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文档简介

抗菌药物概论,化学治疗(chemotherapy)化疗药物:抗微生物药:抗菌药、抗真菌药、抗病毒药抗寄生虫药抗肿瘤药,机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系,一、抗菌药物的基本概念,抗菌药能抑制或杀灭细菌,用于预防和治疗细菌性感染的药物。抗生素(antibiotics)是微生物的代谢产物,分子量较低,低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物。有天然和人工半合成二类。抗菌谱(antibacterialspectrum)抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。抗菌活性(antibacterialactivity)药物抑制或杀灭细菌的能力。,最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。抑菌药(bacteriostatic)仅能抑制细菌的生长和繁殖而不能将其杀灭的药物。最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration,MBC)药物能杀灭培养基内细菌的最低浓度。杀菌药(bactericide)不仅抑制细菌的生长,并能将其杀灭的药物。,化疗指数(chemotherapeuticindex)是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数,一般可用动物实验的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示。抗菌后效应(postantibioticeffect,PAE),二、抗菌药物的作用机制,1.抑制细菌细胞壁合成2.影响胞浆膜通透性3.抑制蛋白质合成4.影响叶酸及核酸代谢,三、细菌的耐药性,耐药性(resistance,也称抗药性)分为:1.固有耐药性(intrinsicresistance)2.获得耐药性(acquiredresistance),内酰胺类抗生素,一、分类:青霉素类头孢菌素类其他-内酰胺类-内酰胺酶抑制药-内酰胺类抗生素复方制剂,二、抗菌作用机制,PBPs分为二类:大分子量具有转肽酶和转糖基酶活性,参与细胞细胞壁合成;小分子量具有羧肽酶活性,与细菌细胞分裂和维持形态有关。,作用于青霉素结合蛋白(penicillinbindingproteins,PBPs),抑制细菌细胞壁合成菌体失去渗透屏障膨胀裂解;同时借助细菌的自溶酶(autolysins)溶解而产生抗菌作用。,细菌细胞壁的基础成分是粘肽,其合成在细菌的胞浆内完成,所形成的短的肽链经转肽酶和羧肽酶等的作用交叉联接成网络状多聚体,渗入到细胞壁中。,G+菌细胞壁粘肽含量高,繁殖期细菌需要合成大量的细胞壁粘肽,哺乳动物的细胞没有细胞壁。,1.产生水解酶内酰胺酶使内酰胺环水解裂开,失去抗菌活性。2.与药物结合内酰胺酶与耐酶类抗生素迅速结合,使药物停留在浆膜外间隙中,不能达到靶位PBPs。又称为“陷阱机制”或“牵制机制”(trappingmechanism)。3.改变PBPs结构改变或合成量增加或产生新的PBPs。,三、耐药机制,4.改变菌膜通透性改变跨膜通道孔蛋白(porin)结构性质使结合力降低,减少porin的数量甚至使之消失。5.增加药物外排细菌的胞浆膜上存在主动外排系统,是一组跨膜蛋白,由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。6.缺乏自溶酶,一、青霉素类,内酰胺环是抗菌活性的重要部分。,(一)、天然青霉素青霉菌培养液中提得:X、F、G、K青霉素G(penicillinG)性状干燥粉末,水溶液中极不稳定。剂量用U表示。,体内过程不宜口服,im吸收快而完全。c.s.f中浓度低,炎症时可达有效浓度,几乎全部以原型经尿排泄。延长作用时间可制成混悬液制剂。抗菌作用窄谱G+球菌、G+杆菌、G球菌、螺旋体。临床应用敏感菌感染的首选:1.溶血性链球菌所致蜂窝织炎、丹毒、扁桃体炎、心内膜炎;,2.肺炎链球菌引起的大叶肺炎、脓胸、支气管肺炎;3.草绿色链球菌引起的心内膜炎;4.脑膜炎;5.淋病、梅毒、钩端螺旋体病、回归热;6.白喉、破伤风、气性坏疽,需同时应用相应的抗毒素以中和外毒素。,不良反应1.过敏反应:皮肤过敏、血清病样反应较多见;过敏性休克:最严重,表现有循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。预防措施:2.局部刺激症状:红肿、疼痛、硬结;3.大剂量iv可引起精神错乱、抽搐;高血钾症或高钠血症。4.赫氏反应,(二)半合成青霉素,1.耐酸青霉素青霉素V2.耐酶青霉素苯唑青霉素、萘夫西林、双氯西林等,可注射和口服。3.广谱青霉素耐酸、可口服,不耐酶,对耐药金葡菌感染和铜绿假单胞菌无效。氨苄西林ampicillin,阿莫西林amoxicillin4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素羧苄西林carbenicillin不耐酸,注射。哌拉西林piperacillin,二、头孢菌素类,头孢菌素类(cephalosporins)是由头孢菌素C,水解得到母核7-ACA接上不同的侧链制成的一系列半合成抗生素。其活性基团也是内酰胺环,与青霉素类有相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用。根据其抗菌谱、抗菌强度、对内酰胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。,分类,第一代,抗菌谱,对-内酰胺酶稳定性,肾毒性,代表药,窄,与PG相似G+2、3代G-差,第二代,比一代广G+1代,3代对绿脓杆菌、厌氧菌有效,不稳定(但对金葡菌所产的酶稳定),较稳定,高度稳定,对多种-内酰胺酶稳定,有,较一代轻,基本无,基本无,头孢噻吩,头孢唑林头孢氨苄,头孢拉定头孢羟氨苄,,头孢孟多头孢呋辛头孢西丁,头孢噻肟头孢哌酮头孢曲松头孢他定,头孢吡肟头孢匹罗头孢利定,临床应用第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染;第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染;第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染,有效控制严重的铜绿假单胞菌感染;第四代用于对第三代耐药的细菌感染。,不良反应常见者为过敏反应,偶见过敏性休克。过敏者约有5%10%对头孢菌素有交叉过敏反应;静脉给药可发生静脉炎;第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄大剂量时可出现肾脏毒性,这与近曲小管细胞损害有关;第三、四代头孢菌素偶见二重感染;头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症或血小板减少。,三、其他-内酰胺类抗生素,(一)碳青霉烯类亚安培南(imipenem)特点:抗菌谱广,抗菌作用强,耐酶且稳定,缺点是被肾脱氢肽酶(DHP-1)降解失活,口服无效。泰能(tienam)是亚安培南与脱氢肽酶抑制药西司他丁(cilastatin)等量配比的复方注射剂。美罗培南(meropenem)对肾脱氢肽酶稳定,CNS的不良反应和肾毒性轻。,(二)头霉素类(cepharmycins)化学结构类似头孢菌素,在主核上加一甲氧基。抗菌谱广,对G+、G-菌作用较强,与第二代头孢相似,对厌氧菌效高,对内酰胺酶稳定,故对耐金葡菌及对耐头孢的耐药菌有较强的活性。体内分布广泛,脑脊液中浓度高。不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等。头孢西丁(cefoxitin),头孢美唑(cefmetazole),(三)氧头孢烯类(oxacephalosporins)化学结构是主核上的S被O取代。在抗菌谱与抗菌强度上与第三代头孢相似,对内酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高,痰中浓度高,血药浓度维持时间较长。不良反应以皮疹多见,偶见凝血酶元减少或血小板功能障碍。拉氧头孢(latamoxef)氟氧头孢(flomoxef),(四)单环内酰胺类(monobactams)抗G+菌作用强,对G-菌和厌氧菌弱,有耐酶和低毒的特点。体内分布广泛:肾、肺、胆囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤处浓度较高,前列腺、支气管分泌物中有一定含量,用于大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌、铜绿假单胞菌所致下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗。氨曲南(aztreonam)卡芦莫南(carumonam),四、内酰胺酶抑制药及其复方制剂,该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性,与内酰胺酶呈不可逆性结合,抑制其活性,从而保护内酰胺类抗生素的活性。联合应用或组成复方制剂。克拉维酸(clavulanicacid,棒酸),舒巴坦(sulbactam),他唑巴坦(tazobactam)奥格门丁(阿莫西林克拉维酸),大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素,一、大环内酯类抗生素按化学结构分为:1.14元大环内酯类红霉素、罗红霉素,2.15元大环内酯类阿奇霉素3.16元大环内酯类麦迪霉素,交沙霉素,螺旋霉素,罗他霉素,(一)抗菌作用及机制抗菌谱较窄:对G+菌和部分G-菌有抗菌作用;对某些螺旋体、衣原体、支原体及立克次体有良好效果;对产生内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金葡菌有一定的抗菌活性。通常为抑菌药,高浓度时杀菌。,作用机制:不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上,抑制细菌蛋白质合成。14元大环内酯类阻断肽酰基tRNA移位;16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应;与50S亚基上的L27、L22蛋白质结合,促使肽酰基tRNA从核糖体上解离。对哺乳动物核糖体无影响。,(二)耐药机制1.产生灭活酶2.靶位的结构改变3.摄入减少外排增多(三)药代动力学1.吸收不耐酸,用肠衣片或酯化物2.分布除脑脊液外各处均有3.代谢4.排泄,红霉素(erythromycin),临床应用主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者。效力不及青霉素,且易产生耐药性,但停药数月后,又可恢复其敏感性。可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎。弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、和军团病的首选药。,体内过程可被胃酸迅速破坏,主要在小肠上部吸收,多采用肠溶片或糖衣片。分布在胆汁中的浓度是血浆的10倍,能扩散进入前列腺并聚集在巨噬细胞和肝脏,炎症可促进组织渗透。不良反应胃肠道反应,静注可发生静脉炎。少数有肝损害,停药后恢复。个别有药疹、药热、耳鸣等。,常用制剂乳糖酸红霉素静脉滴注用,5%葡萄糖溶液稀释,勿用盐溶液稀释。依托红霉素也称无味红霉素,耐酸,口服吸收好,对肝脏损害强于红霉素。琥乙红霉素无味,耐酸,能通过胎盘屏障和进入乳汁。对肝脏的损害轻。硬质酸红霉素耐酸,口服后释放出红霉素发挥作用。,克拉霉素clarithromycin,特点:抗菌活性强于红霉素,对酸稳定,口服吸收完全且迅速,不受进食影响。分布在组织中的浓度明显高于血中浓度;不良反应轻于红霉素。首过效应明显,生物利用度低。,阿奇霉素azithromycin,特点:抗菌谱红霉素,增加了对G-菌的作用,且强于红霉素;对某些细菌有快速杀灭作用;口服吸收迅速、分布广泛、细胞内游离浓度高于同期血浆浓度约10100倍;半衰期是大环内酯类中最长者,每天用药1次即可;不良反应轻。,二、林可霉素类抗生素,林可霉素lincomycin克林霉素clindamycin抗菌谱与红霉素相似,克林霉素的抗菌活性比林可霉素强48倍。特点:对各类厌氧菌有强大的抗菌作用,对G+需氧菌作用强,对部分需氧G-球菌、人型支原体、沙眼衣原体有抑制作用。作用机制同大环内酯类。,耐药性二药间有交叉耐药性,与大环内酯类也存在交叉耐药性,且机制相同。体内过程克林霉素较林可霉素口服吸收完全,生物利用度高,不受食物影响。分布的全身组织和体液,骨组织浓度更高,能通过胎盘和乳汁,炎症时脑脊液中可达有效治疗浓度。克林霉素在肠道中的作用可持续5天,临床应用厌氧菌等引起的口腔、腹腔、妇科的感染;需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染、败血症、心内膜炎等。金葡菌引起的骨髓炎为首选药。不良反应胃肠道反应,二重感染,轻度皮疹、药热瘙痒,一过性中性粒细胞和血小板减少。偶见黄疸和肝损伤。,三、多肽类抗生素,(一)万古霉素类万古霉素(vancomycin)去甲万古霉素(norvancomycin)替考拉宁(teicoplanin)药理作用及机制杀灭G+菌作用强大,尤其对耐药的金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌的感染有效。作用机制是与细胞壁前体肽聚糖结合,阻碍细胞壁合成。繁殖期呈快速杀菌作用。,体内过程口服不易吸收,肌注引起坏死,静脉给药。分布广泛,能通过胎盘屏障,不易通过血脑屏障和进入房水,但炎症时可达有效浓度,主要经肾排除,替考拉宁t1/2长。临床应用主要用于严重G+菌感染,尤其是耐药金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌的感染;也可用于-内酰胺类过敏者,口服治疗伪膜性肠炎和消化道感染。,不良反应较多且重,替考拉宁较小。耳毒性肾毒性损伤肾小管,严重可致肾衰,过敏反应偶有斑块样皮疹和过敏性休克;快速静注万古霉素可引起“红人综合征”。口服有恶心、呕吐、金属异味和眩晕,静注偶发血栓性静脉炎。,(二)多粘菌素类polymyxins多粘菌素B(polymyxinB)多粘菌素E(抗敌素colistin)多粘菌素M(polymyxinM)药理作用及机制窄谱(某些G-菌)慢效杀菌药。作用于细菌胞浆膜通透性菌体内重要物质外漏细菌死亡。不耐药,各药间有交叉耐药性。,体内过程口服不吸收,肌注。穿透力差,脑脊液、胸腔、关节腔、感染灶内浓度低。经肾排泄,缓慢,连续用药易致蓄积中毒。应用铜绿假单胞菌引起的败血症、尿路和烧伤创面感染;G-杆菌引起的脑膜炎、败血症;口服用于肠道术前准备和消化道感染;局部用于创面等处感染。,不良反应1.肾毒性常见且明显。损伤肾小管上皮急性肾小管坏死、肾衰。2.神经毒性有轻、重表现。3.过敏反应4.肌注有局部疼痛,静注致静脉炎,可诱发粒细胞减少和肝毒性。,(三)杆菌肽类杆菌肽(bacitracin)对G+球菌和脑膜炎奈瑟菌作用强,抑制细胞壁合成,属慢性杀菌药。不易产生耐药性。肾毒性大,仅用于局部抗感染。,氨基糖苷类抗生素,氨基糖苷类(aminoglycosides)天然来源链霉素streptomycin,庆大霉素gentamicin妥布霉素tobramycin,卡那霉素kanamycin半合成品阿米卡星amikacin,奈替米星netilmicin,,一、抗菌作用及机制,对各种需氧G-菌具有强大的抗菌活性。对耐药金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌的感染有较好疗效。绿脓杆菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感,其中以妥布霉素为最强。结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星均敏感。,氨基甙类能影响蛋白质合成的全过程:起始阶段,抑制70S始动复合物的形成;肽链延伸阶段,选择性地与30S亚基上靶蛋白结合,使mRNA上的密码错译,导致异常的、无功能的蛋白质合成;阻碍终止因子(R)与核蛋白体A位结合,使已合成的肽链不能释放,并阻止70S核蛋白体的解离,抑制蛋白质合成。,二、耐药机制,1.产生钝化酶(modifyingenzyme)包括乙酰化酶、酰苷化酶、磷酸化酶,分别将乙酰基、腺苷、磷酸连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上,使药物不能与核糖体结合而失效。不同类型的酶可以灭活不同的氨基糖苷类抗生素,有的酶可以灭活多种药物,有的只能灭活少数药物,这就是该类药物之间有的有交叉耐药性而有的则无的原因。,2.改变膜通透性改变外膜膜孔蛋白的结构,降低了药物的通透性,使菌体内药物浓度下降;3.靶位的修饰细胞核糖体30S亚基靶蛋白上S12蛋白质中一个氨基酸被取代,使之对链霉素的亲和力降低。,三、不良反应,1.耳毒性前庭功能损害:有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡障碍。耳蜗神经损害:表现为听力减退或耳聋。链霉素以前庭功能损害为主;卡那霉素、阿米卡星主要为耳蜗神经损害;庆大霉素、妥布霉素二方面均有损坏。避免与高效利尿药或其他耳毒性药物合用。,2.肾毒性损害肾小管,尤近曲小管上皮细胞溶酶体破裂,线粒体损害等。出现蛋白尿、管形尿、血尿,严重时无尿、氮质血症和肾衰。肾毒性顺序:卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星链霉素。年老、剂量过高以及与其他具有肾毒性药物合用时容易发生肾功能损害。,3.神经肌肉阻断作用与用药剂量和途径有关,大剂量腹膜内或静滴速度过快多见。重症肌无力者尤易发生,可致呼吸停止。其机制可能是药物与突触前膜上“钙结合部位”结合,抑制ACh释放所致。引起神经肌肉麻痹的顺序:链霉素卡那霉素奈替米星阿米卡星庆大霉素妥布霉素。,严重时用钙剂或新斯的明静注抢救。避免合用肌松药、全麻药,血钙过低或重症肌无力者禁用或慎用4.过敏反应常见皮疹、药热、血管神经性水肿、口周发麻。也可引起过敏休克,尤其链霉素引起的过敏休克发生率仅次于青霉素G。,四、常用的氨基糖苷类抗生素,1.链霉素(streptomycin)对多数G-菌有强大抗菌作用,但因毒性与耐药性问题,限制了它的临床应用。对鼠疫与兔热病有特效,为首选;尤其与四环素合用成为治疗鼠疫的最有效手段;对草绿色链球菌引起的心内膜炎,与青霉素合用首选;对结核分枝杆菌作用最强,是最早的抗结核药,治疗多重耐药的结核病。,不良反应:最重要的是耳毒性,以前庭功能障碍最多见,头晕、呕吐、耳鸣、平衡失调和眼球震颤。耳蜗损害较少,发生较晚,严重者可致永久性耳聋变态反应以皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多较多见。过敏性休克发生率低于青霉素,但死亡率高,抢救用葡萄糖酸钙静注。对肾脏的毒性轻,但肾功能不全者仍应慎用。,庆大霉素(gentamicin)治疗多数需氧G-杆菌感染,尤其对沙雷菌属作用更强,是氨基糖苷类中的首选。可与青霉素等抗生素合用,协同治疗严重的肺炎球菌、铜绿假单胞菌、肠球菌、葡萄球菌、草绿色链球菌感染。口服用于肠道感染或肠道术前准备。不良反应有前庭神经功能损害,但较链霉素少见,肾毒性,神经肌肉阻滞,偶有过敏性休克。,3.妥布霉素(tobramycin)对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属的抑菌作用是庆大霉素的4倍,杀菌作用是2倍;对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的25倍,且对庆大霉素耐药菌株仍有效。不良反应较庆大霉素轻。,阿米卡星(amikacin,丁胺卡那霉素)抗菌谱在该类药物中最广。突出优点是对许多肠道G-杆菌和铜绿假单胞菌所产生的多种钝化酶稳定,故常首选治疗一些氨基糖苷类耐药菌株所致感染。当粒细胞缺乏或其他免疫缺陷患者合并严重G-杆菌感染时,与-内酰胺类合用的效果要比单用阿米卡星更好。不良反应中耳毒性庆大霉素,肾毒性哺乳动物。,临床应用静滴用于治疗深部真菌感染,口服用于肠道真菌感染,局部治疗浅表真菌感染(手、足癣

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