（化学工程专业论文）d泛醇的合成研究.pdf

浙江大学预l 学位论文d 一泛醇的台成研究 摘要 fd 一泛醇，俗称原维生素b j ，属维生素b 旋类营养增补剂，广泛应用于医 一、j 。 药、化妆品、食品、饲料等领域? 本文着重探讨了其制备及关键因素的优化， 主要内容可分三部分： 第一是d 泛内酯的制备，先以甲醛、异丁醛和草酸二乙酯为起始原料合 成酮基泛内酯，再经催化氢化得到d l 泛内酯，然后通过物理拆分获得d 、厂1 泛内酯，得到产物的比旋光度与进口产品基本一致。、 文中通过单因素优化实 q 验，找到了较佳的反应条件，酮基泛内酯的收率为7 1 8 ，催化氢化酮基泛 内酯的转化率为9 9 ，d l 泛内酯采用胍作为拆分剂简单实用。、，一 第二是3 一氨基丙醇的制备，由酮肟丙烯睛缩合物催化氢化裂解制得：即 先以酮、盐酸羟胺为起始原料在碱性条件下合成酮肟，再与丙烯腈反应生成 、， 酮肟丙烯腈缩台物后经催化氢化裂解制得3 - 氨基丙酸实验过程中采用单因 、 素及正交试验法确定了最佳反应条件，三步反应的总收率为4 4 ，产品含量 、 达9 8 5 - 9 9 ，可满足d 一泛醇合成的需要。 第三是d 泛醇的合成，即以前过程制得的d 泛内酯、3 氨基丙醇为原料， 在甲醇中回流反应后得到目标产物一d 泛醇，产品质量达到标准要求，旋光 度为+ 3 0 3 0 0 ，反应收率接近1 0 0 。 文中探讨的工艺路线克服了国内所广 污染和人体危害问题，目前国内尚未有报 的氰化法路线所带来的环境 一条新型的环保路线，符合 国家产业政策的发展方向，而且在第二步3 - 氨基丙醇的合成中，用原料a 取 代专利中介绍的甲基异丁酮，在获得产物的同时又兼顾了副产物的市场潜 力，工艺上具有创新性，可填补国内该工艺路线的空白y 关键词：。泛内酯、3 氨基丙醇、。泛醇、合成、桡缸 釉灏 泛道 浙江大学碗_ j 学位论文d 泛醇豹台成研究 a b s t r a c t d - p a n t o t h e n y la l c o h o l ，a l s o c a l l e do r t h o - v i t a m i nb s ，i sa t l i m p o r t a n t n u t r i t i o n s u p p l e ds u b s t a n c e i th a sb e e nw i d e l ya p p l i e di nt h ef i e l ds u c ha sm e d i c i n e ，c o s m e t i c ， f o o d s t u f f , f e c da d d i t i v e a n ds oo i l t h ep r e p a r a t i o no f d - p a n t o t h e n y la l c o h o la n dt h e o p t i m i z a t i o no fk e yf a c t o ra r ed i s c u s s e dm a i n l yi nt h i sp a p e r i tm a i n l yi n c l u d e st h r e e s e c t i o n i nt h ef i r s ts e e t i o n ，w i t hf o r m a l d e h y d e ，i s o b u t y la l d e h y d ea n d d i e t h y lo x a l a t ea st h e s t a r t i n gm a t e r i a l s ，d - p a n t o l a c t o n ei sp r e p a r e dv i at h r e es t e p si n c l u d i n gc o n d e n s a t i o n , c a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o na n dp h y s i c a lr e s o l u t i o n t h es p e c i f i cr o t a t o r yp o w e ro ft h e p r o d u c t i sc o n s i s t a n tw i t hi m p o r t e d p r o d u c t t h ee x p e r i m e n ti so p t i m i z e db ys i n g l ef a c t o r m e t h o d ，a n dt h ep r e f e r a b l ec o n d i t i o ni so b t a i n e d t h ey i e l do f k e t o p a n t o l a c t o n ei s7 1 8 ， a n dt h ec o n v e r s i o n o f k e t o p a n t o l a c t o n ei s9 9 o t h ed l - p a n t o l a c t o n ei sr e s o l m e dw i t h c a r b a m i d i n e ，w l a i c hi sas i m p l em e t h o d i nt h es e c o n ds e c t i o n ，w i t hk e t o n ea n d h y d r o x y l a m i n eh y d r o c h l o r i d ea st h es t a r t i n g m a t e r i a l s ，3 - a m i n o p r o p a a o li sp r e p a r e dv i at h r e es t e p si n c l u d i n gr e a c t i o no f k e t o n ea n d h y d r o x y l a m i n eh y d r o c h l o r i d e ，c o n d e n s a t i o n o fk e t o x i m ea n d a e r y l o n i t r i l e ，a n d h y d r o g e n a t i o nc r a c k i n g o fc o n d e n s a t i o np r o d u c ti nt h e e x p e r i m e n t a ls e c t i o n , t h e o p t i m i z e dc o n d i t i o n sa r eo b t a i n e db yt h em e t h o do f s i n g l ef a c t o ra n do r t h o g o n a ld e s i g n t h eo v e r a l ly i e l di s 4 4 ，a n dt h ep u r i t yi s9 8 5 9 9 o ，w h i c hm e e t st h er e q u i r eo f p r e p a r a t i o no f d - p a n t o t h e n y la l c o h 0 1 i nt h et l l i i ds e c t i o n w i t h d - p a n t o l a c t o n ea n d3 - a m i n o p r o p a n o l a st h e s t a r t i n g m a t e r i a l s , d - p a n t o t h e n y l a l c o h o li sp r e p a r e d t h e q u a l i t yo f p r o d u c t m e e t st h er e q u i r eo f s t a n d a r d ，a n d t h es p e c i f i cr o t a t o r y p o w e r i s + 3 0 3 0 ”t h e y i e l d i sc l o s e t 0 1 0 0 t h i sr o u t eo v e r c o m e st h es h o r t c o m i n go ne n v i r o n m e n t a lp o l l u t i o na n d p o i s o ni nt h e c y a n i d ep r o c e s s ，w h i c hi sw i d e l ya p p l i e di no u rc o u n t r y t h i sr o u t ei s n tk n o w ni n0 1 2 1 c o u n t r y i ti sa n e we n v i r o n m e n t a lp o l l u t i o n p r o c e s s , a n di si na c c o r d i n g w i t ht h ep r o g r e s s o fi n d u s t r i a lp o l i c y i nt h es e c o n d s t e p ，t h em e t h y li s o b u t y lk e t o n ew h i c hi n t r o d u c e di nt h e p a t e n ti sr e p l a c e db yt h em a t e r i a la ，a n dt h em a r k e t a b l ef o r e g r o u n do f t h eb y p r o d u c ti s c o n s i d e r e d i ti sa ni n n o v a t e d p r o c e s s w h i c hc a ns u p p l y a g a p i no u rc o u n t y k e y w o r d s ：d - p a n t o l a c t o n e ，3 - a m i n o p r o p a n o l ，d - p a n t o t h e n y la l c o h o l ，p r e p a r a t i o n ， o p t i m i z a t i o n 浙江大学硕士学位论文 d 泛醇的合成研究 第一章前言 合成具有光学活性的有机化合物是化学家面临的一项挑战性任务，也是 近十年来最热门的研究课题。纯的对映体在商业上，尤其在食品添加剂、饲 料添加剂和药物合成等涉及到生理作用的领域里越来越显得重要。农业上使 用光学活性昆虫信息素或昆虫拒食剂可以达到控制虫害的目的。自然界虽然 存在着成千上万种纯的对映体化合物，但是其中除了乳酸、樟脑和酒石酸等 少数几种外，其它绝大多数含量都很少，而且都很难分离得到它的单一对映 体。因此，有机化学家就把获得单一对映体的希望转向人工合成上。 泛醇，俗称原维生素b 5 ，它的分子式：c 9 h 1 9 n 0 4 ，分子量：2 0 5 2 5 。可 分为d l 型( 混旋体) 、d 型( 右旋体) 和l 型( 左旋体) 三种形式，其中 只有右旋体( d 型) 具有生物活性，左旋体没有生物活性。 d 一泛醇是泛醇的一种具有旋光性的立体异构体，英文名：d e x o p a n t h e n o l ； d - p a m o t h e n y la l c o h o l 学名：右旋n - ( o y - 二羟基- 0 ，b 二甲基丁酰) b 氨基丙醇。 结构式为： 八 0 h d 泛醇为d 泛酸的醇类似物，进入人体能转化为泛酸进而合成为铺酶 a ，促进人体蛋白质、脂肪、糖类的代谢，保护皮肤表面的粘膜和光泽，预 防疾病的发生。 d 一泛醇主要用于配制护发制品和局部使用的化妆品，可以防治小皱纹、炎 症、日晒、糜烂，防止脱发，促进生发。由于泛醇能穿透毛下形成弹性薄膜 留在毛干的内外侧这样在内侧可显示毛发柔性和弹性，在外侧显示毛发的 浙江大学硕士学位论文d 泛醇的合成研究 光泽。泛醇能使头发增稠1 0 ，并能修补己损坏的头发。 一 目前，d 泛醇在护发制品和局部使用化妆品中的应用日益广泛，其市场 前景已被看好。国外，己较早地开展了d 一泛醇的合成和应用研究，并已形成 一定的生产规模，主要的生产厂家有瑞士罗氏公司、德国巴斯夫公司等。国 内，该产品尚处于开发阶段，只有少数几个厂家能小批量生产混旋产品，而 d 一泛醇的生产，仅从报道上得知浙江有厂家生产。故尽快地进行d 一泛醇的开 发研究和产业化生产，不但能填补国内产品的空白，满足市场的需求，而且 可出口创汇，具有良好的市场前景和经济效益。 2 浙江大学硕士学位论文 n 溅醇的合成研究 第二章文献综述 2 1 d 泛璐及植关性质 2 1 。1 生物体的选择性 在生物体中，谢重要生理活性的有机化合物大多数撼有旋光性的立体异 擒体o 。髑螽，生貔体串麓邃存凌豹a 一鬣基酸妻要是l 一构鍪，盎天然产耱 中得到的单糖则多掇d 一构型。正因为生物体对某一物质的立体构型要求非常 严格，所虢与生物物质有关的合j 藐物，如果是旋光性韵，也往往只有箕中的 一个枚型鸯较强魄生理效威，两它对映体憋活性不是没鸯，就是很小，甚至 出现其它生物活性。图2 - 1 中所列举的例平，表明了分予构型与生物活性的 密搦荚系。 氯化丙= 醇 酊飞八i h 、h 苯骈嚼啡烷衍生物 强镇痛药不藏癔 节育荆 s 弱镇痛赞残瘾 强2 - 1证合裙绝对构鍪与垒耪活浚 o h 钎一 浙江大学硕士学位论文d 泛醇的台成研究 由于光学活性药物具有不同的生物活性，所以在临床医学上有不同的应 用( 表2 i ) 。例如丙氧吩，右旋体是一个强镇痛药，但左旋体却有很强且为 右旋体所没有的镇咳作用。 表2 1光学活性药物的不同临床应用 药名 右旋体【构型】左旋体 构型】 四昧唑( t e t r a m i s o l e ) 抗抑郁药【r ( + ) - 驱蠕虫药i s - ( 一) - 】 苯丙胺( a m p a h e t a m i n e )精神振奋药 s - ( + ) 食欲抑制剂 r - ( 一) 一】 甲状腺素钠 降血脂药j r - ( + ) 】甲状腺激素i s ( - ) - 】 ( t h y r o x i n es o d i u m ) 丙氧吩( p r p o x y p h e n e )镇痛药 2 s ，3 r - ( + ) 】镇咳药 2 r ，3 s ( ) - 】 对映体之一的严重毒副反应更是现代临床医学中必须考虑的重要因素。 用于治疗发热、结节性红斑和神经痛等各型麻风反应的沙立度胺( 反应停、 t h a l i d o m i d e ) ，在五十年代末曾作为镇静药问世，风行一时。但后来在西欧 几个国家发现，妊娠妇女使用后发生了数千例短肢畸胎，引起了世界性的震 动。经研究发现，只是s ( ) 异构体有致畸作用，而有镇静活性的r - ( + ) 对映体却不致畸。 上述例子足以说明获得单一对映体的重要。同样，泛醇也分为d l - 型( 混 旋体) 、d 型( 右旋体) 和l 型( 左旋体) 三种形式，其中只有右旋体( d - 型) 具有生物活性，左旋体没有生物活性。d 型作为其醇的右旋异构体， 进入人体能转化为泛酸进而合成为铺酶a ，可促进人体蛋白质、脂肪、糖类 的代谢，保护皮肤表面的粘膜和光泽，预防疾病的发生。 2 1 2d 泛醇的现状 i 2 1 2 1 理化性质 d 泛醇是泛酸的同效物，为其醇的右旋异构体。纯的泛醇是无色透明、 高粘度、略带吸湿性，稍具苦味的液体，沸点2 1 0 c ( 1 0 1 3 毫巴，分解) 。 d 浙江大学硕士学位论文n 泛醇的舍成研究 其水溶液对石蕊呈碱性，易溶于水、乙醇、甲醇、丙二醇，溶于氯仿和乙醚， 不溶于油类和脂肪。长期贮存会结晶析出。 d 泛醇对大气中的氧和光照是稳定的，对热也较稳定，但过度加热( 如 7 0 * ( 2 以上) 会引起外消旋作用，生理活性下降。未开封包装，2 0 条件下可 保存1 2 个月。泛醇的水溶液最稳定的p h 值为4 7 ，最佳是p h 为6 ，强酸或 强碱的条件下不稳定，偏离上述p h 4 7 范围会发生水解。 生理作用与泛酸相同，l g d 泛醇相当于1 1 6 9 右旋泛酸钙的生理活性。 2 1 2 2 质量指标 按美国药典，d 泛醇的质量指标为( 表2 2 ) ： 指标名称指标值 含量( ) 外观 干燥失重( ) 灼烧残重( ) 氨基醇( ) 重金属( p p m l 比旋度( 以无水物计) 鉴别 9 8 o - 1 0 2 0 无色粘稠液体 不大于1 0 不大于o 1 不大于1 0 不大于2 0 + 2 9 0 0 + 31 5 0 呈正反应 2 1 2 3 应用 泛醇，属维生素b 旋类营养增补剂，广泛应用于医药、化妆品、食品、 饲料等领域，已被国际卫生先进组织和营养权威机构列入了常规添加剂，市 场前景十分广阔。 市售泛醇一般为右旋泛醇，其消旋体的生理活性只有d 一泛醇的一半。市 售d 一泛醇有三种浓度产品：纯d 一泛醇、质量分数为5 0 和7 5 泛醇一丙二醇 溶液。泛醇为高粘度液体，4 0 c 时粘度约为3 7 0 0 0 m p a s ，配制时较麻烦，质 浙江大学硕士学拉论文 n 泛醇的台成研究 量分数为5 0 的泛醇一丙二醇混合物粘度较低，使用时较方便。 泛醇已较广泛的用于各类化妆品和护发制品中，可以防治小皱纹、炎症、 日晒、糜烂，防止脱发，促进生发。在护肤制品方面，大量临床试验已证实： 泛醇有助于伤口的治愈，如烧伤、干裂、角膜损伤、溃伤和化脓性皮肤和过 敏性皮炎；在美国和欧洲皮肤药剂市场中，泛醇已成为较主要的组分，它有 助于舒缓瘙痒，促进上皮形成，治愈皮肤损伤，对湿疹、日光晒伤、虫咬、 婴儿尿布疹都有一定的疗效，并有一定的解毒作用。泛醇是一种具有良好渗 透性的润湿剂，可用于各类膏霜和乳液，其用量质量分数为0 5 - 5 ；唇膏、 唇脂和美容化妆品中其用量质量分数为19 6 5 。泛醇主要用作护发产品的营 养调理剂，它与树脂和蛋白质类调理剂不同，泛醇不会起粒或留下一层厚膜 吸附尘埃和污物：它可渗入头发内部，被吸收和保持头发润湿、柔软，使头 发增稠1 0 ，并能修复受损伤的头发( 如电烫、漂白、染发等) 。由于泛醇能 穿透毛下，形成弹性薄膜留在毛干的内外侧，这样在内侧可显示毛发柔性和 弹性，在外侧显示毛发的光泽。它用作头发营养剂，用于护发素、摩丝、喷 头胶、定型乳液和凝胶型制品，对成膜剂有增塑作用，可增强阳离子聚合物 的功能。在不清洗制品中的用量质量分数为0 i - 0 5 ，用后清洗制品的用 量质量分数为2 - 5 。在护齿类产品、嗽口液中的用量质量分数为0 2 一1 0 ， 牙膏中用量质量分数为1 0 一1 5 。 d 一泛醇可用于护发制品和局部使用的化妆品的推荐加入量： 洗发剂 1 0 5 0 保留调理剂0 1 0 5 喷发液 o 1 0 3 发胶0 5 - 1 0 洗涤调理剂1 o 5 o 定型洗涤 o 1 0 5 定型剂o 3 0 5 发乳o 5 - 1 0 护齿制品0 2 1 0 化妆品1 - 5 2 1 2 4 生产状况 国外，己较早的开展了d 一泛醇的合成和应用研究，并已形成一定的生产 6 浙江大学硕士学位论文 m 泛醇的合成研究 规模，主要的生产厂家有瑞士罗氏公司、德国巴斯夫公司等。目前，国内该 产品尚处于开发阶段，只有少数几个厂家能小批量生产混旋产品，而d 一泛醇 的生产，仅从报道上得知浙江有厂家生产，故尽快地进行d 一泛醇的开发研究 和产业化生产，不但能填补国内产品的空白，满足市场的需求，而且可出口 创汇，具有良好的市场前景和经济效益。 2 1 3 泛酸的作用 泛醇比泛酸更容易被机体所吸收，它在体内迅速转变成泛酸。因而，可 以说泛醇与泛酸在生物体中具有相同的作用机理。 2 1 3 1 作用机理l 孓9 】 泛酸 3 - ( 2 ，4 二羟基一3 ，3 一二甲基丁酰氨) 一丙酸 也是有旋光性的，只 有它的右旋型才有维生素的效应。它对酸、碱是不稳定的。 泛酸在组织内转变为辅酶a ，其生物合成如下： 泛 a d p 4 - 磷酸泛酸 - 4 - 磷酸泛酸基 半胱胺酸 酶叁p 嘏叠胺 图2 - 2泛酸合成辅酶a 的过程 辅酶a 可存在于所有组织中，它对于物质代谢中的几种重要反应都是必 要的。其最主要的功能是作为羧酸的载体。这些酸结合到辅酶a 时，则转移 到其它基团上去的可能性很高，称为“活性羧酸”。其中，最重要的是辅酶a 与乙酸结合，形成具有一个高能键的“活性乙酸”，参与许多代谢过程。它 7 浙江大学硕士学位论文n 泛醇的合成研究 与草酰乙酸辅酶结合生成柠檬酸，进入三羧酸循环而被利用。从糖类、脂肪 或许多氨基酸来源的乙酸均可通过三羧酸循环终末的共同代谢途径，继而进 一步分解。乙酸也可以以“活性乙酸”的形式与胆碱结合生成乙酰胆碱，它 是许多外周神经和副交感神经节后纤维的兴奋性神经递质。 辅酶a 在脂类代谢中也具有重要作用。硫激酶催化脂肪酸氧化的第一步 反应是脂肪酸活化成辅酶a 衍生物，且一氧化中除去2 一碳单位是通过利用另 一分子辅酶a 的“硫解”反应完成的。这样生成的2 一碳碎片实际上是乙酰辅 酶a ，可直接进入柠檬酸循环降解成c o 。和水，或缩合生成酮体。 乙酰辅酶a 是胆固醇合成的前体，因此也是固醇类激素的前体。 可见，泛酸以组成辅酶a 的行式在代谢中起十分重要的作用，它包括糖 类、脂肪、蛋白质的利用，胆固醇和类固醇激素的合成，以及各种乙酰化反 应。它们之间的相互联系见图2 3 ： 胆固醇 固醇类化合物 例如：撒素、胆汁酸 乙酰乙酸 其它乙酰化作用 例如：乙酰胆碱、粘多糖 合成和解毒作用 图2 3辅酶a 在人体代谢中的重要功能 乙酸或脂肪酸与辅酶a 结合发生在辅酶a 末端的巯基。当酰基转移时， 游离巯基再参与另一个酰基的活化。乙酸在细菌中也可利用a t p 为磷酸供体 8 渐江大学硕士学位论文n 泛酵的台成研究 转变成乙酰磷酸。这一高能化合物可直接转移到辅酶a 上的巯基部位。乙酰 辅酶a 的硫键是高能键，相当于a t p 及其它高能磷酸化合物的高能磷酸键。 这些高能键的形成需要能源，来自偶联的放能反应，或者从高能磷酸键及其 它高能硫键转移而来。 p r o s e p i o 。1 从分子生物学的角度论述了使用能渗透过皮肤，本身又是参 与皮肤生理过程的小分子一生物过程的前驱体，作为化妆品和疗效化妆品的 功能添加剂( 如泛酸和它的衍生物) ，其效果比使用生理过程最终的大分子 产物更有效。这些生理过程的前驱体能渗透入皮肤和参与各类生理过程，并 具有很好的生理活性；而一些生物大分子，不能渗透入皮层，只锚于皮肤表 面，起一定的防护和保护水分的作用。 可见，泛醇作为泛酸的前驱体，它在生物体中的作用也是很重要的。 2 1 3 2 缺乏症状8 9 1 d 一泛酸是生物体所必需的营养组分，它的缺乏会对人体的正常生理机能 带来严重的影响。泛酸只在血浆中以游离态存在，在细胞上作为辅酶a 的组 成单元。缺乏泛酸时，皮肤会角化、失去色素、脱皮和糙皮症。在皮肤受伤 后，尽管体内辅酶a 已足够，皮肤仍需较高浓度的辅酶a ，局部施用泛醇有 助于肌体治愈和复原。 当缺乏泛酸时，毛发色素丧失( 灰化) 后出现的秃头症是一个早期症状， 在严重的情况下，可能发生皮肤溃疡，常遇到神经系统的变性作用，并发生 惊厥。一种在动物体中相当普通的情况是，从渗出性鼻粘膜炎发展到支气管 肺炎，而消化道出现肠道膨胀、萎缩和溃疡。肝脏常常表现出脂肪变性作用。 皮肤症状包括角化、脱色素、脱屑和脱毛。也可影响肾上腺，缺乏泛酸的动 物显示肾上腺皮质出血、坏死和促皮质素兴奋实验降低5 0 ，如缺乏持续下 去，则腺体进而衰竭。低血色素性贫血是一种常见的症状，这可能是由于缺 乏活性琥珀酸( 即琥珀酰c a ) 而不能合成血色素。在一些动物中，还发生 了胎儿吸收，畸形以及不育；也发现骨头的变化和角膜脉管形成。 9 浙江大学硕士学位论文 n 泛醇的台成研究 志愿者食用缺乏泛酸的合成物或含有泛酸拮抗剂w - e f 基泛酸，会引起泛 酸缺乏症，出现疲乏、头痛、腹痛、脱发、皮肤毛发无光泽；偶尔还会出现 呕吐及腹气胀。 2 2 合成路线的选择 2 2 1 i ) l 泛内酯的合成 ( 1 ) 异丁醛甲醛氟化氢合成路线1 1 0 小i ( c h 3 ) 2 c h c h o ! ! ! 二- h o c h 2 c ( c h a ) c h ) 2 c h c h o + h c h oc ( c h a ) 2 c h 。旦立k3 。h o c h 22 c h 0 上芏坚 h 。c h ：c ( c h 3 ) 2 0 h ( 0 h ) c n ：i 等 h o c h 2 c ( c h 。) 2 c h ( 。h ) c 。h 该路线反应步骤多，易发生其它副反应，往往因反应工艺条件不同，最 终产品收率将会有很大差别，文献报道其收率从5 0 到9 0 均有记载。 ( 2 ) 异丁醛醛乙酸法1 2 ( c h 3 ) 2 c h c h o + o h c c o o h 型二o h c ( c h 3 ) 2 c h ( o h ) c o o h 或歧化反应 该法脱离了剧毒氢氰酸，且收率高，但醛乙酸价贵难购是一大问题。 1 0 新眭大学硕士学位论文d - 泛酵鹣奢残研究 ( 3 ) 异丁醛三氯甲烷法1 1 3 l ( c h 3 ) 2 c h c h o + h c h o 里o c h c t 3 h o c h 2 c ( c h 3 ) 2 c h o 市 h o c h 2 c ( c h 3 ) c h c i c o o h 型二h o c h 2 c ( c h 3 ) 2 c h ( o h ) c o o h 该反应的优点是不采用氢氰酸，且原料易 寻价廉，但是反应在强碱下进 行醛易域化，反成不易靛制，收率低。 c h c h o + h ，c h 2 c = o 型竺里璺竖k 异丁醛、孳黢二乙璇霹甲醛在甲醇皴存在下绩合制褥酮纂泛肉酝，后者 以钯碳溅阮内镍作催化剂，氢化可得泛内酯f 1 4 1 。 该鼯线安全可靠，瓣环境污染乡，共有较穴韵繇绦意义。 2 2 。2t ) - 泛内熬鹣台残 单构型旋光异构体的获得，归纳起来有三种方法： ( 1 ) 幂j 用必然存稷豹手毪往舍耪佟蔻超始藤辩合成所需簧豹产携； ( 2 ) 不对称合成： 执她震 浙江大学硕士学位论文d - 泛醇的台成研究 ( 3 ) 拆分：将外消旋体用物理、化学或生物的方法分离开来。 利用天然手性产物的合成是一条很好的途径。通过许多可供选择的不同 反应，可以将某一天然的手性化合物千变万化地变成各种各样的目的物，是 目前手性合成最有前途的发展方向之一。但是易得的手性天然产物的种类有 限。利用数量有限的手性化合物去合成范围广泛的目的产物无异于杯水车 薪。而利用手性催化剂的不对称合成及外消旋体的拆分，在目前来讲，是 种发展迅速，行之有效的方法。 d 一泛内酯的合成方法从文献报道来讲，大致也可分为二大类：不对称合 成法与光学拆分法。 2 2 2 1 不对称合成 ( 1 ) 酶催化 酶作为生物催化剂是人们所熟悉的，它们的反应活性和高度立体选择性 一直是人们梦寐以求的目标。酶及其模拟体系应用于有机合成、精细化工产 品生产等领域，具有反应条件温和、操作简单、立体选择性高、适用范围广 的优点。 辅酶是许多酶中的辅基，通过共价键结合在它们的脱辅酶蛋白上。重要 的是，绝大多数辅酶甚至在没有脱辅酶蛋白的情况下也具有催化活性。烟酰 胺一腺嘌呤二核苷酸及其还原型( n a d + 和n a d h ) 作为辅酶存在于大量酶氧化一 还原反应中。d r w i l k e n 等”报道了n a d ( p ) h 脱氢酶催化还原酮基泛内酯 的不对称反应，结果获得了7 5 e e 的泛内酯。 1 9 7 5 年，a o h n o 等“”提出了一种新颖的n a d p h 模型，他们发现该模型化 合物可在非生物条件下借助m g ”的催化作用实现对羰基的不对称还原。随后， 他们合成了一个手性n a d p h 模型化合物l ，并考察了它对酮基泛内酯的还原 效果，结果发现，不对称诱导的光学产率只有8 。几年后，他们对配体1 进 行了修饰，得到了化合物2 ，他们将化合物2 应用到酮基泛内酯的不对称还 原中，结果光学产率达5 1 。 1 2 浙江大学硕士学位论文 d 泛醇的台成研究 叮p h i p r 配体1配体2 妖h 妖 p h c h 3 + n a d ( p , + ( 反应式1 ) j p v e r s l e i j e n 等“7 1 报道了另一手性n a d h 模型化合物3 ，并对它的活 性作了研究，结果表明：配体3 在m 9 2 + 作用下可还原酮基泛内酯，并获得6 2 化学产率及5 9 e e 的泛内酯。 m s e k i 等“”报道了一种手性聚亚甲基桥连双n a d h 模型化合物4 ，它对酮 基泛内酯不对称诱导的光学产率不高只有3 4 9 6 配体3 配体4n - - - 6 利用环糊精中存在的不对称疏水空腔，对反应底物进行包结，同时由于 其对应部位具有识别作用，因而在还原反应中可产生不对称诱导作用“”。 n a k a m u n a 等”“在用面包酵母还原酮基泛内酯的过程中，利用b 一环糊精( b c d ) 对反应底物进行包结，结果产物的光学产率从不加1 3 一c d 时的7 3 上升 到9 3 ( 反应式2 ) 浙江大学硕士学位论文d _ 1 泛醇的合成研究 面包酵母 n0b - c d7 3 e e a d d b - c d 9 3 ee ( 反应式2 ) 由于环糊精一客体络合物具有仿生催化作用，因而带有功能基的主体分子 在许多情况下能模拟酶催化作用的基本功能。1 9 8 5 年，a c t a l m a 等。”报道 了一种新型冠醚n a d h 模拟化合物5 ，它在m g “的催化作用下可将酮基泛内酯 还原成d 一泛内酯，且光学产率达9 0 左右。 o拶70 o o x = c h ， r = c h ( c h 3 ) 2 s s h i m i z u 等。人以r h o d o t o r u l am i n u t ai f o0 9 2 0 作为催化剂，以葡萄 糖作为能量物质来还原酮基泛内酯，反应2 4 小时后，获得了9 9 化学产率及 9 4 e e 的还原产物。 h h a t a 等”人以p a r a p s i l o s i si f o0 7 0 8 和r m i n u t a 作了研究，结果 表明：当酮基泛内酯的溶度为3 时，c p a r a p s i l o s i si f o0 7 0 8 可获得9 0 化学产率及8 0 e e 的还原产物：r m i n u t a 获得了9 1 化学产率及9 3 e e 的泛内酯。 1 4 浙江大学硕士学位论文 d 泛醇的合成研究 ( 2 ) 不对称催化氢化 本法是利用具有单一旋光性的手性试剂为诱导，来催化还原酮基泛内酯， 获得泛内酯的单一对映体一d 一泛内酯。 e a b r o g e r 等”人在1 9 8 5 年合成了配体6 和7 ，并把这两个配体与铑结 合形成的络合物用于酮基泛内酯的不对称催化氢化还原，在4 0 和4 0 巴的 条件下，配体6 ( 1 1 - 催化剂n 反应底物= l 6 1 9 0 ) 反应2 0 小时后，不对称诱导 的光学产率达8 4 ；而配体7 反应8 小时，其不对称诱导的光学产率为8 2 。 随后，他们又做了进一步改进，合成了配体8 和9 “”，结果表明，配体8 和 9 的不对称诱导的光学产率有显著地提高。 p h 2 p 、 几 n i 、c h 2 p p h = p p h 。 r 1 r 1 p 配体6 p h 2 p 一 n 、c h 2 _ p p h 2 s d 呲 配体7 即岔叽咛 洲：+ h o c h 2 c h 2 c h 2 n h 2 该方法吴毒爱痘条荦擎瀣嚣，转让事羧离戆特点，爨缤舍爱笾麴壤纯刘嚣 从n # t - 进口，反应步骤较长，成本相对较高，舄外有较大量的副产有机胺化 含物产生，需考虑其市场状况。该方法与氰纯法相眈较，在对子避兔污染， 绦护环境方面的意义显豹龙为突出。 2 2 4d 一泛醇的合成 d 泛薛的合成主要怒由d ，泛内酯3 氨基丙醇通过缩合厦应帝i 褥f 捧4 n ， 或出d l 泛内酪与3 - 氨纂嚣醇邋过缝合反应制褥外消旋的d l * 泛醇，褥通过 旋光拆分制得d 泛醇。 + 一国捌卿：一鹏c z 麓够啪h 其工艺路线可表示为： ( 1 ) 先合成后拆分的路线 合成3 - 氨基褥醇 舍威d l 。泛蠹赘 2 0 拆分 d l 泛簿_d 泛醇 酵 互 浙江大学硕士学位论文n 泛酵的合成研究 ( 2 ) 先拆分后合成的路线 合成3 氨基丙醇 拆分 合成d l 泛内酯斗d 一泛内酯 d 泛醇 上述二种路线，由于泛醇不易结晶，采用通常的物理拆分法不易获得高 品质的产品，故前一方法报道较少；而通过d l 泛内酯与胍反应制得非对映 异构体d l 胍内酯，再分拆得到d 胍内酯，d 胍内酯在酸性条件下水解得到 d 泛内酯，然后与3 氨基丙醇合成d 泛醇，该工艺相对简单，易获得高质量 的产品。 2 2 s 合成路线的确定 ( 1 ) 不对称合成法在近一、二十年虽发展迅速具有产率高、选择性 好等优点，但也存在较大的局限性。其中，酶催化法的主要局限是：a 酶需 先期制备，且只能用于有限的底物，成本较高；b 酶易失活，对原料纯度要 求很高，预处理工序复杂，增加了成本；c 仅能在近于中性的水溶液中反应， 本身不太稳定，易被酸、碱及高温所破坏。不对称催化氢化法的主要局限是： a 手性试剂价格非常昂贵，且不易购得；b 手性试剂通用性差，制备困难。 鉴于上述原因，本研究选择了光学拆分法来制备d ，泛内酯。即先合成d l - 泛内酯，再与胍反应得到非对映异构体d l 胍内酯，然后分拆得d 胍内酯并 水解得到d 泛内酯。 ( 2 ) 合成d l 一泛内酯最常用的方法主要有三种，分别是异丁醛一甲醛一氢 氰酸法、异丁醛一醛乙酸法和异丁醛一三氯甲烷法。但这三种方法都存在很大 的缺陷：如方法1 ，不仅用到了剧毒物氢氰酸，而且反应步骤多，且易发生 其它副反应，往往因反应工艺条件不同，最终产品收率也将会有很大差别； 浙江大学碗士学位论文 d - 泛醇的合成研究 方法2 中用到的醛乙酸价贵难购；而方法3 的缺陷在于醛在碱性条件下易进 行歧化，反应很难控制，收率低。鉴于这三种方法的缺陷，本研究选择采用 合适的催化荆催化还原酮基泛内酯获得d l 一泛内酯的路线，该方法安全可靠， 对环境污染少。 ( 3 ) 3 - 氨基丙醇的合成方法主要有3 - 羟基丙腈催化加氢法和酮肟丙烯腈 缩合物催化裂解法。3 羟基丙腈的制备通常采用丙烯腈水合法和2 氯乙醇法， 丙烯腈水合法工艺较为复杂，副反应多，产品不易分离，较难获得高纯度的 产品；而2 氯乙醇法由于采用氰化钠作为原料，毒性大，污染严重，具有局 限性，因此该方法一般不宜采用。酮肟丙烯腈缩合物催化裂解法反应条件温 和，转化率较高，具有较高的环保价值，本研究采用该路线。 考虑原料易得和副产有机胺的市场，拟用原料a 为相应的酮来合成酮肟。 ( 4 ) d 泛醇由d 泛内酯与3 氨基丙醇通过缩合反应制得，或由d l - 泛 醇与3 氨基丙醇通过缩合反应制得d l 泛醇，再经拆分制得。比较这二种方 法，由于d l 泛醇不易结晶，采用通常的物理拆分法不易获得高品质的d 泛醇，而通过d l 泛内酯与胍反应制得非对映异构体d l 胍内酯，再分拆得 到d 胍内酯，d 胍内酯在酸性条件下水解得到d 泛内酯，由此与3 氨基丙 醇缩合可获得d 泛醇，该工艺相对简单，并较易获得高质量的d - 泛内酯和 泛醇。故本研究选定后者作为工艺路线。 ( 5 ) 工艺路线如下： h 乒l c h c h o + f o o c 2 h s + h 2 c = o 墨 h c 7c o o c 2 h 5 o h 催化剂 浙淡大学硬士学位论文泛醇躺台成研究 邺，旦。h 一删旦 怙吼妣c n r c = n o - c h ：c h n + 4 憋旦洲”麟 r + h o c h 2 c 峪h 2 n h 2 - h o l h 2 c c h c o n h ( c h 2 ) 2 c h 2 0 h 浙江大学硕士学位论文n 泛醇的合成研究 第三章d 泛内酯制备 泛内酯，化学名：3 羟基4 ，4 二甲基二氢呋喃- 2 - 酮，是合成泛醇和泛 酸的关键中间体，本文选择以异丁醛、草酸二乙酯和甲醛为起始原料合成酮 基泛内酯，再以催化剂a 催化还原酮基泛内酯获得d l 一泛内酯的路线。d l 泛内酯的拆分，是通过与胍反应制得非对映异构体d l - 胍内酯，再分拆得到 d 一胍内酯，d 胍内酯在酸性条件下水解获得d 泛内酯。 3 1 酮基泛内酯的制各 + h ：c = o 旦兰骂 酮基泛内酯，化学名：4 ，4 一二甲基一二氢一呋喃一2 ，3 一二酮，是合成d 一泛 内酯的前体。它的合成方法，有很多专利和文献报道，但多数方法都存在一 个缺陷，即原料非常昂贵且难购，从工业角度来考虑，采用这些方法来进行 大规模生产，必将带来很高的生产成本。鉴于这个原因，本文选择了异丁醛、 草酸二乙酯和甲醛为起始原料合成酮基泛内酯的路线。 3 1 1 主要药品及设备 3 1 1 1 主要药品一栏表 序号 化学试剂规格生产厂家 1 钠a r上海华东师大化工厂 2 甲醇a r杭州化学试剂有限公司 3 草酸二乙酯a r上海化学试剂站中心化工厂 4 异丁醛 9 8 外购 5 甲醛a r浙江巨化集团公司试剂厂 乩地露 + 0hchc c c 3 3 h h 浙江大学硕士学位论文d - 泛醇的合成研究 3 1 1 2 主要仪器设备 四口烧瓶、单口烧瓶、恒压滴加漏斗、温度计、电子分析天平、恒温水 浴锅、机械搅拌器、旋片式真空泵、恒温干燥箱、数字熔点仪、气相色谱、 i r 、气一质联用、h n m r 。 3 1 2实验方法 ( 1 ) 在1 0 0 0 毫升四口烧瓶中加入一定量的甲醇钠溶液，搅拌、冷却， 控制温度在1 0 1 状况下，缓慢滴入草酸二乙酯；再滴入异丁醛并保温 反应数小时。 ( 2 ) 称取氢氧化钠配制成水溶液，将( 1 ) 中溶液加热升温至2 5 1 ， 然后缓慢滴入配制好的氢氧化钠溶液，控制滴加速度，保持温度2 5 + 1 ， 滴加完毕后保温反应数小时。 ( 3 ) 将保温后溶液加热升温至4 0 x 2 ，缓慢滴入甲醛，保持温度4 0 1 ，滴完后保温反应一定时间；随后冷却降温至2 0 c ，滴入浓盐酸，控制温 度2 0 l ，并继续保温反应1 - 2 小时。 ( 4 ) 反应结束后，将溶液在1 0 0 0 毫升茄形瓶中减压蒸馏除去甲醇，并 用溶剂a 萃取三遍，合并溶剂相，干燥过夜。 ( 5 ) 减压浓缩除去干燥液中a 溶剂，再将残留液减压蒸馏，收集特定范 围内的馏分，得粗产品，经四氯化碳重结晶后得产品。 3 1 3 产物分析 一、结构分析 本步实验产品定性采用红外、质谱和氢谱核磁共振。核磁采用t m s ( m e s i ) 作为内标物，溶剂为氘代氯仿( c d c l 。) ，谱图见附图i - 3 。现将谱图作一简 要分析： 酮基泛内酯的结构式如下： 浙江大学硕士学位论文 d - 泛醇的台成研究 ( 1 ) 核磁( 附图1 ) a a 特征峰归属 4 4 6 ( s ，2 h ) 两个甲基a ，因与它相邻的碳上没有氢，故而没有 自旋偶合作用 亚甲基b ，原因是它的相邻位碳和氧都没有给它提 供自旋偶合作用 ( 2 ) 红外( 附图2 ) 在1 7 8 1 7 c m - 1 和1 7 5 9 8 2 c m - 1 处有两个强峰，这表明该化合物的结构式 中存在着两个羰基。 ( 3 ) 质谱( 附图3 ) 从附图可以看出，该化合物的分子离子峰为1 2 8 ，即说明它的分子量为 1 2 8 。7 0 + 5 8 = 1 2 8 ，因此7 0 和5 8 是化合物的开裂而产生的两个大碎片，它们 的元素组成分别为c 。h 。0 和c ：h ：0 。5 6 + 1 4 = 7 0 ，因此5 6 和1 4 是由碎片7 0 的 开裂而产生的两个小碎片，它们的元素组成分别为c 。h 。0 和c h 。4 1 + 1 5 = 5 6 ， 这说明4 1 和1 5 是由碎片5 6 的开裂而产生的两个碎片，它们的元素组成分 别为c 。舯和c h 3 。2 7 + 2 9 = 5 6 ，这说明2 7 和2 9 是由碎片5 6 的另一种开裂形式 而产生的两个碎片，它们的元素组成分别为c 2 h 3 和h c 0 。 综上所述，测试产物的位移规律、质谱碎片蜂和红外谱均与目标产物吻 合，从而确定此化合物是本文所要合成的目标产物一酮基泛内酯。 2 6 浙江大学硕士学位论文n 泛醇的台成研究 二、纯度分析 测试条件：低极性毛细管柱s e - 3 0 ，载气为氮气，柱温1 0 0 c ，气化室温 度2 5 0 c ，检测器温度2 4 0 c ：检测器：氢火焰离子化检测器 3 1 4 条件优化 主要考察异丁醛、甲醇钠、甲醛的用