( r = c 6 h s c o ) 的m i c 为lo 参照药的m i c 为1 2 s 。化合物4 2 a 对克雷伯菌 ( k l e b s i e l l as p s ) ，的m i c 为lo 对照药的m i c 为1 2 5 。 s a n d e e p 报道t ( s a n d e e p , j e l a t , 2 0 0 4 ) 系列2 芳甲酰硫代的l ，3 ，4 嚼二唑化 台物4 4 。合成收率为8 1 - - - 8 5 。合成路线见f i g 1 - 2 6 眦。一一s 器a ，寻s c o a r 眦o n h n h 2 羔巡l 甄a ，文太s 器a r 文，、声 4 4 a t - - c , h 5 ；p - c 坞c i ；p - c h ，o c h a c 巩； c h 3 c o x , 1 4 ；p c h j o c 6 1 ；删钳1 ；o - o q m f i g 1 - 2 6 以诺氟沙星( n o r f l o x a c i n ) 为对照，化合物4 4 对大肠埃希氏菌( ec o l o ，痢疚 志贺菌 d y s e n t e r i a e ) 、金黄色葡萄球菌 a u r e a s ) 和枯草杆菌( 丑s u b t i l i s ) 进行了 抑菌活性测试。结果表明：化合物4 4 具有较好抑菌活性。 1 2 3 2 - 含氮基取代的1 ，3 ，4 - 聪二唑化合物 张荣报道( 张荣等，1 9 9 9 ) 在甲苯，三：氯化磷体系中，用三氯乙酸与2 氨基5 芳 基- 1 ，3 ，4 - 嗯二唑作用，合成化合物4 5 ，收率为8 2 。合成路线见f i g 1 - 2 7 。 贵州大学2 0 0 6 届存职硕士学位论文 一一熹母n = c i 邸o o h 义n - n c b f i g 1 - 2 7 抑菌活性测试表明：化合物4 s ( a r = 4 - c h 3 0 c d l 4 ) 在1 0 。叽浓度下对白粉病 活体) 有8 9 的抑制作用；在l 矿g ，l 浓度下对棉红腐、棉枯萎，炭疽病的抑制 率( 离体) 分别为6 5 、5 5 ，5 0 。 m o h d 等人报道了( m o h d , a c t a l , 2 0 0 4 ) 从对氨基苯甲酸乙酯出发，经四步反 应，得到2 芳胺基- 5 芳基化合物4 6 。合成路线见f i g 1 - 2 8 。 刷 c 。氐堂洲h c o o 日一 萨吩啊等护* 罅n n r h v f i g l - 2 8 最后一步反应中，1 2 起氧化剂作用，室温搅拌lh 即环化得产物，合成收率 为6 8 7 6 在1 0 0 _ , g m l 浓度下行了抑菌活性测试，结果表明：化合物 4 6 b ( r = o - c h 3 0 ) 对大肠埃希氏菌僻c o t o 的抑菌直径为