（药剂学专业论文）复方对乙酰氨基酚口腔崩解片的研制.pdf

重庆医科大学硕士研究生学位论文 英文缩写 h p m c h p l c l h p c o d t p v p p r s d s d u v 英文缩略语名词对照 英文全称 h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e h i g hp e r f o r m a n c el i q u i dc h r o m a t o g r a p h y l o ws u b s t i t u t e dh y d r o x y p r o p yc e l l u l o s e o r a l l yd i s i n t e g r a t i n gt a b l e t s c r o s p r o v i d o n e r e l a t i v es t a n d a r dd e v i a t i o n s t a n d a r dd e v i a t i o n u l t r a v i o l e ts p e e t r o p h o t o m e t r y 中文全称 羟丙甲基纤维素 高效液相色谱 低取代羟丙基纤维素 口腔崩解片 交联聚乙烯吡咯烷酮 相对标准偏差 标准偏差 紫外分光光度法 重庆医科大学 研究生学位论文独创性声明 本人串明所量交酶论文是我本人在导烬撂导下进行簿谚宠_ t - 俸及取褥鳇磺 究成果据我所知，除了文中特别加以标泣和致谢的地方外，论文中不包含其他 人已经发袭或撰鬈过蘸磅宠残票，呶不包舍荛获缮璧庆医薅犬学或箕德教弯瓿凌 的学位或证书而使用过的材料，与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已 农论文争侈了旗确戆谎磋劳表示遴意， 申请学位论文与资料蒋有不实之处。本人承担一切相关责任 学位论戈作者签i - 氢立e t 辩：学位论戈作者签名：登墨兰兰辩：= 2 ：三竺 学位论文版权使用授权书 本入完全了解燕庆医科大学有荚保护知识产权的规定，印：研究生在攻读学 辍蘩簿谂文工捧酶知援产彀单位震蘩痰基释大学本人保证挚堑离狡籍，发表论 文或使用论文工作成果时署名单位为重庆医科大学学校有权保留并向国家有关 帮翔或撬掏送交论文戆复搿俘和磁惫，允舞论文放查阏和倍蓠学校可瑷公布警 位论文的套部或部分内容( 保密内容除外) ，可以采用影印、缩印或其他手段保 存论文 ， f 7 论文雅孝豁g 竺 指导教师签名：z 荨婺鬈璺l _ 够 翻 期：逻乙囊至里 重庆医科大学硕士研究生学位论文 复方对乙酰氨基酚口腔崩解片的研究 背景及目的 摘要 口腔崩解片( o r a l l yd i s i n t e g r a t i n gt a b l e t s ，o d t ) 是近年来广泛为人 们关注的一种新剂型，这种剂型有服用时不需用水、口感良好等特点， 因此特别适合儿童使用，在国外已经有多个品种上市。国内对口腔崩 解片的研究集中在其崩解机理方面，目前已经初步解决了快速崩解的 问题，但由于缺乏对适用于口腔崩解片的可工业化掩味技术的研究， 故上市品种很少，已上市品种的销量也很小。 口腔崩解片的开发的难点在于解决快速崩解、强度合适和掩味之 间的平衡问题，因为这三者之间是互相影响的。本文以三种药物的复 方组合物为模型，以e u & a 西te 1 0 0 为包衣材料、流化床喷雾包衣掩味、 直接压片法制备口腔崩解片，并对其质量及初步稳定性进行研究，目 的在于解决上述三者的平衡问题，制备出可工业化的口腔崩解片。 方法与结果： 1 、掩味及口腔崩解片的处方工艺研究 选用的包衣材料是一种口腔中不能迅速溶解而在胃内能迅速溶解 的材料衣材料( 甲基丙烯酸二甲氨基乙酯一中性甲基丙烯酸酯共聚物， 国外商品名为) 。以苦味掩蔽度、及有效包农收率为指标，对包衣液的 配方、包衣液的浓度、包衣增重量以及包衣温度等关键工艺参数进行 2 重庆医科大学硕士研究生学位论文 研究，筛选出了最优的结果。为了防止包衣颗粒粘连，影响口腔崩解 片的崩解，进行了防粘层包衣研究。以崩解时限和脆碎度等为指标， 自制了多管静态崩解仪，并与单管的静态崩解法进行了对比研究，证 明该方法能有效模拟口腔环境，具有较好的重复性，能作为本品崩解 时限和粒度检查的有效的检查方法，结合脆碎度及硬度等指标，对口 腔崩解片的处方进行了探索，最终得到崩解性能及硬度等指标理想的 处方。 2 、对制得的口腔崩解片样品进行了质量研究。参照新药研究指导 原则及中国药典2 0 0 0 年版二部技术要求，进行了自制的对乙酰氨基酚 口腔崩解片的的质量研究。 鉴别：该复方中对乙酰氨基酚占有较大比例，且该组分在2 4 3 n m 波长处有明显的特征吸收峰，在考查了辅料无干扰的情况下，确定了 该制剂的紫外鉴别项。 检查：为控制制剂中杂质、降解产物，采用高效液相色谱法 ( 玎) l c ) 进行了相应方法研究。采用两个色谱系统分别考察了对乙 酰氨基酚中有关物质和盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬中有关物质。 此外对进行了本品溶出度、崩解时限、粒度、均作了研究。 含量：根据本品的性质并结合现有国家标准所采用的含量测定方 法，采用专属性强的h p l c 法同时测定本品中三组分的含量。结果表 明含量测定方法精密度高，重现性好，三组分达到有效分离，能达到 仪器分析要求。 1 重庆医科大学硕士研究生学位论文 3 、对制得的口腔崩解片样品进行了初步稳定性考察，设置的稳定 性研究为高温( 6 肚2 ) 、高湿( r h7 5 4 - 5 和r h9 0 士5 ) 、光照 ( 4 5 0 0 - 3 ：5 0 0 l x ) 等条件。并进行了6 个月加速试验及1 2 个月长期稳 定性试验。试验结果表明本品对高湿( r h7 5 士5 和r h9 0 士5 ) 有吸 湿，对崩解时限有影响外，强光、高温4 0 * 0 、6 0 质量稳定，加速6 月及留样考察6 月质量稳定。 结论 本文对口腔崩解片的关键因素进行了综合研究，首次对包衣颗粒 对口腔崩解片的崩解及粒度的影响进行了研究，采用包防粘层的方法， 解决了崩解、强度及掩味三者的平衡问题，经过质量研究和初步稳定 性研究，可以满足临床使用及工业化生产的要求。 关键词：复方对乙酰氨基酚，口腔崩解片，掩味，工艺研究，质 量研究，稳定性研究。 重庆医科大学硕士研究生学位论文 s t u d i e so nc o m p o u n da c e t a m i n o p h e n o r a l l yd i s i n t e g r a t i n gt a b l e t a b s t r a c t o b j e c t ： i ti sa w i d e a c c e p t e d c o m b i n a t i o no f a c e t a m i n o p h e r t , p s e u d o e p h e d f i n eh y d r o c h l o r i d ea n dd e x t r o m e t h o r p h a nh y d r o b r o m i d et o c b r ec o m m o nc o l da n dw h i c hh a sb e e np r o v e nt ob ee f f e c t i v ea n dv e r y s a f et h r o u g hw i d e r a n g ea n dl o n g - t e r mc l i n i ca p p l i c a t i o n ，s oi ti ss u i t a b l e t ob ep r e p a r e di n t oo r a l l yd i s i n t e g r a t i n gt a b l e t s ( o d t ) f o rc h i l d r e nu s e h o w e v e r ，a l lo f t h et h r e ec o m p o n e n t sh a v eb i t t e rt a s t e ，t ob eac h i l d r e n - u s e m e d i c i n e ；u n f a v o r a b l eb i t t e rt a s t ew i l ls i g n i f i c a n t l ya f f e c tt h ec o m p l i a n c e o fp a t i e n tt ot a k et h em e d i c i n e t od e a l 、i mt h i sp r o b l e m o n l ya d d i n g s w e e t i n ga g e n ti n t ot h ef o r m u l a t i o n w i l ln o ta c h i e v ei d e a le f f e c t s ow ed o t h es t u d yt os o l v et h ep r o b l e mt a k i n ga d v a n t a g eo fm o d e m b i t t e r - m a s k i n g t e c h n o l o g y m e t h o d sa n dr e s u l t s ： 1 a c c o r d i n gt ot h ea n a l y s i so fp r e s e n tb i t t e r - m a s k i n gt e c h n o l o g i c a l m e t h o d s ，w ed e c i d e dt oa d o p tt h ed r u gs u b s t a n c eg r a n u l ec o a t i n gm e t h o d ， f i r s t g r a n u l a t et h ep r i n c i p a la g e n ti n t om i c r o p a r t i c l e s ，t h e nc o a tt h e m i c r o p a r t i c l e s t h ec o a t i n gm a t e r i a li sak i n do f m a t e r i a l t h a tw o n tr a p i d l y d i s s o l v ei no r a lc a v i t yb u tw i l lr a p i d l yd i s s o l v ei ns t o m a c hb a s i n go ni t s p h - d e p e n d e n td i s s o l u b i l i t y b e c a u s eo fi t ss p e c i a lp r o p e r t y , t h ec o a t i n g f i l mc a r lb em a i n t a i n e du n d i s s o l v e di no r a lc a v i t yi nc e r t a i nt i m e ，t h e r e b y m a s kt h eu n f a v o r a b l et a s t eo ft h ed r u gs u b s t a n c e e n t e r i n gi n t ot h e s t o m a c h ，t h ec o m i n gf i l mw i l ld i s s o l v ei nt h ea c i dg a s t r i cj u i c ea n dr e l e a s e t h ea c t i v es u b s t a n c e u s i n gb i t t e r - t a s t em a s k i n gr a t ea n de f f e c t i v ec o a t i n g 重庆医科大学硕士研究生学位论文 y i e l da si n d e xs c r e e no u tt h eo p t i m i z e df o r m u l a t i o nt h r o u g hs t u d y i n go n t h ec r u c i a lp r o c e s sp a r a m e t e r ss u c ha sf o r m u l a t i o na n dd e n s i t yo f c o a t i n g s o l u t i o n ，c o a t i n g i n c r e m e n ta n dc o a t i n gt e m p e r a t u r e 。m o r e o v e r ，h a v e r e s e a r c h e do nt h ea n t i s t i c kl a y e rf o rf e a ro ft h ec o a t e dm i c r o p a r t i c l e s s t i c k - t o g e t h e r a c c o r d i n gt ot h ec d e c o n f e r e n c es u m a - n a r ya b o u to d to n a u g 2 n d ，2 0 0 3 ，a n dw i t hr e f e r e n c et od i s i n t e g r a t i o n - t i m ed e t e r m i n a t o rs e t i n p h a r m a c o p o e i a ，d e s i g n e dt h et e s tm e t h o do fd i s i n t e g r a t i o nt i m ef o r o d t , a n dt e s t i f i e dt h i sm e t h o dc a nm i m i co r a lc o n d i t i o na n dh a sg o o d r e p r o d u c i b i l i t y , a n d c a nb eu s e da se f f e c t i v em e t h o dt o i n s p e c t d i s i n t e g r a t i o nt i m ea n dp a r t i c l es i z e ；a tl a s t , o b t a i n e do p t i m i z e do d t f o r m u l a t i o n 2 h a v ed o n eq u a l i t yc o n t r o ls t u d yt o w a r d st h eo b t a i n e do d t s a m p l e t oc o n t r o lt h ei m p u r i t ya n dd e g r a d a t i o ni nt h ep r e p a r a t i o n ，w et o o k a d v a n t a g eo fh p l ct o d o c o r r e s p o n d i n gm e t h o ds t u d y u s i n gt w o c h r o m a t o g r a p h i c s y s t e m s t o i n v e s t i g a t e r e l e v a n ts u b s t a n c ei n a c e t a m i n o p h e n , p s e u d o e p h e d r i n eh y d r o c h l o r i d ea n dd e x t r o m e t h o r p h a n h y d r o b r o m i d e w h a t sm o r e ，h a v ed o n ee x p e r i m e n t st oi n v e s t i g a t ec o n t e n t , d i s s o l u t i o nr a t ea n ds oo n 3 s t a b i l i t yi n v e s t i g a t i o no i lt h eo d ts a m p l e t h ec o n d i t i o n s ：h i g h t e m p e r a t u r e ( 6 0 - 士2 c ) ，h i g hh u m i d i t y ( r h7 5 士5 & r h9 0 - a ：5 ) ， i l l u m i n a t i o n ( 4 5 0 0 士5 0 0 l x ) ：a n dc o m p l e t e d6m o n t h sa c c e l e r a t e dt e s ta n d 1 2m o n t h sl o n g - t e r mt e s t t h er e s u l ts h o wt h a te x c e p ts h o w i n gm o i s t u r e a b s o r p t i o nu n d e rh i 曲h u m i d i t y ( r h7 5 士5 和r h9 0 - j ：5 ) c o n d i t i o n ，t h e o d ts a m p l e sr e m a i ns t a b l eu n d e rh i g h l i g h ta n dh i 曲t e m p e r a t u r e ( 4 04 c 、 6 0 。c ) a n di na c c e l e r a t e dt e s ta sw e l la si nl o n g - t e r ms t o r a g et e s t 6 重庆医科大学硕士研究生学位论文 k e y w o r d s ：c o m p o u n da c e t a m i n o p h e n ，t a s t e m a s k i n g ，p r o c e s s d e v e l o p m e n t ，q u a l i t ys t u d y ，s t a b i l i t ys t u d y 7 重庆医科大学硕士研究生学位论文 复方对乙酰氨基酚口腔崩解片的研究 刖舌 片剂是一种传统的剂型，因其质量稳定，剂量准确、服用、携带方便、机械 化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一，但因片剂加压成型，崩解 较慢，生物利用度较低，需用水吞服，且部分患者吞服较为困难，因而片剂的推 广使用在一定程度上受到限制。随着生活水平的提高和生活节奏的加快，人们不 但关注药品的安全性和有效性，而且对药物制剂的口感、味道、外观以及服用的 方便性等提出了更高的要求。近年来，1 2 1 腔崩解片( o r a l l yd i s i n t e g r a t i n g t a b l e t s 。o d t ) 作为口服片剂的一个特殊分支，因其服用方便、起效快、生物利用 度高、口感好而成为片剂开发的重点。这种剂型的特点是不需用水或只需用少量 水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动作，药物即 可入胃起效的片剂。口腔崩解片的研制为急症治疗开辟了新的途径，特别适用于 老年人和儿童口服用刻1 i ，具有广阔的市场前景 2 1 。 目前制备口腔崩解片的技术有多种，主要制备工艺及其优缺点如下表所示 【3 j ： 表0 - 1 口腔崩解片的制备工艺 t a b0 - 1t e c h n o l o g i e so fo d t 从上表可以看出，只要解决了辅料的问题，直接压片法是较为理想的且适合 重庆医科大学硕士研究生学位论文 我国国情的一种口腔崩解片的制备工艺。事实上，国外已经出现了一些的可以用 于直接压片的辅料。 由于口腔崩解片在数十秒内就溶化或崩解在1 3 腔中，这就意味着必须对药物 进行适当的掩味处理，否则毫无使用价值。药物的掩味技术通常都是通过采用各 种化学或物理的方法来阻止或干扰药物同味蕾的相互作用，最简单的方式就是添 加甜味剂或芳香剂等矫味剂，其他方式包括包衣、环糊精包裹、离子交换树脂吸 附、减小药物的溶解性、制成脂质体或使用麻醉剂等等。对于口腔崩解片来说， 单靠添加矫味剂是不够的，以包衣法配合矫味剂较为适合。 理想的口腔崩解片具有以下特征： 崩解快、口味好、有足够强度。 儿童患者是一群特殊的病人，为他们开发的药品不但在要保证安全性和有效 性，还要注意其顺应性。大部分的药物具有强烈的苦味，这也是儿童服药难的主 要原因本研究选定对乙酰氨基酚，盐酸伪麻黄碱，氢溴酸右美沙芬为活性成分， 试图通过解决上述几个问题，开发一种生产成本低、口味良好、崩解速度较快和 硬度合适且质量稳定适合儿童使用的口腔速崩片。 9 重庆医科大学硕士研究生学位论文 第一章掩味口腔崩解片的处方及工艺研究 对于口腔崩片来说，好的口味甚至比崩解速度更加重要。 复方对乙酰氨基酚糖浆是一种配方合理，疗效肯定的儿童感冒药。糖浆剂是 儿童用药的传统剂型，有易于吞服和分剂量等优点，但也有如包装易破碎、携带 不方便、含糖过多引起龋齿及肥胖，以及剂量不易分准确等缺点，特别是由于主 药较苦，儿童的抗拒心理较强。根据其配方，采用新型的口腔崩解技术及掩味技 术，开发适于儿童服用的复方对乙酰氨基酚口崩片，既可保留了该组方合理的优 点，又发挥了口腔崩解片剂量准确、服用、携带方便、口味良好等特色，可为国 内儿童感冒临床用药提供一种新的选择。 本品的主要成份( 对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬、盐酸伪麻黄碱) 大都易 溶于水、味道很苦，单凭添加甜味剂达不到理想的效果，作为一种儿童用药不经 处理无法做成口腔崩解片。对主药包衣可以隔绝药物同味蕾的接触，且包衣材料 可选范围大，包衣工艺工业化程度高，是一种较理想的掩味方案。但直接采用粉 末包衣易出现严重的粘连现象，导致包衣效率不高甚至失败。本文先将药物用侧 喷方式制粒，考查了制粒的影响因素，再用不同的包衣材料进行包衣，比较了它 们的掩味效果，最后对包衣工艺进行了优化，实现了对药物的有效掩味。 1 材料与仪器 1 1 药品、材料及试剂 对乙酰氨基酚原料药 盐酸伪麻黄碱原料药 氢溴酸右美沙芬原料药 e u d r a g i te 1 0 0 h p m c 甘露醇 乙醇 浙江康乐药业有限公司 甘肃黄羊河( 集团) 古浪制药厂 上海亚新药业有限公司 上海德固萨公司罗姆树脂部 日本s h i n e t s uc h e m i c a l 公司 广西南宁化学制药有限责任公司 重庆化学试剂厂 1 0 重庆医科大学硕士研究生学位论文 乳糖 淀粉 滑石粉 微粉硅胶 硬脂酸镁 1 2 设备与仪器 d l b i i 型流化床包衣机 单冲压片机 电磁搅拌机 光学显微镜 脆碎度测定仪 f t o 0 0 8 片剂硬度仪 法国罗盖特有限公司 湖州展望化学药业有限公司 广西龙胜华美滑石开发有限公司 湖州展望化学药业有限公司 湖州展望化学药业有限公司 重庆精工药用机械有限公司 北京国药龙立科技有限公司 江苏中大仪器厂 天津大学 上海黄海药检仪器厂 2 实验方法和结果 2 1 流化床喷雾制粒方式的选择 流化床喷雾造粒( f l u i d i z e d b e ds p r a yg r a n u l a t i o n ) 是将溶液、悬浮液、熔融 液或粘结液经压缩空气雾化后喷射到己干燥或部分干燥的颗粒流化床中，通 过团聚或涂布的方法使颗粒长大的一种造粒方法【5 1 。料液可以从流化床的上部、 侧面或底部喷入床内，通常分别称为顶喷、侧喷和底喷( 可附加w u r s t e r 装置) 。 如下图所示： 重庆医科大学硕士研究生学位论文 t 上喷结构 b 嫩帮进渡蚺构c ) 、 嘲e r 装簧f d l 旋转式倒艟喷雾缡构 图1 - 1 流化床喷雾方式示意图 f i g - 1s p r a y i n gw a yo f f l u i d - b e dd r i e r 其中旋转式侧壁喷雾侧喷式流化床原理为：物料槽是圆柱形，底部带有一个 可变速转盘，转盘可上下移动，以调节进气量，粘合剂通达料槽壁上的雾化喷嘴 加入料槽内，喷嘴喷射方向与颗粒流化的方向一致，将粘和剂切向喷入料槽内。 颗粒在料槽内的运动呈旋状、均匀及有序，这是由于三个力合成所至，即颗粒自 身重力( 导向颗粒向下运动) 、通过问隙的向上的气流作用力( 使颗粒向上运动) 及转盘转动产生的离心力( 使颗粒沿转盘周围运动) ，这三个力合成使得颗粒呈螺 旋状运动，则使得制出来的颗粒成球形，流动性好，表面积也小，非常适合于包 衣。因此本研究采用侧喷法制备用于包衣的颗粒。 2 2 流化床侧喷法制备包衣用颗粒 影响流化床侧喷制粒的因素有引风量、雾化压力、粘和剂和物料性质、转盘 速度、以及物料温度等，经过预实验，确定以下述条件制备包衣颗粒：称取一定 量的h p m c ，配置成l 的水溶液，作为粘合剂：将三种原料药粉碎、过1 0 0 目 筛，按比例混匀放入侧喷流化床的转盘上，加入约5 的滑石粉，调整引风量， 使物料保持流化状态。转盘速度控制在6 0 0 7 0 0 转分钟，雾化压力约o 1 5 m p a ， 喷入粘合剂，物料温度维持在7 0 8 0 左右。 1 2 重庆医科大学硕士研究生学位论文 由于包衣后颗粒会变大，考虑到口腔崩解片对药物粒度有要求( 避免沙粒感) ，因 此将制得的颗粒过8 0 目筛，备用。 图1 - 2 侧喷包表颗粒放大图 f i g - is i d e - s p r a y i n ge o a t i n gg r a n u l e s 2 3 底喷法制备掩味包衣颗粒 底喷的基理为：喷动流态化与喷雾相结合，形成喷泉状态，使工业化包衣变 得现实，其工艺的广泛运用至今尚无其它形式所能相比。在流化喷动床床锥底中 央设置雾化器( 即底喷) ，同时在锥形简体上设有导向筒，以满足大部分风量通过， 形成类喷泉式的流态化，颗粒从导向简内由气流加速而上升、从中心喷出再离开 导向筒，向四周散落到环形区，然后依靠自身重力缓慢下降，到锥底后又被上升 气流喷射上去，如此循环。使物料具有高度的分散性，因而，底喷喷动床包衣工 艺具有人们所期望的工艺重复性嘲。其特点为：同向喷液会使喷液方向与颗粒运 动方向一致，这种运动所呈现出快速、持续和均一；包衣液是喷液作用于喷嘴附 近运动有序的颗粒表面，故液滴到被包颗粒表面距离较短，易形成连续紧密的包 衣膜；包衣膜质量好，适用于较大批量生产。根据这些特点，本研究选取底喷法 对颗粒进行包衣。 2 3 1 包衣材料的选择 重庆医科大学硕士研究生学位论文 理想的掩味选包农材料应当是一种1 2 1 腔中不能迅速溶解而在胃内能迅速溶解 的材料，因此，首选的包衣材料就是聚丙烯酸树脂i v ( 甲基丙烯酸二甲氨基乙酯 一中性甲基丙烯酸酯共聚物，国外商品名为e u d r a g i te 1 0 0 ) ，该材料为胃溶性材 料，具有p n 值依赖特性，包衣膜在口腔内能保持一定时间不溶解( p h 5 ) ，可掩 盖药物的不良口味；而在酸性胃液q a ( p l q p v p p p v p p 合用泡腾剂，所以不使 用低取代羟丙基纤维素作为崩解剂。p v p p 的吸水性很好，能够迅速将水分引入 2 7 重庆医科大学硕士研究生学位论文 片子中心部分，而不易形成凝胶，特别适合口腔崩解片。使用泡腾剂可以使崩解 速度加快，但会降低掩味的效果，可能是泡腾剂中的酸性成分破坏了掩味的效果。 因此，在使用e u d r a g i te 1 0 0 一类的包衣材料时不宜使用泡腾剂。 2 5 2 3 生产环境的控制 考虑到p v p p 的吸湿性极强，所以决定对制备环境的空气相对湿度进行筛选。 将压制好的处方4 的片剂按照相对湿度的测定方法进行考察，放置1 0 天，试验结 果见表。 表1 1 0 制备环境的湿度控制 t a b1 - 1 0h u m i d i t yo f p r e p a r a t i o nl o o m 讨论：当环境湿度低于4 5 时，吸湿增重数值变化不明显，所以提示当压制 片剂时，环境湿度应控制在4 5 以下。含有泡腾剂的处方则吸湿后很易崩散，不 易保存和包装。 结论：以上试验结果表明，以甘露醇作为填充剂，外加p v p p 作为崩解剂， 直接压片法制各的口腔崩解片崩解速度快，溶出度好，考虑到p v p p 具有一定程 度的吸湿性，通过控制室内相对湿度，并采用防潮包装以保证片剂外观光洁、美 观。 2 544 硬度对崩解时限的影响 硬度对片剂的崩解时限有很大的影响，因此考察不同硬度下口腔崩解片的崩 解时限，以寻找合适的硬度范围，在保证有较快的崩解时间的同时，有足够的硬 度以便在生产、运输储存过程中能够保持片子的完整性。试验结果见表。 重庆医科大学硕士研究生学位论文 讨论：随着硬度增加，片剂的崩解时间延长，硬度在3k g c m 2 以下的样品崩 解时间均较短，考虑在运输途中的外力作用，产品的硬度选择在3 - s k g 范 内。 由上表可以看出，所有的脆碎度都不符合中国药典2 0 0 0 版的要求，但考虑到口腔 崩解片是一种特殊制剂，脆碎度可以不做硬性规定。 本章结论 l 、本章首先对流化床喷雾包衣进行掩味的工艺进行了研究，通过实验确定了先进 行侧喷制粒，再进行底喷包衣的方式进行掩味。 2 、通过实验确定了使用e u d r a g i te 1 0 0 为包衣材料增重3 0 0 , 5 ，可以达到掩味的效 果，有效包衣颗粒收率可达8 5 以上，同时首次采用了包抗粘层的方式解决 了包衣颗粒的粘连问题。 3 、通过对填充剂、崩解剂等等的筛选，确定了口腔崩解片的处方，所制定的口腔 崩解片可以在数十秒内崩解。 4 、通过对多种崩解时限的测定方式的比较研究，并自制了相关设备用于崩解时限 的测定，与人体口腔崩解法相关性好，重现性良好。 重庆医科大学硕士研究生学位论文 第二章复方对乙酰氨基酚口腔崩解片的质量研究 1 材料与仪器 1 1 药品、材料及试剂 对乙酰氨基酚对照品 盐酸伪麻黄碱对照品 氢溴酸右美沙芬对照品 e u d r a g i te 1 0 0 乙腈h p l c 级 甲醇h p l c 级 磷酸二氢钾 复方对乙基氨基酚口腔崩解片 1 2 设备与仪器 f a 2 0 0 4 型电子天平 h p l c 安捷仑1 1 0 0 d - 8 0 0 l s 智能溶出度实验仪 紫外分光光度计 2 实验方法和结果 中国药品生物制品检定所 中国药品生物制品检定所 中国药品生物制品检定所 上海德固萨公司罗姆树脂部 b u r b i e k & j a c k s o n b l | r b i c k & j a c k s o n 北培化学试剂厂 自制 上海天平仪器厂 美国a g i l e n t 公司 天津大学无线电厂 美国a g i l e n t 公司 2 1 性状 取前述处方及工艺制备的三批样品考察外观，结果见下表： 重庆医科大学硕士研究生学位论文 白色片 白色片 白色片 口腔内迅速崩解，味香甜 1 3 腔内迅速崩解，味香甜 口腔内迅速崩解，味香甜 讨论：本品为白色片，外形完整；自愿者口服，在1 3 腔内迅速崩解，味香甜。 2 2 鉴别 2 2 1 u v 鉴别 取含量测定项下的溶液适量，用流动相稀释并制成每l m l 中约含对乙酰氨基 酚1 0 ug 的溶液，照分光光度法( 中国药典2 0 0 0 年版二部附录a ) 测定，对 乙酰氨基酚在2 4 3 n m 的波长处有最大吸收。 取本品空白辅料( 按处方配比) ，依上法操作，在2 4 3 n m 的波长处无吸收。 三批供试品及空白辅料检测结果见下表： 表2 - 2i n r 鉴别结果 1 a b2 - 2u vc h a r a c t e r i s t i c 批号鉴别 对照品 l 2 3 空白辅料 在2 4 3 n m 的波长处有最大吸收 在2 4 3 n m 的波长处有最大吸收 在2 4 3 n m 的波长处有最大吸收 在2 4 3 n m 的波长处有最大吸收 在2 4 3 n m 的波长处无吸收 讨论：三批样品在2 4 3 n m 的波长处有最大吸收，且空白辅料不干扰测定。 兰星垦型奎兰堡主婴墨竺兰垡堡苎 图2 - 1 复方对乙酰氨基口崩片紫外扫描图 f i g2 - 1c o m p o u n da c e t a m i n o p h e no d tu vs p e g t l a 图2 - 2 空白辅料紫外扫描图 f i g2 - 2e x c i p i e n t su vs p e c t r a 重庆医科大学硕士研究生学位论文 2 3 检查 2 3 1 崩解时限 见第一章相关内容。 三批样品崩解时限测定的结果 表2 - 3 崩解时间检查结果 t a b2 - 3d i s i n t e g r a t i o nt e s t 批号 完全崩解时间 1 2 3 3 9 秒内完全崩解并透过筛网 4 6 秒内完全崩解并透过筛网 4 1 秒内完全崩解并透过筛网 试验结果表明：三批样品的均在1 分钟内完全崩解并透过筛网。 2 3 2 脆碎度 按照国家药品审评中心关于口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要的有 关质量控制的思路，“脆碎度检查由于本类制剂的特性，故建议区别于常规片剂， 对此不做要求。” 2 3 3 溶出度 2 3 3 1 溶出条件的研究 按中国药典2 0 0 0 年版附录x c 第三法试验。 2 3 3 1 1 介质的选择 根据复方对乙酰氨基酚的溶解度性质，选择以下介质进行溶出度实验。 ( 1 ) 盐酸溶液( o 1 m o l l ) ( 2 ) 水 分别采用上述介质，溶出液体2 0 0 m l ，桨法：7 5 转分；取样时间3 0 分钟。 用高效液相法测定。 兰堕垦型奎兰堡主竺茎竺兰垡堡苎 表2 - 4 不同介质中的溶出度 t a b2 - 4d i s s o l u t i o ni nd i f f e r e n tm e d i a s 介 溶出度( )r s d 平均 批号组分 质l2 3( )( ) 对乙酰氨基酚 9 3 7 9 2 29 2 90 8 19 2 9 盐 盐酸伪麻黄碱9 1 99 4 9 9 6 02 2 59 4 3 酸 氢溴酸右美沙芬9 5 29 5 99 0 9 2 8 89 4 0 3 对乙酰氨基酚 “16 4 9 6 3 01 4 96 4 0 水盐酸伪麻黄碱6 5 56 7 36 5 4 1 6 26 6 1 氢溴酸右美沙芬 6 1 2 6 0 45 9 11 7 6 6 0 2 结论：通过本品在不同介质中的溶出度测定可知，本品在盐酸溶液( o 1 m o l l ) 中溶出情况较好。因此选用盐酸溶液( o 1 m o l l ) 作为溶出介质。 2 3 3 1 2 转速的选择 用盐酸溶液( o 1 m o l l ) 2 0 0 m l 作为溶出介质，桨法：5 0 转分、7 5 转分： 取样时间3 0 分钟。 表2 5 转速的选择 t a b2 - 5r e s e a r c ho ms p i ns p e e d 转速 组分 ( 转，分) 2345 6 平均 r s d ( )( ) 对乙酰氨基酚 8 0 ，07 3 37 5 27 8 i7 8 0 7 4 37 6 53 4 0 5 0 盐酸伪麻黄碱 8 0 77 4 27 6 17 9 3 7 9 3 7 5 2 7 7 53 3 2 氢溴酸右美沙芬 7 4 77 0 07 3 97 4 8 7 5 17 1 07 3 22 9 9 对乙酰氨基酚 9 2 59 3 69 1 1 9 1 59 3 09 2 29 2 3 7 5 盐酸伪麻黄碱 9 1 99 1 39 2 09 0 2 9 3 09 2 39 1 8 1 o l 1 0 4 氢溴酸右美沙芬 9 2 89 6 29 3 2 9 0 99 3 09 4 2 9 3 01 8 7 。，-一-_一 重庆医科大学硕士研究生学位论文 结果显示：5 0 转分和7 5 转分转速下溶出度结果有一定差异，故选择转速 7 5 转分，桨法。 2 3 3 2 溶出度测定方法及验证 2 3 3 2 1 空白辅料的干扰试验 取辅料适量，按溶出度的测定操作，吸取滤液2 0 u l 注入高效液相色谱仪，记 录色谱图。结果表明采用h p l c 法空白辅料不干扰主药测定。 2 3 3 2 2 测定法 参照含量测定的方法，辅料对主药的测定无影响，可作为溶出度的测定方法。 测定法：照溶出度测定法( 中国药典2 0 0 0 版二部附录xc 第三法) 测定。 取本品，以0 1 m o l l 盐酸溶液2 0 0 m l 为溶剂，转速为每分钟7 5 转，依法操 作，经3 0 分钟时，取溶液滤过作为供试溶液。另精密称取对乙酰氨基酚、盐酸伪 麻黄碱、氢溴酸右美沙芬对照品适量置同一容量瓶中，用o 1 m o l l 盐酸溶液溶解 并分别制成每l m l 中约含4 0 0 u g 、3 7 5 u g 、1 2 5 u g 的溶液，作为对照品溶液。精 密量取上述两种溶液各2 0 l ll ，照含量测定项下的方法测定，计算出每片的溶出 量。 2 3 3 2 3 精密度试验 取上述供试品溶液，平行进样5 次，考察系统精密度。 表2 - 6 精密度试验结果 1 b2 - 6p r e c i s i o nt e s t 重庆医科大学硕士研究生学位论文 测定结果表明：平行测定5 份的相对标准偏差为分别为o 1 0 、0 7 0 、1 1 7 ， 能达到溶出度测定要求。 2 3 3 2 4 回收实验 为考察测定方法的准确性，按处方量的5 0 、8 0 、1 0 0 进行回收实验。 分别精密称取1 0 5 干燥至恒重的对乙酰氨基酚对照品约4 0 m g 、6 0 m g 、8 0 m g 各三份，分置2 0 0 m l 量瓶中，按处方比例加入空白辅料( 约4 1 0 r a g ) ，加0 i m o l l 盐酸溶液适量，分别得1 # 、2 # 、3 # 、4 # 、5 # 、6 # 、7 # 、8 # 、9 # 溶液； 另精密称取1 0 5 干燥至恒重的盐酸伪麻黄碱对照品8 9 7 5 m g 、8 9 3 7 m g 、8 5 7 5 m g ， 分置2 5 m l 量瓶中，加o 1 m o l l 盐酸溶液溶解并稀释置刻度得a 撑、b 存、c 群溶液， 分别吸取上述a # 、b 撑、c 撑溶液1 0 m l ( 分置l # 、2 # 、3 # 量瓶中) 、1 6 m l ( 分 置4 # 、5 # 、6 # 量瓶中) 、2 0 w l ( 分置7 # 、8 # 、9 # 量瓶中) ；再精密称取扣 掉水分的氢溴酸右美沙芬对照品3 2 1 8 m g 、3 1 2 9 m g 、3 1 2 5 m g ，分置2 5 m l 量瓶中， 加o 1 m o l l 盐酸溶液溶解并稀释置刻度得d # 、e 拌、f # 溶液，分别吸取上述d # 、 雕、弹溶液1 0m l ( 分置l # ，2 # 、3 # 量瓶中) 、1 6m l ( 分置4 # 、5 # 、6 # 量瓶中) 、2 0 m l ( 分置7 # 、8 # 、9 # 量瓶中) ；加o i m o l l 盐酸溶液适量，振摇 使各主药溶解，再用o 1 m o l l 盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，分别取上述续 滤液照含量测定项下方法测定。 表2 - 7 溶出度回收试验结果( 对乙酰氨基酚) t a b2 - 7r e c o v e r yr a t et e s to f d i s s o l u t i o n ( a c e t a m i n o p h e n ) 重庆医科大学硕士研究生学位论文 表2 - 8 溶出度回收试验结果( 盐酸伪麻黄碱) t a b2 - 8r e c o v e r yr a t et e s to f d i s s o l u t i o n ( p s e u d o e p h e d r i n eh y d r o c h l o r i d e ) 表2 - 9 溶出度回收试验结果( 氢溴酸右美沙芬) t a b2 - 9r e c o v e r yr a t et e s to f d i s s o l u t i o n ( d e x t r o m e t h o r p h a nh y d r o b r o m i d e ) 实验结果表明：对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱与氢溴酸右美沙芬平均回收率 分别为9 9 3 、9 9 9 、9 9 8 ，相对标准偏差分别为0 2 5 、1 5 1 、1 2 0 ，能 达到溶出度测定要求。 2 3 325 溶液的稳定性 将溶出度测定溶液，室温放置，在不同时间测定其峰面积。 重要垦型查兰堡圭婴茎竺兰垡堡苎 表2 一1 0 溶出度测试泣稳定性试验结果 t a b2 - 1 0s t a b i l i t ys t u d yo fd i s s o l u t i o nt e s t 峰面积 平均峰r s d 2 h 分 o ( h ) 1 ( h )2 ( h ) “h )8 ( h ) 面积( ) 对乙酰氨基酚 1 4 6 2 0