（有机化学专业论文）导入含氮杂环的哒嗪酮衍生物的合成研究.pdf

摘要 v s j 2 3 3 童 本学位论文对具有生物活性的苯并含氮杂环化合物、哒嗪酮衍生物以及嘧啶 类与苯并唑类化合物在医药和农药研究开发中的现状与发展趋势进行了综述。当 今医药和农药研究中，哒嗪酮类化合物以其选择性好、生物活性高而成为一大研 究热点。许多i 临床药物以及商品化的农药中都含有哒嗪酮结构。因而可以确信哒 嗪酮类衍生物在发现和创造新的生物活性物质研究中，是一类很重要的前驱物质。 定量构效关系研究在预测化合物的生物活性、帮助了解药物的作用机制方面 有一定的作用，能够指导目标分子设计。本学位论文通过对现有文献的研究，结 合f r e e w i l s o n 模式的基本思想，设计了两类具有潜在生物活性的新型目标分子。 为了进行目标分子的合成，本学位论文首先研究了哒嗪酮化合物的合成，通 过对它们不同合成方法的比较，结合本研究室的实际条件，成功地制备出2 - 苯基 一4 , 5 二氯一3 ( 2 氢) 一哒嗪酮后，又研究并成功地制备了2 一巯基嘧啶和2 巯基苯并唑 类化合物。在碱性条件下，2 一巯基嘧啶和2 - 巯基苯并唑类化合物通过硫醚键形式 被引入到哒嗪酮结构中，合成了目标化合物m 6 - m 9 。 | 其次，本学位沦文在成功地合成出2 苯基4 氯5 羟基一3 ( 2 氢1 一哒嗪酮后，研 究了苯并含氮杂环化合物的合成。通过对它们不同的合成方法的比较，结合本研 究室以前的研究，优化和完善了这三种苯并含氮杂环化合物的合成方法，并合成 了三个- 氯乙酰或m j - 二氯乙酰取代的苯并含氮杂环中间体。通过它们与2 一 苯基4 氯一5 一羟基一3 ( 2 氢1 哒嗪酮的亲核取代反应被导入到哒嗪酮环结构中，合成 了目标化合物m 1 7 m 1 9 。 目标化合物的结构经m s 、i r 、1 h n m r 和”c n m r 分析得到确证。 关键词：合成：哒嗪酮类化合物；嘧啶类化合物；苯并唑类化合物；苯并含氮杂 环化合物 i i a b s t r a c t t h i s d e g r e e t h e s i ss h a l lm a k ea c o m p r e h e n s i v ed e s c r i p t i o n o ft h ec u r r e n t s i t u a t i o na n d d e v e l o p m e n t t r e n df o rt h eb i o a c t i v e s t u d y o f n i t r o g e n c o n t a i n i n g b e n z o h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d ，p y r i d a z i n o n ed e r i v a t i v e ，p y r i m i d i n ec o m p o u n d a n d b e n z o a z o l ec o m p o u n di nt h ef i e l d so fm e d i c i n ea n dp e s t i c i d ei nc u r r e n ts t u d yo f m e d i c i n ea n d p e s t i c i d e ，p y r i d a z i n o n ec o m p o u n d h a sb e c o m eaf o c u sd u et oi t s e x c e l l e n ts e l e c t i v i t ya n dh i g ha c t i v i t y m a n yc l i n i c a ld r u g sa n dc o m m e r c i a lp e s t i c i d e s c o n t a i np y r i d a z i n o n es t r u c t u r e t h e r e f o r e ，w ec a nf i r m l yb e l i e v et h a t p y r i d a z i n o n e d e r i v a t i v ei sak i n do f v e r yi m p o r t a n tp r e c u r s o ri nt h es t u d ya n dd e v e l o p m e n to fn e w b i o a c t i v ec o m p o u n d t h er e s e a r c ho fq u a n t i t a t i v es t r u c t u r e - a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p s ( q s a r ) ，w h i c hc a n p r e d i c tc o m p o u n d sb i o a c t i v i t y , h e l p st ok n o wt h ep h a r m a c e u t i c a le f f e c t a n dd e s i g n t a r g e tm o l e c u l a ro n t h eb a s i so f s t u d yo fe x i s t i n gl i t e r a t u r e sa n df r e e w i l s o nm o d e l s b a s i c t h o u g h t ，t w ok i n d so f t a r g e tm o l e c u l e so w n i n gp o t e n t i a lb i o a c t i v i t ya r ed e s i g n e d i i i t h es y n t h e s i so fp y r i d a z i n o n e sh a v eb e e ns t u d y e df i r s t l yi nt h i s d e g r e ep a p e r c o m p a r e d w i t hd i f f e r e n t s y n t h e t i c m e t h o d sa n db a s e do nt h ec o n d i t i o n so fo u r l a b o r a t o r y , 2 - p h e n y l 一4 ，5 一d i h a l o - 3 ( 2 h ) 一p y r i d a z i n o n e w e r e p r e p a r e df i r s t l yt h e n ，2 - m e r c a p t o - p y r i m i d i n e sa n d2 - m e r c a p t o - b e n z o a z o l e sh a v eb e e ns t u d i e d a n ds u c c e s s f u l l y s y n t h e s i z e d u n d e rb a s ec o n d i t i o n ，2 - m e r c a p t o p y r i m i d i n e sa n d 2 - m e r c a p t o b e n z o a z o l e sc o m p o u n d sw e r ei n t r o d u c e di n t op y r i d a z i n o n eb yt h ef o r m a t i o no f t h i o e t h e r t a r g e t m o l e c u l e sm 6 m 9w e r e p r e p a r e d s e c o n d l y , a f t e r2 - p h e n y l 4 - - c h l o r o - 5 - - h y d r o - 3 ( 2 h ) p y r i d a z i n o n ew e r es u c c e s s f u l l y s y n t h e s i z e d t h es y n t h e s i so fn i t r o g e n c o n t a i n i n gb e n z o h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sh a s b e e nd o n e c o m p a r e dw i t hd i f f e r e n ts y n t h e t i cm e t h o d sa n db a s e do nt h ep r e c e d i n g r e s e a r c h e si no u rl a b o r a t o r y , t h es y n t h e s i sm e t h o do ft h e s et h r e en i t r o g e n c o n t a i n i n g b e n z o h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sw a so p t i m i z e d t h r e e t y p e s o fn - c h l o r o a c e t y la n d m 乙d i c h l o r o a c e t y l s u b s t i t u t e d n i t r o g e n c o n t a i n i n g i n t e r m e d i a t e c o m p o u n d sw e r e s u c c e s s f u l l ys y n t h e s i z e dt a r g e tm o l e c u l e sm 1 7 m 1 9 w e r e s y n t h e s i z e dt h r o u g hn u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o nr e a c t i o nb e t w e e n2 - p h e n y l - 4 - c h l o r o - - 5 - h y d r o - 3 ( 2 h ) - p y r i d a z i n o n e a n d n i t r o g e n - c o n t a i n i n gb e n z o h e t e r o c y c l i c i n t e r m e d i a t e c o m p o u n d s t h es t r u c t u r e so fa l lt a r g e tc o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e db ym s ；i r ，1 h n m r a n d1 3 c n m r k e y w o r d s ：s y n t h e s i s ；p y r i d a z i n o n e s ；p y r i m i d i n e s ；b e n z o a z o l e s n i t r o g e n c o n t a i n i n gb e n z o h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s i v 第一章综述 医药工业是一项关系到人民身心健康的产业，在国民经济中占有极其重要的 地位。按生产方式可分为天然提取药物、生物合成药物和化学合成药物三类。化 学合成药物是常用药品中的主要部分。而医药中间体是化学合成药物的基础，也 广泛用于由天然提取物和生物合成而得到的先导物的修饰。一方面，无论社会如 何进步和发展，疾病始终是困扰和威胁人类的一大难题，而随着人民生活水平的 提高，对药品的数量和质量都提出了更高的要求。另外，随着各种新疾病的出现， 细菌耐药性的不断增加，也要求人们不断开发撕的药物。因此，开发特效、无毒 副作用的新型药物始终是药物学家和化学家们孜孜追求的梦想和社会责任。 杂环化合物是常用的医药中间体，由于含n 、s 、o 甚至p 元素的杂环化合 物所具有的独特生化特性，使其特别适用于作前驱化合物，通过修饰和改变其结 构，来提高其各项性能。例如常见的喹诺酮类和先锋霉素的侧链绝大部分都是杂 环化合物i j l 。 由于世界人口的增加和耕地面积的减少，粮食问题日益成为世界关注的焦点。 而农药是人类获得粮食，确保农业稳产、丰产不可缺少的生产资料。近百年来， 在对付病、虫、草的斗争中，农药被广泛施用。然而，传统农药由于其毒性大、 残留时间长、选择性不好而引发出一系列环境生态等问题。如何开发出高效、低 毒、选择性好、生物活性高和对环境安全的农药，成为摆在科学工作者面前亟待 解决的现实问题。 在化学农药的新发展中，杂环化合物已占据了主要地位。杂环化合物在农药 领域的发展，首先是在杀菌剂方面，这己为大家所熟知。然后则是除草剂，自从 磺酰脲类除草剂出现之后，陆续出现了多种类型的超高效除草剂，而且大都是杂 环化合物。在近年的新农药的创制中，杂环化合物已占据了主要地位【2 j 。 哒嗪酮类化合物因具有结构简单和广谱生物活性( 如杀菌、杀虫、除草) 等特 点而在农药和医药创制中占有非常重要的位置并广为人们研究。目前，用于临床 的哒嗪酮类药物也为数众多，如具有消炎镇痛效果的依莫法宗和心脏刺激药甲硫 酸氨苯哒嗪【3 i 等。在农药中，已经研制出了许多高效的哒嗪酮类除草剂和杀虫剂， 如日本的日产化学公司所研制的n c 一1 8 4 和n c 1 9 6 对于防治飞虱、叶蝉类水稻害 虫表现出较高的杀虫效果1 4 j 。 嘧啶类化合物广泛存在于自然界中，嘧啶环已经成为新农药、医药没计中的 一个重要活性基团p 。】。近几年来，作为农药的嘧啶类化合物层出不穷，如用作杀 菌剂的嘧啶胺类、嘧啶腺类及嘧啶丙烯酸酯类，除草剂有嘧啶磺酰脲类、嘧啶水 杨酸类及三唑并嘧啶磺酰胺类，这些除草剂不仅具有独特的作用方式，且有高的 生物活性。 唑类化合物也是一类重要的医药中间体。此类化合物参与了许多重要的生物 化学反应，对生命活动起着十分重要的作用。咪唑含硫衍生物如甲腈咪胺是治疗 胃溃疡的解酸药，- 1 取代的眯唑衍生物为优良的杀( 真) 菌药物。含有噻唑活 性基团的氨噻肟酸的头孢类药物是当今抗生素的热门产品【8 】。早期的药物研究就 发现将某些简单的取代基引入到苯并唑类化合物的芳环或杂环中可以获得一些药 理活性物质。可以预料，随着合成化学、药物化学和农药化学的迅猛发展，必将 出现更多具有生物活性功能的唑类化合物。 另一方面，杂环尤其是含氮杂环化合物对生物活性的影响是众所周知的。含 氮杂环化合物广泛存在于自然界中。在动植物体内起重要作用的血红素、叶绿素 和核酸的碱基都是含氮杂环化合物。中草药中的有效成分生物碱，如镇痛的吗啡， 治疗高血压的利血平，也都是含氮杂环化合物。目前用于临床的含氮杂环化合物 也为数众多，如抗菌消炎的磺胺类药物，抗肿瘤药噻替派以及中枢兴奋药尼可刹 米1 9 i 等。在新农药开发研究中，含氮杂环化合物因具有高效、低毒性的特点而倍 受科学家的青睐，并逐渐成为当代农药发展的主流【l 。目前，在农药的专利中， 大约有9 0 是杂环化合物。近年，许多被商品化的超高效除草剂、杀菌剂、杀虫 荆，都是含氮杂环化合物【l “。含氮杂环化合物不仅在物性方面具有诸多特性，而 且在功能方面通常具有特殊的生物效能【1 2 l ，在农药和医药研究与应用方面有着非 常广阔的发展前景，因而其成为当前药物研究开发中的热门课题。 1 1 具有生物活性的苯并含氮杂环化合物 含氮杂环化合物种类众多，是当今药物研究与开发中的一大热点。事实上， 许多杂环化合物本身就是很好的生物活性物质，有许多文献报道了各种含氮杂环 化合物在药物中的应用。如3 , 4 一二氢一2 ( 1 氢) 羰基喹喔啉( 1 ) 能抑制醛糖还原酶、 y 一氨基丁酸抗体和苯并二嗪受体，可用作c n s 药物和酶抑制剂【l 。”j 。何宗耀等人 合成r 化合物( 2 ) ，将合成的化合物进行了生物活性测试，结果发现其具有较好 的植物生长调节活性“1 。h o l m e s 报道了化合物( 3 ) 对红斑有良好的抗炎活性m 1 。 一2 一 h n n 丫o v n j p “ 3 k o j i m a 等人1 9 9 6 年申请的专利化合物( 4 ) 对神经、幻觉具有良好的影响功 能，被用于防止和治疗焦虑、情绪低落、失眠等i l g 。s a r g e sr e i h a r d 等合成。tn , n 二取代一3 ，4 一二氢一2 ( 1 氢) 羰基喹喔啉( 5 ) ，他们发现该系列化合物具有良好的抑制 醛糠还原酮的活性，因而受到研究者的重视。a n n o u r a 等人合成的化合物( 6 ) 在 测试中显示出高度的钙阻碍活性【1 9 】。 ，一，、 c h 2 c o o h q o 少叩h 2 ) m r q ? 4 了。j ” 1 2 具有生物活性的哒嗪酮类衍生物 6 f 哒嗪酮类衍生物是一类具有良好生物活性的杂环化合物，在农药、医药研究 中有着广泛的应用。1 9 8 1 年德国的b a s f 公司研制出的甲硫酸氨苯哒嗪( 7 ) 是 一类心脏刺激药，用于有血压降低倾向的循环调节障碍，如直立性或长时间站立 所引 容。chsl二h3。s。3 厂- 、尸n 。l n 孓吒叱 c 2 h 5 0 o 8 起的血压f 降。依莫法宗( 8 ) 是日本森下制药株式会社在1 9 8 4 年研制的种消 b 、 哥 n n 一 钆、e q 炎镇痛药，用于腰痛症、颈肩腕综合症和手术后的消炎镇痛【2 们。 在农药研制中，最早的哒嗪硫磷( 杀虫净) 又称做达净松或苯达磷，是低毒 低残留广谱性硫逐式硫代磷酸酯类杀虫杀螨剂。它对高等动物毒性较低，对鱼 类相对无毒，对害虫、害螨具有触杀和胃毒作用，且有一定杀卵作用，具有低毒、 低残留、不易诱发害虫抗药性等特点。近十几年来，通过对哒嗪酮结构的活性关 系的研究，日本的日产化学公司从中研制出高效杀虫杀螨剂：哒螨酮n c 1 2 9 ”i ， 它为广谱、触杀性杀螨杀虫剂，可用于防治多种食物、植物性螨类害虫，对螨的 整个生长期即卵、幼螨、若螨和成螨都有很好的效果，对移动期的成螨同样有明 显的速杀作用。该药不受温度变化的影响，无论早春或秋季使用，均可达到满意 效果。 n c 1 2 9 蓦n ：生吼n c 鉴于哒嗪酮类化合物对叶蝉呈现出保幼激素活性，日本的日产化学公司的科 技人员对哒嗪酮环上的2 一和5 位上结构的变化继续进行研究，在1 9 8 8 、1 9 9 2 和 1 9 9 4 年又先后成功地开发了新一类高效、广谱具有保幼激素活性的杀虫剂 n c 1 7 0 、n c 1 8 4 和n c 1 9 6 2 2 - 2 3 1 ，它们对于防治飞虱、叶蝉类水稻害虫表现出较 高的杀虫效果。 c i y 2 z 毗q 队2 譬毗毗眦 我国的研究人员在哒嗪酮类农药的研究中也取得了一些重要进展，如刘天麟 等人合成了化合物( 9 ) ，将合成的化合物进行了生物活性测试，结果发现其具有 较好的对抑制小麦锈病具有较高的活性2 “。李志安等人将n c - 1 2 9 活性部分2 - 叔 丁基一4 一氯哒嗪酮与有机磷基团相连，构成了传统有机磷杀虫剂的模型，合成的化 合物( 1 0 ) 具有良好的杀虫杀螨作用。 4 矾 叱卫 义 义：z o 串。眠 1 0 已开发的商效低毒除草剂氟草敏( n o r f l u r a z o n ) 能够抑制绿色植物的八氢番 茄红素去饱和酶，干扰其类胡萝h 素的生物合成，从而导致叶绿素的光氧化被破 坏，故亦称为白化除草剂，它对哺乳类动物的毒性很低1 2 ”。 o ，- - 。n ，一、c n h l c h 。 氟草敏 1 3 具有生物活性的嘧啶类和苯并唑类化合物 嘧啶类化合物也是一类重要的化合物。它们广泛存在于自然界中，例如遗传 核酸的组成成份尿嘧啶( u r a c i l ) 、胸腺嘧啶( t h y m i n e ) 和胞嘧啶( c y o s i n e ) 就 含有嘧啶结构。存在于米糠和麦麸等中的维生素b 。中也含有嘧啶环。因嘧啶环结 构简单，有一定的芳香性，具有许多的优异性质。它们在农药、医药上一直被广 泛应用，至今仍是新药研究与开发中非常活跃的领域。 磺胺氯甲嘧啶( 1 1 ) 是广谱磺胺药，其毒副作用较低，而血药浓度较其它磺 胺药高。非磺胺类嘧啶化合物在药物中也有许多应用。如抗菌增效剂甲氧胺嘧啶 f t r i m e t h o p r i m ，1 2 ) 对革兰氏阳性菌具有广泛的抑制作用，它通过影响微生物d n a 、 r n a 及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制p “。 h 2 n o s 0 2 n h 5 一 n n h 2 h 2 n o 卜c h 2 n “ o m e 1 2 o m e 函 一 c n 9 o 扛 n n 将不同的杂环引入到嘧啶结构以赋予药物些特殊功效，是新药创制中经常 采用的方法。如由辉瑞公司开发的甲磺酸多沙唑嗪( 1 3 ) ，1 9 8 8 年在丹麦首次上 市。该药具有降压作用强、半衰期长、给药次数少等特点，同时对血脂的代谢有 良好的改善作用，能明显降低冠状动脉疾病的易患性和危险性。而且该药的耐受 性好，是目前高血压的一线治疗药物i ”i 。 1 3 o e 上。o d c i v c 。o o c h 3 u s _ o c h a 1 4 在农药研制中， k u m i a id u p o i n t 公司研制的嘧草硫醚( 1 4 ) ，是一种高 活性除草剂，主要用于芽前及苗后防除棉田阔叶杂草及若干禾本科杂苗【2 8 】。1 9 9 5 年由日本组合化学公司研制上市的嘧菌胺( 1 5 ) 是一种嘧啶胺类农药，它对苹果 褐腐病，黑星病等有很好的防治效果。环丙嘧菌( 1 6 ) 为汽巴一嘉基公司1 9 9 4 年 开发的嘧啶胺类新产品，它对防治白粉病，颖枯病等病害具有高效性活性2 。 s l 1 6 0 是由日本石原产业公司在1 9 8 4 年研制开发的磺酰脲类除草剂，是 种高效的草坪和番茄用除草剂【3 0 l 。 q o 洲3 6 c o o m eo m e 帖i 咎。弋 n - o m eo m e 1 7 = 社q 躲 其他的嘧啶醚类或硫醚类除草剂也有报道，如p y r i m i n o b a e m e t h y l ( 1 7 ) 为日本 组合化学公司于1 9 9 3 年开发的水杨酸嘧啶类除草剂，主要用于水稻田除草。 苯并唑类化合物，诸如苯并噫唑、苯并噻唑和苯并咪唑等在药物和农药创制 研究中占有非常重要的位置。早期的药物研究就发现，将某些简单的取代基引入 到苯并唑类化合物的芳环或者杂环上往往可以获得一些有特定药理活性的物质。 氯羟苯噫唑( c h l o r z o x a z o n e ，i s ) 是一种1 5 1 服中枢性强效肌肉松弛药，吸收快，作用 快，疗效确切，且毒副作用小，具有解痉挛效果i ”】。1 9 9 4 年日本八洲化学公司 开发的新的嗯唑类杀螨齐u ( e t o x a z o l e ，1 9 ：商品名为b a r o q u e ) ，对蔬菜叶螨显示了 良好的活性p 2 i 。对柑橘、苹果、梨叶螨等各种叶螨的卵、幼虫和成虫均有卓著的 效果，并具有相当的持效期，可抑制叶螨繁殖达一个月余。在成虫期间喷洒，可 使成虫所产卵不能孵化。 c | 、：a ， u 广o 1 8 f c 2 h 5 ，2 q 卅 f 1 9 二苯噻宁( d i t h i a z i n i n e ，2 0 ) 曾作为广谱的驱虫剂使用，地他l 唑( d i a n i t h a z o l e ， 2 1 1 则是5 0 年代重要的抗真菌药物。近年，汽巴一嘉基公司在诱导植物自身抗病免 疫系统的研究中发现【3 3 1 ，苯并【1 ，2 ，3 】噻二唑7 羧酸类衍生物能够激发植物整体获 得抗性( s a r ) ，并开发出第一个商品化的苯并【l ，2 ，3 】噻二唑- 7 - 羧酸类植物激活剂 g g a 2 4 5 7 0 4( 2 2 ) 。 g 巴矿p 2 0 n 孓： e t 2 n c h 2 c h 2 0 n s 2 1 2 2 s 、 十n n 在现有各类除草剂中，酰胺类除草剂是重要的植物脂类代谢抑制剂，美国拜 耳公司于2 0 世纪7 0 年代成功地研究开发出苯噻酰草胺( 2 3 ) ，其后通过大量研究， 于1 9 9 2 年又成功地开发了噻唑草酰胺( 2 4 ) 。这是一种杀草谱广、适用作物种类 众多的除草剂品种i 。 一7 一 茬 h 3 c y c h 3 _ 。毗c 2 6 dn以 叱r 。 n 卜n h 坫 q 1 9 8 9 年由日本宇部兴产公司和北兴化学工业公司共同开发的新的水稻种子 杀菌剂( p e f u r a z o a t e ，2 8 ) 是一种新颖的咪唑类化合物，对防治种子传播的病原 真菌，特别是水稻胡麻叶斑病卓有成效”1 。 0 2 n d 卜p 洲舢e t 2 7 c 2 h 5 呲崞嚣叫萨悱洲2 o 一些咪唑酮类化合物亦有很好的生物活性，在农药创制中得到广泛应用。如 化合物( 2 9 ) 和( 3 0 ) 是由美国氰胺公司开发的一类新型除草剂，它们主要被用 于花生与大豆等的芽前或芽后防治阔叶及禾本科杂草”1 。 m 艮，吣。c o o h k n n 、 h n c h m e 2 2 9 o 叱p 0 c q 泛 h n 弋、c h m e 2 从上面的叙述中可以看出，杂环尤其是含氮杂环化合物在新型农药和医药的 研制中有着非常重要的地位。可以预料，随着合成化学、药物化学和农药化学的 迅猛发展，今后数十年将会出现更多由它们衍生出来的新的具有生物活性的物质。 1 4 目标分子的设计 医药、农药的开发、生产和应用是一个永恒的课题，但开发难度越来越大。 根据统计，一个新农药品种自其研制至上市，通常需8 1 0 年，目前需合成和筛 选8 0 0 0 0 个化合物( 年，成功率：1 9 5 6 年是1 8 0 0 ；1 9 6 4 年是1 3 6 0 0 ：1 9 7 0 年是 1 8 0 0 0 ；1 9 7 2 年是1 1 0 0 0 0 ；1 9 7 7 年是1 1 2 0 0 0 ；1 9 8 0 年是1 2 0 0 0 0 ；1 9 9 9 年是 1 8 0 0 0 0 ) ，耗资8 0 0 0 万1 5 亿美元1 4 ”。 但世界各大公司仍投入大量的资金进行新医药、农药的开发。因为新药一旦 开发成功，通常不仅可收回投资，利润也相当可观。然而，要如何改变目前新药 9 研究“泛泛合成，普遍筛选”的状况，提高开发效率，这也是各大公司刁i 断寻找 的目标。要改变目前的状况，迫切需要应用新的理论方法和技术加以改进。 药物分子设计就是在这种需求下逐步发展起来的。药物分子设计作为一个独 立和明确的研究领域，始于2 0 世纪的6 0 年代，已有4 0 余年另外，以天然物质 为先导化合物，进行类同合成是当今新医药、农药的开发方法之一；通过对具有 生物活性但又存在某些不足的天然物质，经过对其结构改造，也是创制新医药、 农药的另一有效途径【4 2 1 。 随着药物分子设计方法的逐步建立、发展和完善，药物分子设计研究的深度 和广度都有了空前的发展。药物分子设计从随机筛选发展到基于某作用的合理 药物分子设计。即利用各种理论计算方法和分子图形模拟技术，在计算机辅助下 进行分子模拟设计。目前已有些应用理论方法设计而得到的药物成功上市或进 入临床研究阶段。这标志着药物分子设计的研究已开始向实用化方向迈进。 人们在农药、医药研究中，己发现许多基团单元具有特定的生物活性，如何 利用已知生物活性的结构单元组合创制新的药物分子是人们的兴趣所在。本文结 合f r e e w i l s o n 模式来指导目标分子的设计。 f r e e w i l s o n 模式认为，药物分子中的某一结构片段( 合成子) 或结构因素在 某一特定的位置对生物活性有特定的贡献，每个合成子或结构因素经过一定合成 因素可组合成分子，对应它们的生物活性加和等于分子的生物活性。，这说明它们 的加合可能增加分子的生物活性。据此，通过将已知具有生物活性的结构单元作 为合成子进行线性组合，有可能获得具有生物活性的新化合物1 4 3 j 。 从前面的讨论中，我们己了解了杂环化合物，尤其是含氮杂环化合物对新医 药与农药创制的贡献，其中苯并含氮杂环、嘧啶或苯并唑类衍生物的贡献尤其最 为突出。我们认为它们是新医药与农药分子中起药物活性的关键性结构单元，本 研究室根据f r e e w i l s o n 模式来指导目标分子的设计，已经成功地将含氮杂环中间 体以不同的连接方式引入到嘧啶环和咪唑环结构i 槔4 5 l ，获得了一系列具有潜在的 生物活性的物质分子。 哒嗪酮类杂环化合物具有广泛的生物活性，对哒嗪酮分子进行结构修饰以期 得到具有更好生物活性的研究，是当今医药、农药界的热点之一。据文献报道， - 烷基( 芳基) 或n , n - 二烷基2 氯乙酰胺是一类对常年生长的禾本植物具有高效 和选择性的生长调节剂，如慢氯乙酰氨基酸乙酯是一类对豆科植物具有高效的生 长调节剂。由于苯并含氮杂环化合物中杂环上的n i l 具有典型的芳香仲胺的性质， 我们设计使苯并含氮杂环化合物与氯乙酰氯先发生酰化反应，取代n 原予上的h l o 生成- 氯乙酰苯并含氮杂环衍生物中间体，从而得到一类很好的活性亚结构。根 据f r e e - w i l s o n 模式，我们认为具有广泛生物活性的哒嗪酮环与苯并含氮杂环、嘧 啶环或苯并唑类化合物的结合，极有可能得到具有高度活性的化合物。在这一思 想的指导f ，本学位论文通过对现有文献的研究，拟通过醚键或硫醚键的形式将 苯并含氮杂环、嘧啶环或苯并唑类化合物引入到哒嗪酮环结构，从而设计了以下 两类可能具有生物活性的新型目标分子。 第二章2 一巯基嘧啶和苯并唑类直接引入 哒嗪酮环化合物的合成 杂环化合物尤其是含氮杂环化合物在当今新医药和农药研制中占据着十分重 要的地位，由于哒嗪酮、嘧啶和苯并唑类结构单元是三类重要的活性结构单元， 由哒嗪酮与嘧啶及苯并唑类结构单元构筑的含氮杂环化合物因而往往表现出，1 泛 的生物活性，既可以用于医药，还可以用于农药。因此，近年来关于哒嗪酮类杂 环化合物的合成及生物活性的研究受到了人们广泛的关注，成为生物活性杂环化 合物研究中的一个十分活跃的研究领域。 为了寻找具有生物活性的新型哒嗪酮类杂环衍生物，本学位论文在这一章中 将探讨由哒嗪酮环与2 一巯基嘧啶和苯并唑类结构单元构筑的具有潜在生物活性的 目标化合物m 6 m 9 的合成，以期筛选出具有高度生物活性的新型哒嗪酮类杂环 衍生物。目标化合物的合成路线如下式所示，即以2 苯基4 ，5 二氯一3 ( 2 氢) 一哒嗪酮 m 1 为起始原料，经亲核取代反应，通过硫醚键的形式将2 巯基含氮杂环直接引 入到哒嗪酮环结构，合成了四种耨型的具有潜在生物活性的哒嗪酮类杂环衍生物 m 6 m 9 。见图2l 。 图2l 1 2 2 1 2 苯基4 ，5 二氯3 ( 2 氢) 哒嗪酮m 1 的合成 为了合成目标化合物，本学位论文首先探讨了2 苯基4 ，5 二氯3 ( 2 氢) 一哒嗪酮 m i 的制各。关于哒嗪酮环的制备，经过化学家们数十年来的不懈探索，目前已 经有许多形成哒嗪酮环的合成方法，以下简单扼要地介绍几种在文献中报道的合 成哒嗪酮环的方法。 哒嗪酮环的合成有两种基本途径：其一是用开链化合物与取代的或未取代的 肼关环；另一种是由其它杂环化合物作起始原料转化而成。具体合成方法从以下 几个方面进行叙述。 u 一、环加成反应 虽然环加成反应是成环十分有效的方法，但是用于合成哒嗪酮的报道很少。 a l l c o c k 等人首先用取代的丙烯醛与酰肼缩合制得中间体( 3 1 ) ，然后通过分子内的 d i e l s a l d e r 反应成环，最后得到了全氢化的哒嗪酮( 3 2 ) i 舶j 。 r 丫+ c h o 8 5 3 1 加热 r = m e7 9 r = e t8 9 o 3 2 二、由其它杂环化合物转化 许多杂环化合物都可以在适当条件下转化为哒嗪酮及其衍生物。例如，呋喃 酮是构造哒嗪酮衍生物十分有用的合成子，双取代的呋喃酮与肼作用是合成4 ，5 一 位取代哒嗪酮的有效方法。 o 瓣 r n h n h ， 哒嗪衍生物能够在不同的条件下向哒嗪酮转化，这是合成哒嗪酮的另一种比 较实用的方法。最近，v i t t o r i o 等人报道4 ”，通过类似m i n i s c i 反应，哒嗪( 3 3 ) 与 1 3 一 ) o 严一 艮 m o n n r r o j n n r 自由基r c o 反应可得到中间体( 3 4 ) ，之后用乙酸处理( 3 4 ) ，则迅速且几乎定量地 获得哒嗪酮衍生物( 3 5 ) 。 c i 2 刍 m e r c 0 c o r x r = m e ，p h 时，x = h r = o e t 时，x = c 0 2 e t 3 4 o 三、由二羰基化合物合成 1 , 4 。酮酸或其酯与肼关环是合成哒嗪酮最广泛采用的方法，其产率亦令人满 意。在合成哒嗪酮衍生物时一般采用此法，其通式如下所示： o r 1 c c h c h c 0 2 r r 2r 3 r n h n h ， o r _ r 。 n r ： r 脱氢 o r 2 x r 1 用j 二羰基衍生物合成哒嗪酮的方法比较成熟，d a v i d 用1 , 4 二羰基化合物粘氯 酸合成哒嗪酮衍生物时，其产率高于8 0 ，且反应简单，条件温和，是实验室制 备的适宜途径【4 s 】。 本学位论文按此方法制备所需的2 苯基4 ，5 二氯3 ( 2 氢) 哒嗪酮，效果很好。 首先，由糠醛制得1 , 4 二羰基化合物粘氯酸，再以甲醇作溶剂，将所制得的粘氯 酸、苯肼和1 0 的盐酸一起在9 5 0 c 下加热回流3 h ，即得目标产物2 苯基4 ，5 二 氯一3 ( 2 氢) 哒嗪酮m i ，产率高达9 3 。 一1 4 一 roc x n n h a n n 四、其它方法 b e s t m a n n 首先将磷叶立德用于哒嗪酮的合成，从而开辟了一种新途径【4 ”。其 构思是直接引入c 一4 和c - 5 问的双键，而不采用前面所述的缩合等方法。在此基 础上，p a t e l 等人进行了改进，他们使用w i t t i g - h o r n e r 反应构造哒嗪酮环内的碳碳 双键，该反应可能是经过中间体，3 - 不饱和酯( 3 6 ) ，再经分子内缩合得到哒嗪酮。 + x o o 。 x 2 m e 3 s i ，e t o p o e t e t o h 0 卧2 r ， r 2 2 2 2 巯基嘧啶与2 巯基苯并唑类化合物的合成 2 2 1 2 - 巯基4 ，6 一二甲基嘧啶的合成 为了合成目标化合物m 6 m 9 ，本学位论文探讨了另个需要的原料2 一巯基 一4 , 6 一二甲基嘧啶的制备。文献调查表明，2 巯基嘧啶及其取代衍生物多采用环合 方式直接制各。e v a n s 等人将乙酰丙酮与尿素在乙醇盐酸体系中反应，结果得到 了2 一羟基4 ，6 二甲基嘧啶，产率为7 0 。这一方法不仅操作简单，反应条件温和， 产率较高，而且原料易得，是制备2 一羟基嘧啶化合物的适宜方法”i 。 人o 人o + 州o ：警h 。_ 人人 + h 2 n 人n h ，竺罱坐气_ 本学位论文按照e v a n s 报道的类似方法制备2 一巯基一4 ，6 二甲基嘧啶，效果较 好，产率较高。其方法是在沸腾的无水乙醇中，依次加入硫脲、乙酰丙酮，回流 4 0 m i n ，停止加热，趁热加入浓盐酸，冷却，静l e2 4 h 后，即可得到2 - 巯基一4 ，6 一 一1 5 一 r 凡酩 。k o q 西 二甲基嘧啶m 2 ，产率为8 6 。 2 2 22 巯基苯并唑类化合物的合成 作者也探讨了另外三种所需原料2 巯基苯并唑类化合物的制备。关于咪唑及 咪唑衍生物的制备，经过化学家们数十年来的不懈探索，目前已经有许多形成咪 唑环的实用方法。以下简单地介绍几种在文献中报道的形成咪唑环的方法。 一、d 一氨基缩醛法 日本相模( s a g a m i ) r 9 央化学研究所在1 9 8 2 年报道了用洳氨基缩醛与酰胺加热 环化缩合，可形成咪唑环1 ，其通式如下： , o r lo h 2 n h 2 c h c 、o r + r c l 一n h 2 r = h ，e tr 1 2 e t h r | n 一 二、d 一卤代酮法 s o r r e l l 等人于1 9 9 4 年首先通过旺一溴代酮与伯胺反应制得0 l - 氨基取代的酮，然 后进一步与甲酰胺反应得到1 , 4 一二取代咪唑： o r 1 a v b r r 2 n h 2 c t h e r ，7 8o c 0 r ，n h r 2 o h c n h 2 r r 2 三、0 l 羟基酮或0 l 卤酮与脒作用可以缩合生成咪唑环。利用此法可以方便地 制备在2 一、4 - 和5 一位上有不同取代基的咪唑衍生物。 1 6 + 州儿n h r 。一r ，r 2 艾r 。 + h 2 n 儿r 3 r 1 义n 父r 3 四、在特定催化剂存在下，a 一二胺化合物与羧酸、酯、酸酐或醛在氮气流中 加热形成咪唑环。例如，邻苯二胺与甲酸作用生成苯并咪唑，而以酒石酸、浓硝 酸、浓硫酸、氨和醛为原料则可以制得咪唑和2 甲基咪唑。 q ：芝可h c o o hl ：n h ：c h q 五、也有文献报道通过邻苯二胺和二硫化碳的反应制备相应的2 巯基苯并咪 唑5 ”。这一方法不仅原料易得，而且操作简单，条件温和，产率较高，是实验室 制备的适宜方法。 十 c s 2 e i o h k o h h 3 c o r e f l u xu s h h 本学位论文按照此方法制备所需的2 巯基苯并咪唑，效果较好。将邻苯二胺、 二二硫化碳和乙醇一起加热回流反应数小时，即得到2 一巯基苯并咪唑m 3 ，产率为 8 7 。 对于2 巯基苯并噻唑m 4 和2 巯基苯并嗯唑m 5 的制各，虽然有一些文献报 道了它们的制各，但本文中作者根据实验室的条件按类似制备2 一巯基苯并眯唑 1 7 一 hob 0 r 删q 呲 m 3 的方法制备。 将邻氨基硫酚、二硫化碳和乙醇一起加热回流反应数小时，即得到2 一巯基苯 并噻唑m r 4 ，产率为8 5 。将邻氨基苯酚、二二硫化碳和乙醇一起加热回流反应数 小时，即得到2 巯基苯并嗯唑m 5 ，产率为7 7 。 2 3 引入嘧啶和苯并唑类的哒嗪酮衍生物的合成 当前，对含氮杂环尤其是苯并唑类的合成研究十分活跃。杨日芳等人就探讨 了邻二甲胺基苄氯衍生物和取代的2 巯基苯并咪唑反应规律，其反应主要取决于 邻二甲胺基苄氯衍生物的取代情况【h 1 。 r ，e 引h 洲於，r ： i - i m e 2 n , 伶7 r ，耵感：! 玲心 r ，9 s - c 夕心 r ，9 _ 黼。： c 令r ： 也有文献报道2 巯基苯并咪唑通过硫醚键引入其它含氮杂环删。 h d s h + c 电o c h 3 兰 h 等邸u 兰；p o c h 3 c h 3 1 8 2 一巯基嘧啶和2 一巯基苯并唑类在碱性条件下容易脱去巯基上的氢形成硫负离 子，从而发生亲核取代反应。所以2 巯基嘧啶和2 一巯基苯并唑类经由亲核取代反 应，能够通过硫醚键的形式被导入到哒嗪酮结构。许多文献报道4 ，5 二氯3 ( 2 氢) 哒嗪酮的5 一位氯原子正电性强，亦可被看作一个活性的插乙烯酰氯，优先被取代。 另外，由于5 一位取代基的导入，其空间位阻会阻碍其它负离子对4 一位碳原子的进 攻，从而使反应停留在5 位取代上。因此，本学位论文设计了以下合成路线，最 初预期合成的目标化合物均为5 位一取代产物，但最后分离出的新化合物经m s 、 高分辨1 h n m r 和”c n m r 分析，m 6 和m 7 为一取代产物，而m 8 与m 9 却是二 取代产物。见图2 2 。 图22 本学位论文研究表明，随着反应物的不同，与2 苯基4 ，5 一二氯3 ( 2 氢) 哒嗪酮 反应给出的结果亦不相同。我们分析其原因可能是由于o 、s 的吸电子能力比n 原子的大，从而使苯并噻唑硫负离子与苯并嗯唑硫负离子的亲核性比苯并咪唑硫 负离子和4 ，6 一二甲基嘧啶硫负离子有更好的亲核性。 最初，我们以甲醇作溶剂，n a o h 为缚酸剂，室温下反应来合成目标化合物， 得到的最终产物经m s 及1 h n m r 谱分析，均是生成了白色晶体2 一苯基一4 氯一5 - 甲 一1 9 氧基哒嗪酮。这表明c h 3 0 h 在强碱作用下首先脱去h + 与2 苯基4 ，5 二氯一3 ( 2 氢) 哒嗪酮m 1 反应。而选择以d m f 作溶剂，n a o h 为缚酸剂，室温下反应即得目标 产物。 2 4 目标化合物的结构分析 2 5 1目标化合物的i r 、m s 谱的数据分析 利用2 一苯基一4 ，5 二氯3 ( 2 氢) 哒嗪酮m 1 与2 一巯基嘧啶和2 一巯基苯并唑类的亲 核取代反应合成了目标化合物m 6 m 9 ，它们均未见文献报道，其结构通过m s 、 高分辨1 h n m r 、”c n m r 和i r 得到确认。这类化合物的i r 图谱中，在