（有机化学专业论文）催化25二取代二氢吡啶酮的合成研究.pdf

催化2 ，5 一二取代二氢吡啶酮的合成研究 有机化学专业 研究生：程柯导师：冯小明教授 a z ad i e l s - a l d e r ( a d a ) 反应是有机化学中构建氮杂六员环和碳氮键生成最为 重要的反应之。2 。最近，以有机溶剂孓6 或水相7 为媒介，l e w i sa c i d 催化的 a z ad i e l s - a l d e r 反应研究取得了长足的进步。与此同时，手性催化剂催化的不 对称反应也不乏成功的例子。在这些反应中，皿胺亲二烯体上的氮保护基如- 膦酰基，璜酰基，芳香基等活化了皿胺，并促进了反应的发生。然而，对于广 泛用于亚胺硅腈化( s t r e c k e r ) 反应中合成a 氨基腈的n - b e n z h y d r y l 亚胺的a z a d i e l s a l d e r 却未见报道8 。本文对y b ( o t f ) 3 催化的n - b e n z h y d r y l 亚胺和( e ) - - 3 甲基一4 一甲氧基一2 一三甲基硅氧基一1 ，3 一丁二烯的a z ad i e l s a l d e r 反应 进行了系统的研究，高产率的合成了2 ，5 一二取代二氢毗啶酮。在无溶剂条件 f ，醛、二烯、胺为反应物的三组分反应体系也能顺利反应，并获得5 l 一8 6 的化学收率。对于影响反应的诸多因素如l e w i sa c i d s 、溶剂、催化剂用量等进 行了详细的研究。在实验结果和理论研究的基础上提出了可能的反应机理。 合成了系列的手性配体如s c h i f fb a s e 配体和b i n o l 衍生物，并应用于亚胺 和二烯的不对称a z ad i e l s a l d e r 反应中。初步的实验表明( r ) b r b i n o l a 1 是一 个比较有前途的反应体系，获得中等的对映选择性和较高的反应活性。 关键词：a z ad i e l s a l d e r 反应 n - b e n z h y d r y l 亚胺二氢毗啶酮 ( r ) 一b r - b i n o l a 1 s t u d i e so nc a t a l y t i cs y n t h e s i so f2 ，5 一d i s u b s t i t u t e d d i h y d r o p y r i d o n e s c h e n g k e ( o r g a n i cc h e m i s t r y ) d i r e c t e db y p r o f e s s o rx i a o m i n gf e n g a z ad i e l s - a l d e r ( a d a ) r e a c t i o n sh a v eb e e no n eo ft h ec o r n e r s t o n er e a c t i o n si n o r g a n i cc h e m i s t r yf o rt h ec o n s t r u c t i o no fn i t r o g e n - c o n t a i n i n gs i x m e m b e r e dr i n g s a n dt h ef o r m a t i o no fn i t r o g e n c a r b o nb o n d s w h i l er e c e n ta d v a n c e sh a v eb e e nm a d e i nan u m b e ro fl e w i sa c i d - c a t a l y z e da z ad i e l s a i d e rr e a c t i o n si no r g a n i cs o l v e n t s a n da q u e o u sm e d i a ，a s y m m e t r i cv e r s i o n su s i n gc h i r a lc a t a l y s t sh a v ea l s ob e e n r e p o r t e d a m o n gt h e s er e a c t i o n si m i n od i e n o p h i l e sh a v ed i f f e r e n ti m i n o n i t r o g e n p r o t e c t i n gg r o u p si n c l u d i n gn - p h o s p h o r y l ，n - t o s y l ，o rn - a r y la n da l k y l ，w h i c hc a r l a c t i v a t et h ei m i n et o w a r d st h ea z ad i e l s a l d e rr e a c t i o n w h i l et h e r ei sn oe f f e c t i v e c a t a l y t i cr e s e a r c hr e p o r t e df o rt h ea z ad i e l s a i d e rr e a c t i o nw i t hn - b e n z h y d r y l i m i n e sa sd i e n o p h i l e s ，w h i c hh a v eb e e nw i d e l yu s e di ns t r e c k e r ( c y a n a t i o no fi m i n e s ) r e a c t i o nw i t hh c no rt m s c na f f o r d i n gt h ec o r r e s p o n d i n go r - a m i n on i t r i l e s i nt h i s d i s s e r t a t i o n ，a z a d i e l s - a l d e rr e a c t i o n sb e t w e e n n - b e n z h y d r y li m i n e sa n d t r a n s - 1 一m e t h o x y 2 一m e t h y l 3 - t r i m e t h y l s i l o x y b u t a - 1 ，3 d i e n ew e r e s y s t e m a t i c a l l y c a r r i e do u tc a t a l y z e db yy b ( o t f ) 3t og i v e2 , 5 - d i s u b s t i t u t e d2 ，3 - d i h y d r o 一4 - p y r i d o n e s i nh i g hy i e l d s t h r e e c o m p o n e n tr e a c t i o n so fd i e n e 、i t l la l d e h y d e sa n da m i n e sw e r e a l s op e r f o r m e ds m o o t h l yt oa f f o r dt h ed e s i r e d c y c l o a d d u c t s u n d e rs o l v e n t - f r e e c o n d i t i o ni n 51 8 6 y i e l d s s e v e r a lk e yf a c t o r si n c l u d i n g r e l a t i o n s h i pb e t w e e n l e w i sa c i d sa n da c t i v i t y , s o l v e n t sa n dc a t a l y s tl o a d i n gh a v eb e e nd i s c u s s e d a d i e l s - a l d e rm e c h a n i s mb a s e do ne x p e r i m e n t a lp h e n o m e n aa n ds t u d i e sh a sb e e n p r o p o s e d s o m ec h i r a ll i g a n d si n c l u d es c h i f fb a s el i g a n d sa n db i n o ld e r i v a t e sw e r ep r e p a r e d a n du s e df o rt h ea s y m m e t r i ca z ad i e l s - a l d e rr e a c t i o n sb e t w e e nd i e n ea n di m i n e s p r e l i m i n a r yt r i a l so ft h ea s y m m e t r i cr e a c t i o ns h o w e dt h a t ( r ) b r - b 1 n o l - a 1w a sa p r o m i s i n gs y s t e mw i t hm o d e r a t ee n a n t i o s e l e c t i v i t ya n dg o o dr e a c t i v i t y k e yw o r d s ：a z ad i e l s - a l d e rr e a c t i o n ，n - b e n z h y d r y li m i n e s ，d i h y d r o p y r i d o n e s ， ( r ) - b r - b i n o l a 1 第一章催化a z a d i e l s - a l d e r 反应文献综述 第一章催化a z a d i e l s a l d e r 反应文献综述 1 1 催化a z a d i e l s a l d e r 反应一消旋体的制备方法 1 9 8 2 年，d a n i s h e f s k y 小组首先报道了采用化学计量的z n c l 2 催化几种不同取 代亚胺和d a n i s h e f s k y 二烯1 的a z a - d i e l s a l d e r ( a d a ) 反应，并获得了中等收率 的二氢吡啶酮( s c h e m e1 ) 。实验数据表明二烯与亚胺的比例对环加成产物的 收率有较大的影响9 。 + r 1 1 。丝唑生f l i j 7 r m e s s i o 忒- n 、r t h f ，n c m r l s c h e m e l 4 1 7 6 y i e l d s k o b a y a s h i 小组在a z a - d i e l s a l d e r 反应中做了大量的工作，获得一系列创造 性的研究结果。首先，他们发现了l a n t h a n i d e t r i f l a t e s 作为一种新型的l e w i sa c i d s 能够十分有效的催化亚胺和二烯及烯烃的a z a d i e l s a l d e r 反应并获得了高产率 的吡啶和喹啉衍生物，同时也揭示了在不同的反应条件下亚胺既可以作为亲二 烯体也可以作为氮杂二烯参与反应( t a b l e1 ) 。该类型的催化剂用于催化醛， 亚胺及二烯的三组分反应也能获得较好的结果( s c h e m e2 1 k 。 t a b l e1 s y n t h e s e so fp y r i d i n ed e r i v a t i v e sc a t a l y z e db yl n ( o t f ) 3 p h - * 肜h 刚+ 舡r a 一鬻。8 c h 3 c “，“ p h 人沁 r r 4 r a p h 4 r 3 r 2 8 谳 h 5 6 第一章催化a z a d i e l s a l d e r 反应文献综述 h ( 2 a ) o m e ( 2 b ) c l ( 2 c ) 6 a y b ( o t f ) 3 ( 10 )6 b 6 c 8 5 ( 9 1 ) 。 8 6 8 5 “。“。-_-_-_一_-_-_h”_ 31 0m 0 1 s c ( o t f ) 3w a su s e d t h er e a c t i o nw a s c a r r i e do u ta t0o c b 4 a3 7 ，5 a1 7 。4 b8 ，5 b ，6 3 d4 e3 7 5 c1 3 。2 0m 0 1 s e ( o t 0 3w a su s e d 实验研究表明，l a n t h a n i d et r i f l a t e s 是一种很稳定的催化剂，即使在水和胺的 环境下也能保持很好的反应活性。作者在大量的实验结果的基础上提出了分步 反应的机理。 r 1 c h o + y b ( o t d 3 + 怕n eor a | k e n e 丝! 竺! 翌 p y r i d i n e o r q u i n o l i n e c h 3 c n d e r i v a t i v e s h z n s c h e m e2o n e - p o ts y n t h e s e so f p y r i d i n ea n dq u i n o l i n ed e r i v a t i v e s 2 0 0 3 年，k o b a y a s h i 小组又报道了以水作溶剂的a z a d i e l s a l d e r 反应。他们 在研究背景反应的过程中偶然发现十二烷基璜酸钠( s d s ) 能有效催化该反应， 获得6 8 的收率“。 t a b l e2a z a - d i e l s - a l d e rr e a c t i o n so f d a n i s h e s k y sd i e n ew i t h7 ai nw a t e r p h p h五以 卢 ni搪 p 。兰二兰堡些! ! ! ! ! ! ! ! ：! ! 坐! 垦堕苎楚堡堕 e n r yc a t a l y s t r a t i 0 4 y i e l d “ e n r yc a t a l y s t r a t i 0 3y i e l d b 8 a g a8 a8 a 9 a 8 a 4d e t e r m i n e d b y1 hn m ra n a l y s i so f t h ec r u d em i x t u r e “i s o l a t e dy i e l do f s a a c i dt r e a t m e n tn ma q h c l lw a sc a r r i e do u to n l yw h e n9 aw a sd e t e c t e di nt h ec r u d em i x t u r e 由此，在对一系列的碱金属盐进行筛选后发现包括l i o t f , n a o t f 在内的多种 水溶性盐都能很好的催化该反应，通过加入少量的1mh c i ，9 a 很容易的转化 为8 a 从而获得最高达9 0 的产率( t a b l e2 ) 。他们以1 0m 0 1 的n a o t f 为催化 剂完成了两组分和三组分的a z a d i e l s a l d e r 反应( t a b l e3 ) 。特别是对于不易分 离提纯的脂肪醛亚胺，三组分o n e p o t 方法很好的克服了这个困难。该方法具 有较好的底物适应性和较高化学收率，反应时间短，只需2 - 3 小时，催化剂用 量低( 1 0m o l ) ，而且以水为溶剂既经济又对环境友好。 t a b l e3n a o t f - c a t a l y z e dt w o - a n dt h r e e - c o m p o n e n ta z ad i e l s - a l d e rr e a c t i o n si nw a t e rw i t h d a n i s h e s k y sd i e n e ，r 2 o m e 。，少n + n a o t f ( 1 0 o i ) 少 + m o i ) 刚7 a im e z s i o 太焉r t2 - 3h i 、鲁 w a i e r ， 矿、n ，掣 “r 1 第一章催化a z a d i e l s a l d e r 反应文献综述 p h p h c h = c h p h p h p - b r c 6 h 4 p - n 0 2 c 6 h 4 p - n m e 2 c 6 h 4 p h 3 - p v c c 6 h t i p h ( c h 2 ) 2 8 7 7 2 9 6 8 3 9 2 9 4 8 7 - - _ - ! !竖坠里竖生些 ! !： ! ! 不久，在对水相的a z a d i e l s a l d e r 反应进一步研究中他们又发现并第一次报 道了a g o t f 能成功催化该反应( t a b l e 4 ) 袖。 t a b l e4a g o t f - c a t a l y z e da z a - d i e l s - a l d e rr e a c t i o n so f d a n i s h e f s k y sd i a n ew i t hi m i n e si nw a t e r n r 2 j i + r 7 ( 1 5e q ) o m e 1 ( 1 ，5 - 3 0e q ) a g o t f ( 1 0t 0 0 1 ) w a t e r r t 2 - 3h n 一烀 从r ， e n t r y r 。一p r o d u c t y i e l d ( ) 1”ph p h8 at r a c e 2。ph p h8 a8 3 3 。p - m e o c 6 h d p h 8 m7 7 4 。p - b r c 6 h 4 p h8 e7 5 5 。p - b r c 6 h 4 p h 8 e 8 7 6 。p - n 0 2 c 6 h 4 p h8 f6 9 7 4 p h c h = c hp hs b6 3 8 p h c h = c hp h 8 b9 2 9“ph p b r c 6 h 4 8 c5 7 10“ph p - b r c 6 h d 8 c8 3 4 鲫引昭 醯 加缸踮跏跏跏盯矩铀瓤鄙弧 m 乜田 砌 卧肌加州鼬孙卧洲卟卧孙 2 3 4 5 6 7 8 9 m 第一章催化a z a d i e l s a l d e r 反应文献综述 8 1 5e q u i vd i e n e bw i t h o u tc a t a l y s t 。3e q u i vd i e n e 在三组分反应体系中，过量的苯甲醛有利于平衡向生成亚胺的方向移动，缓 慢加入二烯和添加非离子表面活性剂t r i t o nx 一1 0 0 都可以提高产率( t a b l e5 ) 。 t a b l e5a g o t f - c a t a l y z e dt h r e e - c o m p o n e n ta z a - d i e l s a l d e rr e a c t i o n si nw a t e r 4 r 1 c h o + n h 2 r 2 + 15e q o m e m e 3 s i o 氐- a g o i f ( 1 0r e e l ) w a t e r ，r t 2 3h 1f 1 5 3 0 e q ) 8 。t h ed i e n ew a sa d d e ds l o w l yo v e r4 5 - 6 0m i n 6 1 5e q u i v d i e n e 。w i t h1 0t 0 0 1 t r i t o nx - 1 0 0 4 3e q u i vd i e n e d u b a c 小组报道了b i c l 3 和b i ( o t f ) 3 催化a z a d i e l s a l d e r 反应。他们认为一般 的l e w i sa c i d s 如z n c l 2 ，a i c l 3 与产物的s ，氮原子有较强的络合作用从而使催化 剂失活，故而需要很大的催化剂用量。相比与y b ( o t f ) 3 ，b i c l 3 和b i ( o t f ) 3 具有 更好的反应活性，仅2 - - 5m 0 1 的催化剂用量就能获得大于9 0 的产率孔。 近年来，乙醚的l i c l 0 4 ( l p d e ) 在很多反应中得到了应用，包括重排反应， 环氧开环，m i c h a e l 加成和a l d o l 反应。2 0 0 0 年，y a d a v 小组将l i c l 0 4 用于催化 以亚胺作为氮杂二烯和多种o l e f i n s 如二氢吡喃、茚、环己烯酮合成相应的喹啉 衍生物的a z a d i c l s a l d e r 反应，获得了高的非对映选择性( t a b l e6 ) 。该方法具 有反应条件温和。试剂成本低，反应时间短，操作简单分离容易的特点孙。 应 第一章催化a z a - d i e l s a l d e r 反应文献综述 r a b l e65 ml p d em e d i a t e da z a - d i e l s a l d e rr e a c t i o n 5 m l p d e r e n t r y rr o l e f i nr e a c t i o n y i e l d ( ) p r o d u c t ! ! 坚业型1 1hh 29 5 7 0 ：3 0 2 - c h 3 4 - b r 4 c l h h h 3 5 3 3 9 3 9 1 8 8 6 0 ：4 0 8 5 ：1 5 7 5 ：2 5 11 ：旦些坚 ! ：! ! ! 塑1 8 hh 置8 7 8 7 0 ：3 0 9 h 4 - c h 3l 97 5 7 0 ：3 0 1 0 2 - n a p h t h y l h 48 0 6 0 ：4 0 1 1 1 2 1 3 h 3 , 4 - c 1 2 4 - c h 3 h(oh 4 - c nhu 39 2 3 59 2 48 8 8 5 ：15 9 0 ：1 0 8 0 ：2 0 1 1竖! ：旦! 里! ! ：! ! ! ! ! ! ! 1 2 0 0 2 年，d i n g 小组在发展手性b r o n s t e da c i d 催化不对称a z a d i e l s a l d e r 反应 的过程中，发现了在无l e w i sa c i d 条件下亚胺和二烯能够发生反应生成二氢吡 啶酮通过对不同溶剂的筛选，发现当以甲醇作溶剂时，反应能够获得大于9 9 的产率( t a b l e7 ) 6 。 t a b l e7s o l v e n te f f e c to nt h er e a c t i o n 7 a s o l v e n t r t ，2 h 6 应 第一章催化a z a d i e l s a l d e r 反应文献综述 e n t r y s o l v e n t y i e l d ( )e n t r y s o l v e n t y i e l d ( ) 3m e t h a n o lw a g d i s t i l l e do v e rc a h 2 ，5r e a c t i o nw a sc a r r i e do u ti nm e t h a n o li nt h ep r e s e n c e o fl om 0 1 2 , 6 d i - t e r t - b u t y l - 4 - m e t h y l p y r i d i n e 。( s ) 一( - ) 1 p h e n y le t h a n 0 1 在二组分反应体系中，对于对位吸电基取代的醛亚胺，反应相对较弱一些， 只有6 3 的产率，对于a ，d 一不饱和醛亚胺能获得9 7 的收率( t a b l e8 ，e n t r i e s 4 5 ) 。 t a b l e8a z a - d i e l s a l d e rr e a c t i o no f d a n i s h e f s k yd i e n ew i t hi m i n e si nm e t h a n o l m e t h a n o i n 2 h。殿： 在三组分反应体系中，无论是芳香醛，脂肪醛还是“，b 不饱和醛以及杂环 醛都能获得较好的结果( t a b l e9 ) 。 t a b l e9t h r e e ，c o m p o n e n ta z a - d i e l s - a l d e rr e a c t i o ni nm e t h a n o r c h o + a r n h 2 m e m e t h a n o i r t 2 ho 7 殿： os 3 e+ m a n j r 第一章摧化a z a o i e l s a i d e r 反应文献综述 e n t r y ra r y i e l d 通过对产物的。hn m r 进行分析研究，未发现d i c l s - a l d e r 路径的产物9 ，同 时结合溶剂效应，认为该反应是按照m a n n i c h 型的反应机理进行的( s c h e m e3 ) 。 p h1 n j i + 严 p h m e 3 s i 0 7 d i e l s - a i d e r p a t h w a y 4 0 m e 甲肭 t m s o , j t o i p o m e c 6 h 4 p - o m e c 6 h 4 p - o m e c 6 h 4 9 3 ( 9 7 ) 3 9 3 8 8 ( 9 3 ) 8 9 l 9 3 8 6 ( 9 3 ) 8 8 3 ( 9 6 ) 。 7 38 ( 8 2 ) 8 8 7 ( 9 2 ) 。 8 8 9 4 9 0 8 2 如跎侣的黔酯酊“酊鸺 ，2 3 4 5 6 7 8 9 m 他u 第一章催化a z a d i e l s a l d e r 反应文献综述 4 t = 2 0 。c b t = 7 8 。c ，。t = 0 0 c 最近，w h i t i n g 小组报道了b i n o l z n 为催化剂催化乙醛酸乙脂衍生的亚胺与 d a n i s h e f s k y 二烯的加成反应1 7 。他们对原位制备的多种b i n 0 1 m e t a l 组合进行 初步的筛选，发现b i n o l - z n 是最好的反应体系。他们对影响该反应体系的多种 因素进行了仔细的研究，结果如下表( t a b l e1 7 ) 。甲苯是最好的溶剂，c h 2 c 1 2 能获得9 2 的e e 值，但是却需要1 0 0 的催化剂用量。 i 廖洲：r 中盐。取n 令 n u + r 叫型塑型墅。八。飞 e t 0 2 c j i t m s 太z ) h + 。配文人 3r e a c t i o nt i m e ：2 5h ba l lr e a c t i o n sc a r r i e do u t u s i n gl0m 0 1 o f t h el e w i sa c i d o v e r1 5h 。r e a c t i o nt i m e ：3 6h dr e a c t i o nt i m e ：6 0h 第一章催化a z 8 一d i e l s a l d e r 反应文献综述 1 3 小结 非手性的a z a d i e l s a l d e r 反应已经经历了二十余年的发展，但是由于亚胺 本身结构的特殊性( s c h e m e1 0 ) 1 8 ，有效的催化体系并不多。从已知的体系来 看，三氟甲璜酸盐具有比较好的底物普适性，无论是对脂肪醛亚胺，芳香醛亚 胺，还是对不饱和醛亚胺，杂环醛亚胺都获得了较好的结果。今后，对非手性 催化亚胺的a z a - d i e l s - a l d e r 反应的研究主要还是寻找其他简单而高效催化剂， 与此同时，更重要的是要为其不对称催化a z a - d i e l s a l d e r 反应提供前瞻性和可 行性参考。 从1 9 9 2 年，y a m a m o t o 小组第一次实现了不对称的a z a - d i e l s - a l d e r 反应以来， 有限的几个反应体系被报道，而且都是通过手性l e w i sa c i d 的方式获得成功。 但是，不对称a z a - d i e l s a l d e r 反应作为合成光学纯的六员氮杂环类化合物最直 接的方法，必将获得越来越多的重视。为此，在这个领域的研究将有很多有意 义的工作要做，开展此工作将具有重要的理论意义和良好的应用前景。 s c h e m e1 0 r ， = n ，r 3 r r 1 、 。 户n 、 r 3 第- 二章课题的楗d ；和设计 第二章课题的提出和设计 h e t e r o d i e l s a i d e r 反应经过了2 d 年的发展，已经取得了长足的进步。手性 l e w i sa c i d s 催化的d a n i s h e f s k y 二烯与非活化醛以及活化的醛、酮的 h e t e r o 。d i e l s - a l d e r 反应制备2 ，3 二氢毗喃- 4 酮衍生物已经取得了极大的成功， 各类催化体系在特定底物中显示了很高的选择性。2 0 0 3 年报道了氢键促进不对 称h a d 反应取得的成功，更是拓展了一片新的领域”。 2 0 0 4 年，我们实验室成功的报道了( r ) b i n o l t i o v ) 催化的高对映选择性的 2 ，5 二取代= 氢毗哺酮的合成( s e h e r a e1 1 ) ”。但是对于d a n i s h e f s k y 二烯与亚胺 反应合成手性的2 ，3 二氢吡啶4 酮衍生物的a z a - d i e l s a l d e r 反应却只有不多的 几篇报道。由此，开展对2 , 5 一二取代二氢吡啶酮的合成的研究具有重要的理论 和现实意义，同时对于我们实验室来说也是件很自然的事情“。 m e 3 s o r 儿h ( 1 ) 5m 0 1 ( r ) - b i n o l t i ( i v ) 4 am s t h f 0 t , c 4 8 h 2 8 s c h e m el1c a l a l y t i ce n a n t i o s e l e c t i v es y n t h e s i so f 2 ，5 一d i s u b s t i t u t e dd i h y d r o p y r o n e s e + v 第三章非手性徙化a z a - d i e t s a i d e r 反应研究一消旋转制备 第三章非手性催化a z a - d i e l s a l d e r 反应研究一消旋体制备 非手性的2 ，3 一二氢吡啶4 酮衍生物的合成方法在第一章有详细的介绍，其中 不乏实用的合成方法。然而，它们大都是以苯胺衍生的亚胺为亲二烯体，对于 在许多亚胺反应中广泛应用的n - b e n z h y d r y l 亚胺却未见报道。本文首先对 n - b e n z h y d r y l 亚胺和硅醚二烯2 8 合成2 ，5 - - 二取代的2 ，3 一二氢吡啶- - 4 - - 酮的 环加成反应进行了系统的研究。 3 1 硅醚二烯2 8 的合成 二烯底物2 8 可参照文献方法来合成( s c h e m e1 1 ) 2 2 。原料丁酮和甲酸甲酯首先 在n a h t h f 悬浮液中进行反应，生成烯醇钠盐：烯醇钠盐经硫酸二甲酯甲基 化得烯醇甲醚2 8 a 和2 8 b 的混合物；纯化后的烯醇甲醚2 8 a 由l d a 处理，与 三甲基氯硅烷反应，生成二烯初产品；最后通过减压蒸馏便可获得具有高反应 活性的硅醚二烯2 8 。 ! ! ! ! 竺! 竺! ! 些：墅! 竺丫+ 於面爵瓦赢矿办。 2 8 a s c h e m e l l 面)lda,th而f,-78。ctmsci 7 8 0 0t ot me。sic) - k 。一 r 3 吣 o m e 3 2 考察了不同的l e w i sa c i d s 对r z a d i e l s a l d e r 反应的影响 在最初的实验中，首先对各种l e w i sa c i d s 如z n c l 2 ，t i c l 4 ，三氟甲璜酸赫等 进行了初步的筛选。结果列于t a b l e1 8 。从表中可以看出，y b ( o t f ) 3 相对于其 k j 封 。 第三章非手性催纯a 磕一d i e l s a l d e r 反应研究一滇旋体稍各 t a b l e1 8a z a - d i e l s - a l d e rr e a c t i o no f d i e n e2 8w i t hi m i n e2 9 ac a t a l y z e db yl e w i sa c i d s l + c h p h 2 t 、矿、n ，c “肋z 人，。 2 9 a 2 8 ( 2 0e q u i v )3 0 a 它l e w i sa c i d s 体现出最好的催化活性( t a b l e1 8 ，e n t r y1 3 ) 。一般的l e w i sa c i d s 如z n c l 2 ，t i c l 4 反应效果并不好( t a b l e1 8 ，e n t d e s1 2 ) ，a g 催化剂以及碱金属 盐催化活性也不高( t a b l e1 8 ，e n t r i e s3 - 8 ) 。在不加入催化剂。只用甲醇做溶剂 对，完全不发生反应。对比d i n g 小组的反应体系初步推测，可能是由于两种亚 胺性质上的差异所造成的。于是，我们确定了v b ( o t f ) 3 为最好的催化剂。 3 3 考察了溶剂对反应的影响。 为了进一步优化反应条件，作者在室温下对溶剂作了系统的筛选( 1 a b l e1 9 ) 。 表中数据可以看出：溶剂效应是相当明显的，以水为溶剂时，完全不能促进反 应的发生( t a b l e1 9 ，e n t r y5 ) ，其他几种溶剂，无论是极性的还是非极性的，反 应结果都不错，特别是甲苯为溶剂时，获得9 2 的最高收率。 鲫一 e l v翼 第三章非手性催化a z a d i e l s a l d e r 反应研究一消旋体制备 t a b l e1 9 e f f e c t so f s o l v e n t so nt h ea d ar e a c t i o n 3a l lr e a c t i o n sw e r e p e r f o r m e da tr o o mt e m p e r a t u r e b i s o l a t e dy i e l d 3 4 考察了催化剂用量和底物浓度对反应的影晌 我们以y b ( o t f ) 3 为催化剂，甲苯为溶剂，2 9 a 为标准底物，考察了催化剂用 量和底物浓度和产物的收率之间的关系。我们试图使用更少催化剂，但是实验 结果表明，随着催化剂用量的降低，产物的收率有巨大的下降，从9 4 降低到 4 4 。通过提高底物的浓度，反应速率大大增加，反应时间大大的缩短，t l c 监测6 小时底物就反应完全( t a b l e2 0 ) 。这样，我们确定了对n - b e n z h y d r y l 亚胺 的非手性a z a d i e l s a l d e r 反应的最佳条件：2 0m 0 1 y b ( o t f ) 3 、0 2m lt o l u e n e ，2 0 e q u i vd i e n e 。 t a b l e2 0 e f f e c 姆o f c a t a l y s tl o a d i n ga n dc o n c e n t r a t i o nf o r m i n eo nt h ea d ar e a c t i o n 。a l lr e a c t i o n sw e r ep e r f o r m e da tr o o mt e m p e r a t u r e 6i s o l a t e dy i e l d 3 5y b ( o t f ) 3 催化n - b e n z h y d r y l 弧胺的非手性a z a - d i e l s - a l d e r 反应 在确定了对该反应体系的最佳条件之后，我们对亚胺的底物进行了扩展，考 第三章非手性催化a z a d i e l s a l d e r 反应研究一消旋体制各 察该体系的普适性。结果列于t a b l e2 1 。从实验数据可以看出，反应体系对于 不同底物的醛亚胺都能取得中等至高的化学收率。总的来说，吸电子取代的醛 弧胺的产率相对与供电取代的醛亚胺要低一些，而且随着供电能力的增加，从 f c l ，c h 3 到o c h 3 ，反应的活性在递增( t a b l e2 1 ，e n t r i e s1 1 ，1 0 ，4a n d7 ) 。但是 对于3 , 4 m e t t i y l c n c d i o x y 取代的亚胺2 9 1 ，只有5 3 的收率，这可能是芳香环上 取代基空间效应的影响。同时，非取代的醛皿胺2 9 a 获得最高达9 4 的结果也 印证了上述推测。除间位的甲基取代的亚胺底物之外，其他间位取代的亚胺相 对于其邻对位取代的亚胺，产率明显要低一些。对于a ，b 一不饱和醛亚胺，杂 t a b l e2 1y b ( o t 0 3 - c a t a l y z e da d ar e a c t i o no f d i e n e2 8w i t hi m i n e2 9 r 1 i + n c h p h 2 2 9 a - o 2 8 ( 2 0e q u i v ) o 3 ( 2 0m 0 1 )分n ，c h p h 2 “r 3 0 a - o 环醛亚胺如2 9 m ，2 9 n ，该体系都能获得比较好的结果，特别是2 吡啶甲醛亚 胺几乎是定量反应。 曼! ! 型：曼 一! 盟g ! 堕 y 型i 警堑) 1 c 6 h s 3 0 a9 4 2 2 - m e c 6 h 4 3 0 b7 8 3 3 - m e c 6 h 4 3 0 e8 1 4 4 m e c 6 h 4 3 0 d8 0 5 2 - m e o c 6 h 4 3 0 e8 4 6 3 - m e o c 6 h 4 3 0 f7 9 7 4 - m e o c 6 h 4 3 0 9 9 0 8 2 一c i c 6 h 4 3 0 h7 6 9 3 - c 1 c 6 h 4 3 0 i6 9 l o 4 一c i c 6 h 43 0 j 7 6 1 i 4 - f c 6 h 4 3 0 k7 0 12 p i p e r o n y l 3 0 15 3 2 3 。兰 m 。m 第三章非手性催化a z a d i e l s a l d e r 反应研究消旋体制各 1 3 1 4 1 5 3 0 m 3 0 n 3 0 0 8 4 9 9 6 2 。a l lr e a c t i o n sw e r ep e r f o r m e di nt o l u e n ef o r6 hw i t hc o n c e n t r a t i o no fi m i n e s0 1 2 5m 。i s o l a t e dy i e l d 3 6y b ( o t f ) 1 催化三组分的非手性a z a - d i e l s a l d e r 反应 考虑到亚胺本身的不稳定性特别是脂肪醛亚胺易分解，难于合成分离的特点， 我们将该催化体系移植到三组分的反应体系中，很好的克服这个不利因素。在 三组分体系中，亚胺通过醛和n - b e n z h y d r y l 胺原位制备，然后加入二烯进行反 应。我们发现，在无溶剂的非均相条件下，该反应能获得更好的结果( t a b l e2 2 ， e n t r i e sl v s2 ) 。于是，在无溶剂条件下对底物进行了扩展。结果列于t a b l e2 2 。 实验数据说明，三组分体系对于底物的普适性更好，对于各种亚胺都能获得中 等至高的化学收率。但是，相对于两组分体系的结果，三组分体系的收率普遍 要低一些，这可能和非均相体系本身有关。 t a b l e2 2t h r e e c o m p o n e n ta d ar e