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双吡咯二硫醚类衍生物的合成方法研究及结构表征 摘要 本论文以1 5 种q 一取代苯甲酰基硫代甲酰芳胺为合成子，建立了全取代双吡咯 二硫醚类化合物的一种新型合成方法。全文共合成2 2 个未见报道的新型全取代双吡 咯二硫醚类衍生物。所合成的化合物结构均经i r 、1 hn m r 、1 3 cn m r 和元素分析确定， 部分化合物经m s 表征。据我们所知，目前还没有利用硫代酰胺为合成子合成双吡咯 二硫醚类化合物的文献报道，因此该方法为构建类似结构单元或活性骨架的杂环化 合物提供了新的方法学依据。 论文第一章首先综述了硫代酰胺作为非常有用的合成子在有机合成领域的广泛 应用；其次对一锅煮反应，微波加热等合成方法或技术在合成中的应用进行了概述。 论文第二章首先研究了微波辅助的“一锅煮两步反应合成双毗咯二硫醚类化 合物。q 一取代苯甲酰基硫代甲酰芳胺和氰乙酸乙酯碱性条件下经环化反应产生中间 体，然后改为酸性在微波辅助下生成目标化合物。目标化合物产率适中，纯化简单 ( 重结晶) 。在此反应过程中对比了常规加热和微波加热对反应的不同影响，发现与 常规加热方法相比微波辐射加热条件下的反应时间大为缩短、产率也普遍有所提高。 然后探讨了q 一取代苯甲酰基硫代甲酰芳胺与丙二腈碱性条件下一步反应双吡咯二 硫醚类化合物。与氰乙酸乙酯的反应相比，此反应所需温度低，反应时间短且所得 目标化合物产率高。本文这种新颖的方法是对双吡咯二硫醚类化合物合成的有益补 充。 关键词：硫代酰胺“一锅煮”反应微波吡咯二硫醚环化反应 s t u d yo nt h es y n t h e t i cm e t h o da n d s t r u c t u r a lc h a r a c t e r i z a t i o no fd ip y r r o l e d i s u l f i d e sd e r i 、7 = f 气t i v e s a b s t r a c t t h ew o r ki nt h i s p a p e r c a nb es u m m a r i z e dt oa nu n p r e c e d e n t e ds y n t h e s i so f p e n t a - s u b s t i t u t e dd i p y r r o l ed i s u l f i d e sd e r i v a t i v e sf r o ma c y lt h i o f o r m a n i l i d e s ，w h i c hw e r eu s e d a sm u l t i f u c t i o n a ls y n t h o n s t w e n t y - t w od i p y r r o l ed i s u l f i d e sd e r i v a t i v e sa n dt e ns u l f i d e s d e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e di nt h i sp a p e r , a n dt h es 仃u c t u r eo fa l lt h es y n t h e s i z e dc o m p o u n d s w e r ec h a r a c t e r i z e db yi r , 1 hn m r , 1 3 cn m r s p e c t r u ma n d e l e m e n t a la n a l y s i s ，s o m eo ft h e m w e r ef u r t h e rc o n f i r m e db ym ss p e c t r u m s of a r , t ot h eb e s to fo u rk n o w l e d g e ，t h e r eh a v eb e e n n or e p o r t so nt h es y n t h e t i ca p p l i c a t i o no fa c y lt h i o f o r m a n i l i d e s1w i t ha c e t o n i t r i l ed e r i v a t i v e s t h er e s u l t so fo u rs t u d i e s w h i c hl e dt o 锄u n p r e c e d e n t e ds y n t h e s i so fp e n t a - s u b s t i t u t e d d i p y r r o l ed i s u l f i d e s ，a r ep r e s e n t e dh e r e i n i nt h ef i r s tc h a p t e r , a c y lt h i o f o r m a n i l i d e sa sv e r s a t i l eb u i l d i n gb l o c k si no r g a n i cs y n t h e s i s o w i n gt ot h e i rr e a d i l ya c c e s s i b i l i t ya n dg o o dr e a c t i v i t yw e r er e v i e w e df i r s t l y t h e ni t w a s s u m m a r i z e dt h ea d v a n t a g e ss u c h 嬲t h ec o n v e n i e n tm a n a g e m e n t , t h eh i g h e rp r o d u c t i v i t ya n d t h ed i m i n i s ho fc i r c u m s t a n c ep o l l u t i o nb yu s i n go n e p o tr e a c t i o n sa n dt h em i c r o w a v e d i e l e c t r i ch e a t i n gi no r g a n i cs y n t h e s i s i nt h es e c o n dc h a p t e r , as e q u e n t i a lo n e - p o tt w o - - s t e pp r o t o c o lf o rm i c r o w a v e - a s s i s t e d s y n t h e s i so fp e n t a - s u b s t i t u t e dd i p y r r o l ed i s u l f i d e sw a si n t r o d u c e df i r s t l y t h er e a c t i o n so fa c y l t h i o f o r m a n i l i d e sw i t he t h y l2 - c y a n o a c e t a t ew e r ee n v i s i o n e di nt h ep r e s e n c eo fb a s ea tr o o m t e m p e r a t u r ea n dt h ei n t e r m e d i a t e sw e r eg e n e r a t e di ns i t u t h e nt h er e a c t i o nm i x t u r e sw e r e c a r d e do u tu n d e rm i c r o w a v ei r r a d i a t i o nb ya d d i n ga c e t i ca c i dt oa f f o r dd i p y r r o l ed i s u l f i d e s t a r g e tc o m p o u n d sw e r eo b t a i n e di nm o d e r a t ey i e l d sa n ds i m p l yp u r i f i e db yr e c r y s t a l l i z a t i o n t h en o v e lm e t h o di sa ne n t i r e l yn e wa p p r o a c hf o rn o v e lp e n t a - s u b s t i t u t e dd i p y r r o l ed i s u l f i d e s s t r u c t u r a lm o t i f s t h er e a c t i o nh e a t e db yt r a d i t i o n a la n dm i c r o w a v em e t h o dw a sc o m p a r e di n t h i sc h a p t e r , c o m p a r e dw i t ht h et r a d i t i o n a ls y n t h e t i cm e t h o d ，u n d e rt h em i c r o w a v er a d i a t i o n t h es a m ep r o d u c t sw e r eo b t a i n e dw i t hs h o r t e rr e a c t i o nt i m ea n dh i g h e ry i e l d s e c o n d l y , t h e h r e a c t i o n so fa c y lt h i o f o r m a n i l i d e sw i t hm a l o n o n i t r i l e i n s t e a do fe t h y l2 - c y a n o a c e t a t ew e r e i n t r o d u c e d c o m p a r e dw i t ht h ef o r m e re x p e r i m e n t , t h er e a c t i o nw a sp r e c e d e di no n l yo n es t e p u n d e rl o w e rt e m p e r a t u r e ，s h o r t e rt i m ea n di nh i g h e ry i e l d s k e yw o r d s ：a c y lt h i o f o r m a n i l i d e s ；o n e - p o t ；m i c r o w a v e i r r a d i a t i o n ；p y r r o l e ；d i s u l f i d e ； c y c l i z i t i o n i i i 论文中使用的符号说明 1 m pm e l t i n gp o i n t ，熔点，单位。c 。 2 t l c t h i nl a y e rc h r o m a t o g r a p h y , 薄层层析或薄层色谱。 3 1 hn m r ，p r o t o nn u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ，氢质子核磁共振，即核磁共振氢 谱。 4 1 3 cn m r , c a r b o n 1 3n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ，c 1 3 同位素核磁共振，即核磁 共振碳谱。 5 i r , i n f r a r e ds p e c t r o s c o p y , 红外光谱。 6 m s ，m a s ss p e c t r o m e t r y , 质谱。 7 & c h e m i c a ls k r ，核磁共振中的化学位移，无量纲单位。 8 hw a v e n u m b e r , 红外光谱中的波数，单位c m 。 9 zc o u p l i n gc o n s t a n t ，核磁共振中的偶合常数，单位h z 。 10 d m f , n n d i m e t h y l f o r m a m i d e ，n ，n 二甲基甲酰胺。 1 1 d m s o d i m e t h y l s u l f o x i d e 二甲基亚砜。 1 2 t h f , t e t r a h y d r o f u r a n 四氢呋喃。 13 t m s t e t r a m e t h y l s i l a n e ，四甲基硅烷。 v i 青岛科技大学研究生学位论论文 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。 尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢中所罗列的内容以外，论文中不包含其他人 已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人已用于其他学位申请的论文或成果。与 我二同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢 意。 申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。 本人签名： f 司批 吼叼年6 月心日 8 1 双吡咯二硫醚类衍生物的合成方法学研究及结构表征 关于论文使用授权的说明 本学位论文作者完全了解青岛科技大学有关保留、使用学位论文的规定，有 权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借 阅。本人授权学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索， 可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人离校后发表或 使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，署名单位仍然为青岛科 技大学。( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 本学位论文属于： 保密口，在年解密后适用于本声明。 不保密影 ( 请在以上方框内打“”) 本人签名： 导师签名： 与瓷 日期：研 日期：锄彳 年c ；月j 日 年易月f 日 青岛科技大学研究生学位论论文 第一章文献综述 1 1 硫代酰胺类化合物概述 硫代酰胺类化合物是一类非常重要的有机化合物，不仅用于生产催化剂、稳定 剂、阻聚剂、电镀添加剂、照相药品、农药、染色助剂、选矿剂等，还可以用于 聚合物的硫化剂、交联剂、橡胶助剂、医药原料以及有机合成中间体。人们首次 合成并确定硫代酰胺类化合物已经有1 0 0 余年的历史，它们的化学性质被广泛的 报道，特别是最近2 0 年。由于分子中包含很多反应活性中心，它们是非常好的合 成子【h 】。本章下文将对硫代酰胺类化合物在有机合成中的应用进行一一概述。 1 1 1 硫代酰胺的反应类型 1 1 1 1 与亲核试剂的反应 为了增加硫代酰胺与亲核试剂反应的活性，阻止硫代酰胺中硫原子参与反 应，人们多采用s 烷基化达到这一目的。然而，硫代酰胺与双亲核试剂反应的过 程中，它的硫原子和氮原子都会被取代。如图式1 1 所示，化合物1 与二胺化合 物2 反应生成咪唑啉衍生物3 【5 1 。 0 9 洲z c c 洲no s m e + r 1 m e o h r e f l u x m e p h h z c c o 。h ”h n - - 火、三2 眺 r 1 。” 3 ( 4 2 9 1 i ) vi r 一口，p ， r 1 = p h c h 2 ，i n d o l e - 3 - c h 2 ，p h c h 2 0 c o - n h ( c h 2 ) 4 - r 2 = m e ( c h 2 ) 3 - p h c h 2 ，p h c h 2 0 c o - n h 一( c h 2 ) 4 - 图式1 - 1 s c h e m e1 - 1 1 1 1 2 与双亲电试剂反应 硫代酰胺类化合物分子中含有多个反应活性中心，其中硫原子和氮原子是两 个亲核中心，a 一碳原子上的氢也是一个亲核中心，硫羰基上的碳原子是一个亲电 吨2絮2 双吡咯二硫醚类衍生物的合成方法学研究及结构表征 中心。由于存在这些反应活性中心， 反应通常由于硫代酰胺自身的结构， 合物。 因而硫代酰胺可以与双亲电试剂反应，这些 双亲电试剂性质的不同而生成不同的杂环化 硫代酰胺与二卤代烷烃的反应可以在两相体系中实现，如5 0 的氢氧化钠水 相和5 0 的苯有机相，三乙基苄基氯化胺( t e b a ) 为相转移催化剂。在这样的体 系中硫酰基苯胺4 和1 ，3 一二溴丙烷反应生成同分异构的3 一芳基一1 ，3 噻嗪5 和6 ， 如图式1 2 所示。 b r ( c h 2 ) 3 b r n h 尉 5 0 a a n a o h 厂r e 酝 _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ - _ - _ 。- c 6 h 6o rc h 2 c 1 2 5 ( z )6 ( e ) 图式卜2 s c h e m e1 _ 2 1 1 1 3 环加成反应 硫代酰胺化合物中的硫代羰基可作为一个二烯亲和物参与环加成反应。如图 式1 1 1 所示，硫代酰胺化合物7 和呋喃8 的光化学反应用来制备2 一芳基一4 一甲酰 基( 乙酰基) 吡咯化合物9 ，这可以做为硫代酰胺进行环加成反应的一个证明。这 包含 2 + 2 】环加成反应和随后的中间体的重排【6 1 。 h r ，m e o h s h 人n 1 0 h r ，q 酽8 a r = p h ，3 - p y ，t h i o p h e n - 2 - y 1 f u r a n - 2 - y l r 1 - h ，m e ；r 2 = h m e 图式1 - 3 s c h e m e1 - 3 2 h r 2 i j 9 ( 6 1 - 8 2 ) 也 s八7 肿 青岛科技大学研究生学位论论文 1 1 1 4n 一烯烃硫代酰胺的反应 如图式1 _ 4 所示，n ( 2 环己烯基) 硫代酰胺1 1 的环化具有高度的立体选择性， 它产生单一构型的化合物1 2 【7 1 。 r 且n o h 1 1 1 ) d i o x a n e b r 2o r1 2 2 ) a qn a h c 0 3 一s 泸r 、n 12 ( 5 5 一9 7 ) x = b r ，i r = m e ，e t 。p h ，4 - m e o c 6 h 4 ，3 ，5 - d i - n 0 2 c 6 h 3 ，p h c h 2 图式1 - 4 s c h e m e1 - 4 如图式1 5 所示，从环酮或二酮衍生得来的n 烯丙基硫代酰胺1 3 在l ，4 二 氧六环，溴或碘的催化下环化得到相应的4 ，5 一二氢噻唑化合物1 4 ，它存在互变 异构体形式【8 】。 、z 、 、 1 3 n h 1 ) d i o x a n e - b r 2o r1 2 2 ) a qn a h c 0 3 、 图式1 - 5 s c h e m e1 - 5 1 2 吡咯及其衍生物的研究进展 x 、z 1 4 x = b r ，i ( z = c h 2 ，6 0 - 7 2 ) ( z = c o ，6 9 - 7 8 ) 1 2 1 吡咯及其衍生物的应用概述 吡咯的各种形式的衍生物广泛地存在于整个自然烈9 1 。在生物体的发育、生 长、能量贮存和转换、生物之间的各种信息传递和自身防御【1o 】，乃至死亡腐烂等 各个过程的化学作用物质中，几乎无不有吡咯衍生物参与。可以说，吡咯衍生物， 是生命过程的一个重要因素。吡咯本身是于1 8 5 8 年第一次从骨焦油中分馏出来 的。天然存在的、具有生活物性的吡咯衍生物的数量是非常庞大的，以下将按 不同的结构类型【i l 】，分别举一些例子加以说明。 占h 双比咯二硫醚类衍生物的合成方法学研究及结构表征 单吡咯环化合物：在自然界和生物体中发现的活性单吡咯环化合物，几乎涉 及到各种类型的取代吡咯，如烷基取代吡咯、卤代吡咯、吡咯醛、酮、吡咯梭酸 及其醋，以及轻甲基、轻乙基吡咯等。这些化合物一般都是比较小的分子，但却 具有很强的生物活性或有特殊用途，如有特殊的药效或可作为香料2 j 等等。 ( 1 ) 卟吩胆色素原【1 3 1 ( p o r p h o b i l i n o g e n 2 ) 这是迄止人们所知道的最重要的天然 存在的单吡咯化合物。在生物体中，通过各种专门酶的作用，叶吩胆色素能转变 成为叶琳、叶绿素、维生素b 1 2 等。 h o o c h 2 c h 2 c 、，。一，c h 2 c o o h 吣 n 入c h 2 n h 2 1 5 ( 2 ) 具有抗菌活性的单环取代吡咯：近二十年来，人们在研究坶、徉生物辽程 中，发现了各种卤代吡咯，其中绝大多数都具有抗菌作用，例如从海洋细菌中得 到的滨代吡咯衍生物( p y r r o l o n i t r i n3 ) ，是有抗真菌活性的化合物；从假单胞菌铜 绿中得到的藤黄绿脓菌素( p y o l u t e o r i n4 ) ，也是一种有效的抗菌素1 4 1 。 b r 1 61 7 ( 3 ) 吡咯香料：6 0 年代中期，人们从一些食品中发现了五十多种吡咯化合物， 有的现已正式作为食品香料使用，它们大多是些n 取代和2 - 取代吡咯( 1 8 - 2 1 ) 。 这些化合物主要是在咖啡、烤花生、玉米花和烟草中发现的，属于烤香型香精， 特别是n 取代吡咯衍生物已得到广泛的应用。 瓜 。n , c o c h 3 h 1 8 瓜 n , 2 c o c h 3 c h 3 1 9 矾 n 2 c o o h h 2 1 ( 4 ) 昆虫激素：有的昆虫激素是一个极简单的吡咯衍生物【15 1 ，例如，切叶蚁 激素( 2 2 ) ，这是它外出行动的信息标记，是蚂蚁世界的一种“导航路标 ，所 以称之为追踪激素，从雄性斑蝴蝶中得到一种吡咯嗦酮( 2 3 ) ，是现今唯一确定了 的昆虫催淫物质。 4 沙 o 一 ：毡 一田 | c 2 纩 青岛科技大学研究生学位论论文 叱c 硌咖呲 2 2 2 3 ( 5 ) 联吡咯化合物：灵菌红素从土壤中分离出来的一种红色抗菌素有显著的 抗真菌能力，它是一系列q 联吡咯中的一种。 z 4 ( 6 ) 多吡咯化合物：天然存在的多吡咯衍生物中，最重要的化合物是绿色 植物光合作用的催化剂叶绿素( 2 5 ) 和动物血液中输送氧和二氧化碳的载体 血红蛋白( 2 6 ) ，以及由动物肝脏中提取得到的一种深红色结晶一维生素b12 ( 2 7 ) 。以上三种化合物， 都是生物体中维系生命现象的重要活性物质【1 6 1 。虽然 它们分别存在于植物和动物中，但是在分子结构上竞有如此之大的相似性。即 都有一个由四个五元杂环连成的封闭的氮穴结构。穴中都有一个金属离子。也许 就是这些原因，几十年来吸引着许多科学家试图以这类物质为窗口来窥视生命现 象的奥秘。 类似胆色素核d 这样的线性四吡咯化合物也可单独存在于动植物体中它们 的基本结构都是以吡咯环的0 【位通过亚甲基或次甲基连接起来的。胆色素类的线 型四吡咯的两端是两个酮式吡咯环【1 7 】，例如从藻类中分离得到的藻蓝胆素其结构 为( 2 8 ) 。 邺丫1 丫叩 c h 3o h 3 c h 3 o h 3 ( i ) 叶绿素 c h 2 c h 3 c h 3 式中，r = c h 3 ，叶绿素a ；r = c h o 叶绿素b 。 动植物体内中的这些线型四吡咯色素，大都有其特殊的生理活性和功能。存 在于植物中的线型四吡咯可能起着传递光能的作用，因此能直接影响植物的生长 和发育。 双吡咯二硫醚类衍生物的合成方法学研究及结构表征 现代医学研究证明动植物体中的这些线型四吡咯色素，大都有其特殊的生理 活性和功能。存在于植物中的线型四吡咯可能起着传递光能的作用，因此能直接 影响植物的生长和发育。现代医学研究结果证实，黄疽病可能就是由于体内胆红 素不正常积结造成【嘲。胆红素和胆绿素是现在已知的最重要的天然线型四吡咯化 合物，它们的分子结构分别为( 2 9 ，3 0 ) ： c = c h 2 h c h 3 c h 2 c h 2 c h 2 c o o h c h 2 c o o h 2 6 ( i i ) 血红素 o hh hh h 2 h 2 h 2 c h n h 3 c h , c o c h o h c o h n nh 胆红素2 9 o c hnh h h hhh 胆绿素3 0 6 c h 3 c h 3 n h 2 青岛科技大学研究生学位论论文 ( 7 ) 氢化吡咯化合物：氢化吡咯都是碱性的，具有一般胺的性质，自然界氢 化吡咯衍生物也是广泛存在的，是许多生物碱分子结构的一部分。从我国云南植 物大叶百部的茎中提取得到一种生物碱( i s o s t e m o t i n i n e 18 ) 叫异滇百部碱，是 一个含有四氢吡咯结构的双螺环化合物： 3 1 1 2 2 吡咯及其衍生物的合成概述 取代吡咯是一类重要的杂环化合物，在天然产物、药物化学和材料科学领域 受到广泛关注【1 9 埘】，如卟啉和生物活性分子。这类生物活性分子包括重要的抗炎 药 2 2 1 、抗癌药物以及免疫抑制剂渊。同样，聚吡咯与材料科学【2 5 】，非线性光学 2 6 1 以及包含分子传感器【2 7 1 和设备【2 8 1 的超分子化学有越来越密切的关联。 p e a l k n o r r 环化作用【2 9 】以及包含典型的发生在活性亚甲基和氨基酮之间的冷凝反 应的h a i 】忆s c h 【3 0 】合成法都是比较原始的吡咯合成方法。当今较多的吡咯合成方法 包含把过渡金属作为基质这一策略【3 ，例如把铬卡宾加到亲偶极化合物中【3 2 】；c u ( 0 ) 或钯催化的炔亚胺的环异构化【3 3 】；r h 催化n h 嵌入【3 4 】或者异腈的化合及1 ， 3 - - 酮的嵌入【3 5 】；钯钌催化的多组分反应【3 6 】以及其他方法【3 7 1 。在这些环加成方 法中【3 8 1 ，活性烯烃和活性亚甲基异氰化物在基本条件的反应也是合成取代和成环 吡咯的一种高效率的方法。硝基烯烃( 或芳烃) 与以氰化物的反映被称为 b a r t o n z a r d 合成法【3 9 1 。与之相反多种多样的迈克尔受体与t o s m i c 地反应被称为 v a nl e u s e n 合成法【4 们。这两种合成方法都会经历亚硝基的消去或甲基亚磺酸盐的 消去，并且都发生在吡换的成环阶段。多样的活性烯烃和硝基芳烃的b a r t o n z a r d 反应的一些演变形式已经被报道【4 1 1 ，这些反应用于合成取代和成环吡咯。目前， 这些环加成反应也已经向在铜或蒯4 2 】催化条件的活性双亚乙基延伸【4 3 】。 1 2 2 1k n o r r 合成法 18 8 4 年k n o r r 提出由b 二羰基化合物与a 氨基酮合成3 ，5 二甲基2 ，4 二乙 酯基吡咯，至此以后大量的吡咯二酯通过此方法大规模地合成。许多其它的吡咯， 尤其是用于卟啉合成中的吡咯，也是利用这一方法制备的，只不过改变不同的取 代基而已。但是人们在此方法的基础上还是提出了许多方法。例如，人们尝试用p 7 双吡咯二硫醚类衍生物的合成方法学研究及结构表征 二羰基化合物与0 【氨基酸或0 【氨基腈发生反应，得到了3 位羟基或氨基取代的吡 咯衍生物，这是k n o r r 合成所不能得到的化合物。由此人们提出了许多类似于 k n o r r 合成的方法，而且它们也在以后许多吡咯化合物单体的合成中得到了应用。 如1 9 9 0 年w o o d w a r d 等在叶绿素a 的全合成一文中，在改进的k n o r r 合成的基础 上报道了叶绿素a 、卟啉和卟酚的四个吡咯单体的合成。此法具有合成路线简捷、 反应选择性高、产物收率高、有较高实用价值等优点。 k n o r r 合成法通常广泛使用的合成吡咯的路线是用两种组分，一个是a 氨基 羰基化合物，以提供氮原子及c 2 和c 3 ；第二个组分提供c 4 和c 5 ，对于羰 基它必须有一个q 亚甲基。只有第二组分的亚甲基被进一步活化，吡咯的缩合才 能有效地与a 氨基羰基化合物的自身缩合进行竞争，k n o r r 合成才能进行的非常 好。例如经由4 甲基吡咯3 羧酸，然后形成3 甲基吡咯说明了这个过程( 见图式 】6 ) ： o 怎半 瓣h 蒸馏 7 3 m 虿三 三笋t 懿 图式卜6 s c h e m e1 - 6 1 2 2 2p a a l k n o r r 合成法 通过p a a l k n o r r 合成能生成这种类型的吡咯化合物，其中当胺参与反应时所生 成的是n 上含有取代基的吡咯化合物但由于这类环化合成的反应条件要求比较 高( 如反应中需通过加入沸腾的乙酸来延长反应时间等) ，并且对于不对称的l ，4 二 羰基化合物较难生成所需的产物，针对上述情况m i n e t t o 等出了通过微波辐射促 进p a a l k n o r r 反应的新方法，并且通过实验证明此方法能够解决以前人们所遇到 的问题。其反应过程如图式1 7 所示： 8 青岛科技大学研究生学位论论文 。，人o c 。m e + o r 2 - 1 1 ( ! h r 1 少c o o m e + r 1 o o m e c r 2 。 o r ，w r 2 r 1 + r 2 上黔r 2 - 一、t 1 ( a ) e t 2 z n ( b ) p c c ( c ) r 3 n h 2m w 吖c 2 h 5 产c ! 苎h o h 冀c 声o oo c 2 h 5 、八八 o c h 3 h o 3 3 h 3 e t o o c b e t 0 2 c c h o e t o o h 3 8 e h o h c h 3 c h 3 4 2 4 1 ( a ) n a n 0 2 h o a c ；( b ) z n ，h o a c ；( c ) 。h o a c ；( d ) s o c l 2 ( e ) k o h ；( f ) b r 2 b ( h ) k o h ( g ) c e ( n h 4 ) 2 ( n 0 3 ) 6 ，h o a c 图式1 - 7 s c h e m e1 7 9 3 双吡咯二硫醚类衍生物的合成方法学研究及结构表征 1 2 2 3 烯胺参与的缩合反应 不对称的偶姻、酮酯类化合物以及氨或胺反应生成吡咯化合物的这类反应称 为f e i s t 合成。由2 ，3 二芳类吡咯用f e i s t 合成方法能得到接近5 0 的产率，因而 在有芳基取代的吡咯合成上应用较广泛，但研究者们不满足于此，为了克服其产率 不高以及反应时间较长等缺点，他们在反应中以二价钐化物为还原剂做了一系列 反应，最后由实验结果证明二价钐化物能促进反应，提高吡咯类化合物的产率。 咒2 + - h 2 0 = = h 一2 0r r 2 麓曼一 入群介3 图式1 - 8 s c h e m e1 8 r ：c o o e t r 2 k 汛- n f k - r 3 4 3 ；h 2 0 。 - 绺了r 2 人r 3 1 2 2 4 醛与硝基烷烃的反应 以前八乙基卟啉的合成中大多是以2 乙酯基3 ，4 二乙基5 甲基毗咯为原料， 而这种吡咯化合物则由乙酸丙酯与2 ，4 戊二酮通过k n o r r 合成反应得到，但由于 反应的原料制备较为困难并且吡咯环上5 位的甲基取代对后面的反应有较大影 响，b a r t o n ，o n o 以及s e s s l e r 等提出了以3 ，4 二取代吡咯2 酯为反应原料，用醛与 硝基乙烷在d b u 催化下发生加成反应，再与乙酸酐发生酰化反应，最后得到化合 物4 7 。化合物4 5 与异氰基乙酸丁酯通过m i c h a e l 加成以及成环反应得到吡咯衍 生物。由于碘代吡咯在线性以及环状四吡咯化合物中发挥了至关重要的作用，所以 可再通过碘化反应得到碘代吡咯。通过这种方法所得到的碘化产物4 9 较少，最近 r a p o p o r t 等由苄酯通过氧化降解以及脱羧、碘化等反应得到碘化产物4 9 ，虽然其 路线相对较长，但其产量却是前者的近十倍。 1 0 青岛科技大学研究生学位论论文 。邺州。：2 4 7 h c c 0 2 b u - t ( a ) d b u ，a c 2 0 ：( b ) c n c h 2 c 0 2 b u t ，t - b u t m g ；( c ) n i s 图式1 - 9 s c h e m e1 9 h o o m e c o o m e 4 9 反应，形成中间体，该中间体，通过5 - e n d o d i g 过程，得到2 位未取代的吡咯化合 物。其中甲苯磺酰基甲基异腈( t o s m i c ) 的应用范围最广泛，因为它所需要的反应 r r 2 n 0 2 + r 八n c 兰r 3 娜n 陆c o o 乱b ， o 。 t o 顶s 邺们：丽t - b u o k r 矿n 以上方法在效率、官能团配伍性、区域选择性及取代及多样性上都存在着局 限性。最近报道了一种成功的基于关于中间体极性烯烃二硫缩醛的【3 + 2 环加成作 用，这些中间体都带有丰富的活性亚甲基异腈化物，这一环加成作用可以以高产 率得到2 ，3 ，4 三取代吡咯。 支h铝 丫之 双吡咯二硫醚类衍生物的合成方法学研究及结构表征 s m e + c n 入r x 承y 爿m e +c n 入r 言之n 父r x = n 0 2 ，c n ，c o p h 。c o m e ，c 0 2 e t y = h ，c 0 2 e t ，c o p h ，c o m e z = s m e ，n j r = c 0 2 e t ，t s ，p h ，4 - c i c 6 h 4 图式1 - 1 1 s c h e m e1 1 1 1 3 硫醚类化合物的研究进展 1 3 1 硫醚类化合物在医药、农药和工业领域的应用 有机硫化物( 硫和碳直接相连的化合物) 是一类重要的化合物，例如常用的 抗生素青霉素、头孢菌素、磺胺药、维生素b 1 等都是含硫的有机化合物，它们 在医药中占有重要位置】，这些有机硫化合物已为人们所熟悉。硫醚( 矾) 及其衍 生物是一类具有优异生物活性的有机硫化合物1 4 5 j ，其中有相当部分的化合物已经 成功应用于医药、农药和工业等领域。从硫醚( 飒) 的生物活性来看，它主要表现 在杀菌、除草、杀瞒等方面，医学上也发现其对某些疾病( 如前列腺疾病，h 等) 有很好活性。s s 键基团不只存在于蛋白质中，还大量存在于许多天然产物中 【4 6 5 2 1 。现将硫醚( 飒) 类化合物在农药、医学以及工业等领域的应用作一简单介 绍。 r 。c 三二h 青霉素fr = h 2 c h c = c h c h 2 c h 3 青霉素gr 2c h 2 c 6 h 5 青霉素xr = c h 2 c s h 5 0 h ( 对) 青霉素kr = c h 2 ( c h 2 ) 5 c h 3 o i | h o o c + h ( f h 2 c h 2 c h 2 c c h h 2 n 头孢菌素 c h 2 0 a c 心c vn t 洲zh 母碲c h 2 c h 2 0 h 州扣c h 2 一占 2 c r 维生素b l 在农药的应用中，比较成熟且已商品化的品种有杀瞒硫醚( 5 2 ) 、氧杀蜗 ( 5 3 ) 、氟杀瞒( 5 4 ) 等。其中杀蜗硫醚可用于防治多种叶蜡，除成虫外，对卵及 各龄幼虫有高效，并且有很高的选择性，对益虫和野生动物无害；氯杀蜗和氟杀 瞒都是50 年代b o o t s 公司开发的品种，前者对大多数叶蜗的卵和幼虫有高效， 1 2 青岛科技大学研究生学位论论文 无内吸作用，杀虫活性低，宜用于果园；后者由于挥发性高，宜作熏蒸剂或烟剂 使用。 5 2 c i c - s 呲弋c 一 5 3 f 弋 s c h 2 c i 5 4 在医学上，人们发现噻二唑类衍生物具有广泛的抗癌、抗细菌、抗病毒、抗 痉挛、抗真菌等活性，因而受到了人们的广泛关注。另外，含有硫醚键的三唑类 杂环化合物具有相当广泛的生物活性，如消炎、抗痉挛等，自从第一个三唑类杀 菌剂一三唑酮问世以来，己有多种三唑类化合物被开发为药物。近年来随着三唑 类化合物的研究发展，三唑硫醚类化合物的研究引起了人们极大的兴趣，许多 三唑硫醚类化合物作为高效杀菌剂而不断问世。例如下两种化合物： c i 、，遗譬c。h3c，。c芷：警主三三兰三l：兰以s “邺义p s 在工业上，含硫的光引发剂可应用于光固化涂料。含硫的光引发剂是比较典 型的是硫杂葱酮类化合物，工业上以此作为光引发剂是从本世纪70 年代开始的， 80 90 年代迅速得以推广应用，其中属于硫醚( 矾) 类化合物且商品化比较成 功的品种，如下： r r 5 7 r = 链烷基，烷氧基 , 5 8 ( c t x ) 1 3 5 9 o 一0 3 h 7 ( c p t x ) 双吡咯：二硫醚类衍生物的合成方法学研究及结构表征 硫醚类化合物除了可用作光引发剂外，还可作金属缓蚀剂、油脂抗氧化剂和 食用香料等。1 9 8 0 年，文献报道了苯并咪哇烷基硫醚是一类新型的金属缓蚀剂， 对铜、铝和不锈钢制品均有较好的防腐蚀作用。例如： 卜? 2 1 3 2 硫醚类化合物的合成 1 3 2 1 以硫醇为原料合成硫醚类化合物 1 9 9 7 年，n 和p i d g e o n 等人网报道了一种合成硫醚的方法，他们使用正叔 丁基锂作为碱性催化剂制得了不对称硫醚化合物，反应从0 到室温都可以进行， 产率高达9 0 以上，并且产物不需要进一步的净化处理。 r 1 s h + r 2 b r n - b u l i ，t h f 0 0 c r t ，3 0 m i n 图式1 - 1 2 s c h e m e1 1 2 r 1 s r 2 通过硫醇盐阴离子与烯烃的加成作用制备硫醚类化合物是一种重要的的方 法，这一方法常用到的试剂是硫醇并且通常是在路易斯酸的催化作用下进行的 【5 4 1 。硫醇与碳一碳双键的加成反应已经被较广泛的研究，但是硫醇与苯乙烯的这种 反应却涉及较少，主要原因可能是因为苯乙烯在酸性条件下易发生自由基聚合反 应。然而研究表明硫醇和苯乙烯底物在较温和的催化剂【5 5 】条件下的反应结果也不 理想，此反应条件苛刻，反应时间较长并且存在许多不安全因素。 2 0 0 2 年，s t a s h a h 的课题组【5 6 j 以c s f 硅藻土为固体催化剂，使用取代脂 肪硫醇与卤代烷烃、酰卤、苄基卤以及苯甲酰基卤等各种卤化物反应制备出一系 列硫醚化合物。 1 4 青岛科技大学研究生学位论论文 c s f c e l i t e r s h +r x - r s r c h l c n ，r t o rr e f l u x r = p h e n y lo rb e n z y l x = c 1 b ro ri r k a l k y l ，a c y l ，b e n z y lo rb e n z o y l 图式1 - 1 3 s c h e m e1 - 1 3 2 0 0 7 年，c a r r i l 等人网以二芳基二硫醚的绿色合成路线也已被报道。这种方 法采用的原料比较廉价，并且该方法产率较高，产品易分离，反应条件温和，避 免了有毒金属化合物的引入，符合绿色化学的要求。 s h 一 图式1 - 1 4 s c h e m e1 1 4 9 s - s - - o 此外，e d e rj l e n a r d a o 等人【5 8 】用硫醇在微波照射越2 0 3 k f ( 4 0 ) 的催化下得 到了对称性二硫醚化合物，反应迅速，产率高达8 6 以上。 。垒生里堑鉴! 坚! 丝! r - s s r f t - s - h 。i i i i i i ：i ；j ；而。 o i h e a t i n g 图式1 - 1 5 1 3 2 2 使用相转移催化剂例合成硫醚类化合物 早在1 9 7 4 年，l a n d i n i 和r o l l a 利用n a 2 s ，溴化十六烷基三丁基磷作催化剂 合成了对称性硫醚【鲫。 r x 竺竺! 皇：! ：呈! 二! ! r s rr x h e x a d e c y l t r i b u t y i p h o s p h o n i u mb r o m i d e 图式1 - 1 6 s c h e m e1 1 6 1 5 双吡咯二硫醚类衍生物的合成方法学研究及结构表征 2 0 0 7 年，s a c h i nu s o n a v a n e ，m a n d a nc h i d a m b a r a m 和j o s e p ha l m o g 等 人在室温下用二甲基铵二癸基溴( d d a b ) 作为相转移催化剂f 6 l 】，也得到了对称性二 硫醚化合物，该反应迅速且具有极高的产率。 反应机理如下： b 。旦工鱼! 丛璺2 墨! 璺! 塑2 q 2 h ，2 5 。c 图式1 - 1 7 s c h e m e1 1 7 n a 2 s ( a q ) 十s ( a q ) + 。n a 2 s 2 ( a q ) n a 2 s 2 ( a q ) + 2 q x ( 。r g ) q z s 2 ( o r g ) + 2 n a x ( a q ) 2 p h c h 2 b r + q 2