（化学工程专业论文）布洛芬结晶基础数据测定及溶析结晶新工艺研究.pdf

中文摘要 布洛芬是一种应用广泛的消炎、镇疼类药物。目前，国内生产的布洛芬与国外 同类产品相比，在晶习、粒度以及粒度分布等方面都存在着一定差距。在布洛芬生 产中，结晶单元是决定产品最终质量的关键步骤。因此，本论文对布洛芬结晶过程 以及晶体的结构与晶习进行了系统的理论分析和实验研究。 晶体产品的晶习是厂家考虑的一个重要指标，因为晶体的晶习对产品地下游处 理( 比如过滤、洗涤和干燥) 以及最终产品的质量影响很大。结晶过程的外部物理 化学环境和晶体的分子结构是晶习的两个主要影响因素。本文应用扫描电子显微镜 观察晶体的晶习，并对结晶方法以及结晶过程中其它环境条件对布洛芬晶体晶习地 影响进行了实验研究，利用溶析结晶新工艺制备得到了晶形完整的晶体产品；利用 x 射线粉末衍射仪搜集了布洛芬晶体的衍射数据，用分子设计软件c e r i u s 2 研究了布 洛芬在真空条件下以及考虑溶剂影响的晶习。 结晶热力学决定了结晶过程的最大收率及结晶方案地选取。本文应用静态法测 定了布洛芬在乙醇一水混合溶剂中的溶解度并考察了温度、溶剂配比对溶解度地影 响；测定了布洛芬在乙醇一水混合溶剂中的结晶介稳区和诱导期。根据经典成核理 论利用诱导期数据估算了布洛芬悬浮液的固液表面张力，进而对晶体生长过程的机 理进行了推测。 结晶动力学是结晶操作和结晶器设计与放大的基础。本文依据质量衡算原理和 粒数衡算方程，建立了布洛芬溶析结晶过程的动力学模型。在此基础上分析了过饱 和度，搅拌速率，悬浮密度对结晶过程地影响。 为改善布洛芬产品的晶习以及粒度分布，本文较系统地研究了结晶操作条件( 结 晶温度、晶种、溶析剂流加速率、搅拌速率) 对结晶过程地影响，得到了经验最佳 操作时间表。 本文工作为今后的进一步深入研究和工业生产提供了定的基础，有关内容未 见文献报道。 关键词：布洛芬；晶习；溶析结晶；溶解度；诱导期；成核；晶体生长 a b s t r a c t i b u p r o f e n i s w i d e l yu s e da sa n t i p y r o t i ca n da n t i r h e u m a t i cd r u g s u pt on o w , t h e r ea r es o m e d i f f e r e n c e sb e t w e e nt h eh o m e m a d ea n dt h eo v e r s e a si b u p r o f e n + p r o d u c t si nt e r m so ft h ec r y s t a lh a b i t s a n dt h es i z ed i s t r i b u t i o n i ni n d u s t r i a lm a n u f a c t u r eo fi b u p r o f e n ，c r y s t a l l i z a t i o ni so n eo ft h ek e y p r o c e s s e st h a td e c i d et h ep r o d u c tq u a l i t y t h e r e f o r e ，i no r d e rt oi m p r o v et h eq u a l i t yo fi b u p r o f e n ，a s y s t e m a t i cr e s e a r c ho nt h ec r y s t a l l i z a t i o np r o c e s sw a sc a r r i e do u ti nt h i st h e s i s p r o d u c e r sp a ym o r ea t t e n t i o nt ot h ec r y s t a lh a b i to fi b u p r o f o n ，b e c a u s ei t ss h a p eh a sam a j o r i m p a c to ni t sd o w n s t r e a mp r o c e s s i n g ( s u c ha st i l t i n g ，w a s h i n ga n dd r y i n g ) a n dt h eq u a l i t yo ft h e e n d - p r o d u c t t h ee f f e c t so ft h ec r y s t a l l i z a t i o nm e t h o da n do t h e rf a c t o r ss u c ha st e m p e r a t u r ea n d s o l v e n to nt h ec r y s t a lh a b i to fi b u p r o f e nw e r ef i r s t l yi n v e s t i g a t e db ys e m a n a l y s i s t h ed i f f r a c t i o nd a t a o ft h ei b u p r o f e nc r y s t a lw a sc o l l e c t e db yx r a yd i f f r a c t i o nt e c h n i q u e u s i n gt h es o f t w a r ec e r i a s 2 t h e i d e a lc r y s t a lh a b i t so fi b u p r o f e nu n d e rv a c u u mc o n d i t i o na n dc o n s i d e r i n gt h ee f f e c t so fs o l v e n tw e r e d e t e r m i n e d ，r e s p e c t i v e l y t h es o l u b i l i t i e so fi b u p r o f e ni nt h em i x t u r es o l v e n t so fe t h a n o la n dw a t e rw e r ed e t e r m i n e db yt h e s t a t i cm e t h o da n dt h ee f f e c t so ft e m p e r a t u r e ，t h ev o l u m er a t i oo ft h et w os o l v e n t sw e r es y s t e m a t i c a l l y i n v e s t i g a t e d t h ec r y s t a l l i z a t i o nm e t a s t a b l ez o n ea n dt h ei n d u c t i o np e r i o do fi b u p r o f e ni nd i f f e r e n t s o l v e n ts y s t e m sw e r ed e t e r m i n e d t h ei n t e r f a c i a lt e n s i o nw a se s t i m a t e db yt h ei n d u c t i o np e r i o dd a t a w i t ht h ec l a s s i c a ln u c l e a t i o nt h e o r ya n dt h e nt h ec r y s t a lg r o w t hm e c h a n i s mw a sd i s c u s s e d t h ec r y s t a l l i z a t i o nk i n e t i c si so n eo ft h eb a s i cd a t af o rt h es t u d yo ft h ec r y s t a l l i z a t i o nb e h a v i o r a n dt h es c a l e u pa n dd e s i g no fc r y s t a l l i z e r t h ec r y s t a l l i z a t i o nk i n e t i ce q u a t i o n so ft h ed i l u e n t c r y s t a l l i z a t i o np r o c e s so fi b u p r o f e nw e r eo b t a i n e da c c o r d i n gt ot h ep o p u l a t i o nb a l a n c et h e o r ya n dt h e m a s sb a l a n c ee q u a t i o n t h e nt h ee f f e c t so ft h es u p e r s a t u r a t i o n ，t h es u s p e n s i o nd e n s i t ya n dt h es t i r s p e e do nt h ec r y s t a l l i z a t i o np r o c e s sw e r ea n a l y z e d t oi m p r o v et h eq u a l i t yo ft h ep r o d u c ta n dt h ec r y s t a ls i z ed i s t r i b u t i o n ，t h ee f f e c t so f c r y s t a l l i z a t i o nc o n d i t i o n s ( s u c ha st h ec r y s t a l l i z a t i o nt e m p e r a t u r e ，s e e d i n g ，t h ea d d i t i o nr a t eo ft h e d i l u e n t ，t h es t i rs p e e d ) o nt h ec r y s t a l l i z a t i o np r o c e s so fi b u p r o f e nw e r ee x p e r i m e n t a l l ys t u d i e d s y s t e m a t i c a l l y , a sar e s u l t , t h er e l a t i v e l yo p t i m u mo p e r a t i o ns c h e d u l ew a sf o u n d t h ep a p e rs u p p l i e dad a t ab a s i sf o rt h ef u r t h e rs t u d ya n dt h ei n d u s t r i a lc r y s t a l l i z a t i o np r o d u c t i o n o fi b u p r o f e n n os i m i l a rr e s e a r c hr e p o r th a sb e e np u b l i s h e dy e t k e yw o r d s ：i b u p r o f e n ，c r y s t a lh a b i t ，d i l u t i o nc r y s t a l l i z a t i o n ，s o l u b i l i t y , i n d u c t i o np e r i o d ， n u c l e a t i o n ，c r y s t a lg r o w t h 第一章前言 第一章前言 布洛芬是1 9 9 9 年7 月2 4 日国家药品监督管理局公布的国家非处方药目录( 第 一批) 西药部分中的第一号药品，也是国际抗风湿协会推荐的首选药物【”。布洛 芬已使用多年，久经临床考验，其消炎、镇痛、解热效果良好。虽然新型的消炎 镇痛药不断出现，但布洛芬仍然是全球最畅销的非处方药物之一，它与阿司匹林、 扑热息痛一起，并列为解热镇痛药物的三大支柱产品1 2 1 。 临床上布洛芬广泛应用于各种风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、 痛风性关节炎等关节肿痛症状，治疗各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、滑囊炎、 肌痛、及运动后损伤性疼痛等。缓解各种急性得中、轻度疼痛、如手术后、创伤 后、劳损后、痛经、牙痛、头痛等等。对成人和儿童的发热亦有解热作用 3 1 。 布洛芬的毒副作用较小，长期服用，一般病人得耐受性良好。据报道，布洛 芬是萘普生、酮洛芬、双氯芬酸纳等1 1 种非甾体消炎药物中毒副作用最小的一 种【4 l 。 布洛芬为白色或类白色结晶性粉末，有特异臭。其英文名为i b u p r o f e n ，化学 名是n 一甲基一4 一( 2 一甲基丙基) 苯乙酸，又名异丁苯丙酸。布洛芬的熔点约为 7 5 ，难溶于水，易溶于乙醇、乙酸乙酯、丙酮等有机溶剂。布洛芬的化学结构 式如图卜1 所示。 叫一m 心r c h 3 1 1 本文研究背景 图1 - l 布洛芬的化学结构式 f i g 1 1t h ec h e m i c a ls t r u c t u r eo fi b u p r o f e n 1 1 1 布洛芬国内外生产现状及其存在问题 布洛芬最早是由英国的n i c h o l s o n 等人于1 9 6 4 年合成，英国的布茨药厂首 先获得专利权并投入生产鄂。由于最初的生产工艺的限制，使得布洛芬的生产成 本高，产量低，企业的生产规模不大。在2 0 世纪8 0 年代后期，人们发明了羧基 化法和1 ，2 - 转位法等新工艺。从而使得生产成本大大降低，生产规模得以大大 提高。 第一章前言 目前德国的巴斯夫公司，美国的a l b e m a r l e 公司和乙基公司都具有庞大的生 产规模。它们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和 规模优势。近十多年来，由于政府地扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的 s u m i t r a 公司和c h e m i n o r 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而 且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出 口，大大冲击了全球的布洛芬市场1 2j 。 我国于二十世纪8 0 年代初开始生产布洛芬，产量很低。1 9 8 5 年布洛芬在美 国的专利权到期，随后我国各地不少企业开始投资建厂生产布洛芬，但大都生产 规模小，工艺落后，成本高，没有市场竞争力。后来印度低价格的布洛芬大量进 入世界市场，也进口到我国，使我国的布洛芬工业遭受沉重打击，许多小厂纷纷 停产。 对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量得好坏对产品能否在国际市场竞争 中占据有利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存 在着晶形不好、粒度分布不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后 结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使 得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场中国外的布洛芬产品 占主导地位，如中美史克公司的布洛芬制剂占据了中国7 0 的市场份额【5 1 。如今 我国已经加入w t 0 ，国家对医药产品的质量要求日益提高，国内生产企业也面临 着更大的竞争压力。要改变这种现状，就必须对结晶技术及装置进行改进，从而 生产出高质量的布洛芬晶体产品。 1 1 2 布洛芬晶体产品的质量要求 山东某药厂与美国百利高公司共同投资兴建了一条新的布洛芬生产线，产品 预计主要面向美国市场，该药厂希望能够为即将投产的生产线开发布洛芬结晶新 工艺。新工艺条件下生产的布洛芬晶体产品要达到美国同类产品的水平，具体的 质量要求为： 粒度分布 中位粒径( 帅) 3 0 4 5 1 8 7 8 m 之间粒子的质量分率 7 0 最大粒径( m ) 1 2 0 实密度( g m 1 ) 0 4 6 0 6 5 产品晶形呈短棒状，产品不发涩发粘，久置不结块。 第一章前言 1 2 本文主要研究工作 针对国内布洛芬结晶生产中存在的问题以及国际市场对布洛芬产品质量的 要求，本文拟从以下几个方面对布洛芬结晶过程进行系统研究： 1 、布洛芬晶体结构的测定和晶习的研究：拟采用x 一射线衍射技术测定实验 培养的布洛芬晶体的结构参数，利用c e r i u s 2 软件对布洛芬晶体在真空以及溶剂 中的理论晶习进行了预测，并考察不同的结晶方式以及不同的溶剂对布洛芬晶习 地影响； 2 、布洛芬结晶热力学地研究：拟采用静态法测定布洛芬在乙醇一水混合溶剂 中的溶解度、介稳区宽度和成核诱导期： 3 、布洛芬结晶动力学地研究：拟利用间歇动态法对布洛芬溶析结晶过程动 力学进行研究，通过最小二乘法回归处理实验数据，得到相应的晶体成核速率和 生长速率方程： 4 、布洛芬结晶工艺地优化：在上述工作的基础上，系统考察温度、搅拌、 溶析剂流加速率、晶种等操作参数对布洛芬结晶过程以及最终产品的粒度分布和 晶形地影响，以获得优化的布洛芬结晶新工艺。 第二章布洛芬晶体结构的实验测定与晶习的理论预测 第二章布洛芬晶体结构的实验测定与晶习的理论预测 晶体的外部形态及宏观性质与其内部结构( 质点元三维有序的规则排列) 息 息相关。随着对生命科学、结构化学和固体空间构象学越来越深入的研究，人们 发现即使具有完全相同分子组成的物质，在不同的环境中也可以形成不同的晶形 或晶习( 晶体的晶习是指在一定的环境中，晶体的外部形态) ，从而可能具有不同 的理化和生物性质。晶形是晶体产品生产过程中需要考虑的重要指标之一，晶体 的晶形不仅对其下游操作过程( 诸如过滤、洗涤、干燥等) 有着很大地影响，而 且还影响产品的堆密度、机械强度、流动性、混合特性及再溶解性从而影响产 品地贮存与应用。对于药物而言，其所属的晶系和晶形还会影响到药品的药效和 生物活性，这已经被许多实践所证实，也越来越受到研究者地重视。决定晶体晶 习的因素主要有两个：一是晶体的分子结构及构型，二是晶体生长过程中所处的 外部环境。 布洛芬是应用广泛的消炎、镇疼药，其晶体产品晶习得好坏直接影响着布洛 芬产品的质量和后处理特性。目前，国产布洛芬在晶体形态以及粒度分布方面与 国外的同类产品相比还有一定差距，因此，对布洛芬的晶习进行研究是很有必要 的。本章通过布洛芬产品的x 一射线粉末衍射以及单晶衍射数据确定布洛芬晶体 的结构参数及其所属的空间群，然后利用c e f i u s 2 软件对晶体的晶习进行预测。 2 1 理论基础 2 1 1 晶体结构 2 1 1 1 晶体的微观结构【6 】 晶体是内部结构的质点元( 原子、离子、分子) 作三维有序规则排列的固态 物质，构成晶体的质点元在晶体所占有的空间中按一定的几何规律排列的现象被 称为三维空间点阵，亦称为空间晶格( s p a c el a t t i c e ) 。根据晶体晶格空间结构的 不同，人们将晶体分为七种晶系，如表2 - 1 所示。 由于晶体内部结构质点元排列的三维有序，故晶体内部结构呈现出严格的周 期性，人们划分出一个个大小和形状完全相同的几何单元，用以代表晶体结构的 基本重复单元晶胞。晶胞的大小和形状由晶胞参数a ，b ，c ，a ，卢，y 标定。 整个晶体就是由晶胞在三维空间周期的重复排列堆砌而成。研究晶体的结构只要 了解了晶胞的两个基本要素晶胞参数和晶胞内部各质点元的坐标位置，然后 就可以确定整个晶体的空间结构。 4 第二章布洛芬晶体结构的实验测定与晶习的理论预测 表2 - 1 七种晶系及特性 t a b l e2 - 1t h es e v e nc r y s t a ls y s t e m sa n dt h e i rc h a r a c t e r s 晶系晶胞参数特征对称性元素 四个按立方体对角线排列的方 业力a = b = c ， a = 卢= f 9 0 。 向上有三重轴 三方 a = b = c ，= 芦= 停9 0 。 仕一个万同上乍i - 里轴 四方 a = b c ，n = 管= y = 9 0 。 在一个方向上有四重轴 a l = a 2 = e c c ， 六方 在一个方向上有六重轴 a = 毋= 9 0 。? - = 1 2 0 。 三个互相垂直的二重轴或二个 正交 a - c b c c ，a i = y = 9 0 。 互相垂直的对称面 a c b - c ， 单斜一个二重轴或对称面 n = y = 9 0 警口 三斜群6 和，峙辟y无 虽然晶体可以被划分为七种晶系，但是属于同一晶系的晶体由于各晶面得相 对尺寸的差异，也可能出现多种晶习。图2 1 就说明了这样情况，三个晶体都属 于六方晶系，但是晶习却不同。 ( a ) 片状( b ) 棱柱( c ) 针状 图2 1 六棱柱晶体的不同晶习 f i g 2 - 1d i f f e r e n th a b i t so f p r i s m yc r y s t a l 2 1 1 2 晶体结构测定 晶体结构的测定技术较多，有x 一射线衍射法，中子衍射法和电子衍射法等 等。目前，采用较多的是x 一射线衍射法。 分子在晶格中的排列方式不同，则分子的重复形式不同，从而产生不同的 x 射线衍射图谱。x 一射线粉末衍射法是在一定波长的入射光照射下收集晶体的 衍射角度和衍射强度，对这些衍射数据进行数学处理，再现晶体内部结构。 x 射线单晶衍射法能够全面提供晶体中质点的空间位置及相互作用，它是晶 体结构测定研究中最为直接有效的方法。单晶衍射法从理论上讲，可获得较多的 第一章布洛芬晶体结构的实验测定与品习的理论预测 有用数据，便于测定晶胞地大小和形状，进而确定晶体构型和分子排列。 2 11 3 晶习的影响因素 晶习是晶体的内部结构和晶体成长时所在的外部环境的综合反应，它不仅取 决于晶体本身的性质，而且也受到晶体的生长动力学以及传质传热等过程的影 响。因此，即便同一种物质可能有多种晶习。 通常，影响晶体晶习的环境因素主要由结晶方式、溶剂性质、结晶温度、各 种杂质等【7 ，8 1 。这些因素通过对晶体的生长以及成核的影响，从而改变了晶体的 各个晶面的生长速率，进而影响了晶体的晶习。 2 。1 2 晶习的预测方法 晶体的形状是由析出的晶体物质在不同晶面上得相对沉积速度决定的。通 常，若某晶面的成长速率越慢则晶体中这一晶面得相对尺寸就大些。在适宜的 条件下，经过足够长的时间，析出的晶体将成长为一个具有与其所在环境成平衡 的形状，而这个平衡的形状使得晶体的单位体积的表面自由能最小。然而实际情 况下，这种平衡的状态很少能够达到，晶体大多处于一个非平衡的成长状态1 9 j 。 物质结晶的总体速度取决于结晶过程的推动力，如果结晶过程不受传质地影 响，则推动力就是体系的过饱和度。然而，从环境中析出的物质在那沉积或以多 大的速率沉积则取决于该物质在晶体表面的沉积机理以及与不同晶面之间的作 用方式。如果上述的沉积机理和作用方式都是相同的，则长成的晶体应该是球形， 但实际上不同的晶面与环境之间的相互作用是不同的，所以人们看到的晶体也就 呈现丰富多彩的外貌。 随着衍射晶体学地出现和发展，晶体内部性质的各向异性得到证实。人们努 力将晶体的内部结构与其外部形态联系起来，试图通过研究晶体内部晶格的几何 排布( 晶胞参数、晶体分子的位置) 来预测晶体的各晶面的成长速度进而得知晶 体的形状，该晶形预测的方法称为b f d h 模型【9 】。该模型认为能量最稳定、生长 速度最慢的晶面的晶格密度最大，其相邻晶面的间距也最大。 h a r t m a n 和p e r d o k 1 0 1 发展了上述概念，他们认为晶格的几何特征并不能完全 准确地描述晶体内部间的作用力，只有明确了构成晶体的分子数量以及分子间作 用力得大小才能更为准确地描述晶面的稳定性和生长速度。此外他们还认为某一 晶面的生长速度与分子的附着能成正比，附着能是指晶面上的分予与晶体主体分 子间的相互作用的能量，该晶形预测的方法称为附着能模型( a e 模型) 。人们已 经依据b f d h 模型以及附着能模型的理论开发了相应的计算机软件用于晶形的 预测，而且对预测的结果和实际的实验结果进行了广泛的对比，人们发现这些模 型对于从气体中析出的晶体能够做出很好地预测，但由于它们没有考虑环境对晶 第二章布洛芬晶体结构的实验测定与晶习的理论预测 体结构的影响，因此无法准确地预测从溶液中析出的晶体的晶形。 其实早在1 8 6 6 年，b r a v a s “1 就认识到对于晶体晶形的预测需要考虑外部的 影响因素。然而，是w e l l 【l2 j 第一个广泛地研究了生长环境对有机物质晶体晶形 的影响，他着重指出了影响晶形的两个主要因素：晶体生长的总速度，晶体与其 他分子( 溶剂或杂质) 间的相互作用。w e l l 强调了溶剂和杂质在影响晶体晶形 方面的相似性，指出两者都将影响溶质分子在晶面上的沉积速度，但是w e l l 也 谨慎地认为描述晶体与杂质问相互作用的机理并不能理所当然的被推广应用到 晶体与溶剂之间，反之亦然。 自w e l l 后，很多研究者认为杂质或者溶剂之所以能够影响晶体的晶形是因 为它们能够优先被晶面所吸附，而正是由于这种结合降低了某些晶面的生长速 度，从而改变了晶体的晶形。m y e r s o n 和s a s k a l l 3 j 曾经用溶剂所能接触到的晶面 上分子的面积来度量溶剂在晶面的结合能。w a l k e r 和r o b e r t s 。4 1 使用分子动力学 方法计算溶剂和晶面的结合能。b e r k o v i t c h 和y e l l i n 1 5 1 发展了一种方法用于评估 杂质在晶面上沉积的影响，这种方法称为特别添加剂方法，该方法认为结构相似 的杂质( 添加剂) 分子能够在晶面上取代溶质分子。 上述研究的目的在于计算溶剂或杂质的结合能，使之与附着能模型联系起 来。人们认为结合能的数值能够明显的影响到附着能得大小，进而影响到晶面的 生长速度。虽然这种假设被定性地证明是正确的( 较大的结合能通常表明晶面的 生长速度受到溶剂或杂质影响的概率也较大) ，但是要用来进行定量地预测还是 不够的。 已经提到的这些晶形预测方法都是以附着能模型为基础的，然而附着能模型 却不适用于所有的结晶过程，因为该模型不是基于严格的热力学或动力学模型之 上，即便对于结合能本身也没有按照经典物理化学的观点给出很好地定义。正是 由于这些缺点，限制了这些方法地广泛应用。 显然，对于晶形预测的方法需要更多的动力学理论地支持。v o l m e r 、s t r a n s k i 等人【l6 】提出了晶体成长的二维成核模型，该模型是基于表面结构物理学和晶体 的成长过程。b u r t o n 等人【i h 提出了晶体表面的螺旋错位成长机理( b c f 模型) 。 这两个模型都提出了晶体的晶面是如何形成的问题。通常晶面是由溶质分子层 一层地沉积而成的，二维成核模型认为：晶面的形成起始于二维晶核地出生： b c f 模型认为溶质分子在晶面上的螺旋错位成长形成新的晶面。此外动力学的 理论还定义了一种非晶面成长的条件，在这种条件下层层成长的机理不再适用， 晶面也变得粗糙，晶体的成长主要是由于溶质分子在晶面上的随意堆积。实验结 果也表明上述二维成核、b c f 、随意成长模型各有适用的物系和结晶过程。 尽管人们已经接受了这些晶体成长的物理模型，但是人们还没有将它们广泛 第二章布洛芬晶体结构的实验测定与晶习的理论预测 地应用于晶形地预测。因为这些模型得应用需要详尽的动力学以及传质系数，而 且传质系数还依赖于晶体的成长方向和所处的环境( 主要是溶剂) ，虽然这些参 数可以通过测定晶体单位表面的成长速度获得，但显然这并不是最好的办法。人 们所期望是能够预测出晶形而不必事先进行大量的实验。 近来b e n n e m a 及其合作者1 18 】重新将注意力放到结晶的动力学上，使之用于 预测从溶液析出的晶体的晶形。他们简化了动力学模型，只是保留了一个依赖溶 剂的参数，此外他们还证明了这个参数可以从溶液一晶体界面的分子动力学模拟 中得到。w i r m 等人【”】也提出了一种相似的方法，该方法不需要对流相进行分子 模拟。它只要求知道具体纯溶剂的物理性质和附着能的计算结果便可估计某一晶 面的动力学参数。对结晶动力学的这些研究成果使得预测实际过程条件中的晶体 的晶形成为可能。但是相比于b f d h 模型而言，在应用上要复杂的多。 总之，虽然目前晶形的预测主要是应用商业软件c e r i u s 2 ，但是晶形的预测 并没有受其限制，依然是一个十分活跃的领域，随着计算机技术得快速发展，新 的晶形预测的方法或技术也将会不断出现。 2 2 晶体结构的测定与晶习的预测 2 2 1 实验装置和过程 本文晶体产品的粉末衍射测定由南开大学分析中心完成。采用的x 一射线衍 射仪器为日本进口的x 一射线衍射仪，x 一射线为c u ka 4 0 k v 1 0 0 m a ，波长 1 5 4 0 5 k ，r i n t 2 0 0 0 广角测角器，火花计数器，扫描模式为连续，扫描速度 4 。m i n ，扫描步长0 0 1 。晶体产品的单晶数据由南开大学单晶衍射中心测定。 实验仪器为e n r a f n o n i u s 单晶四圆衍射仪。采用由m o 靶产生并经过石墨单色 器单色化的m o k 射线( 九= o ，0 7 1 0 7 3 n m ) 作为入射x 射线。x 射线的衍射角变 化范围为护= 7 9 0 1 2 11 。，以甜2 口扫描方式，扫描速度为0 9 2 。5 4 9 。m i n 。 布洛芬晶体的晶习预测是在s o l o s 2 工作站上利用c e r i u s 2 软件完成的。首 先模拟了布洛芬在真空条件下的生长晶习，然后对各晶面与溶剂分子的相互作用 进行了分予动力学模拟。模拟中使用c v f f 9 5 0 1 叭力场，大约5 0 种溶剂分子 被引入模拟体系，m o n t ec a r l o 模拟选用n v t 系统。布洛芬各主要晶面( 1 0 0 ) 、 ( 0 0 2 ) 、( 0 1 1 ) 和溶剂之间相互作用的计算过程如下：模拟首先用c o n j u g a t e g r a d i e n t 方法进行能量最小化，然后用设定在t = 3 0 0 k 模拟7 0 皮秒时间段的 n v t 分子动力学状态。用于晶习预测时，只考虑单层溶剂( 包括月个分子) 的 相互作用能e 。，e 。的值被引入修f 的吸附能e 。的计算。 第二章布洛芬晶体结构的实验测定与晶习的理论预测 2 3 结果与讨论 2 3 1 布洛芬晶体的粉末衍射 本文选择了四个不同的布洛芬产品作为粉末衍射的样品，这四个样品分别 为：( a ) 美国亚宝公司的产品；( b ) 以正己烷为溶剂通过冷却结晶得到的布洛芬 晶体；( c ) 以石油醚为溶剂通过冷却结晶得到的布洛芬晶体；( d ) 溶析结晶得到 的布洛芬晶体。四个样品的电镜图和粉末衍射图见图2 2 、2 3 。 ( c )( d ) 图2 - 2 布洛芬晶体的电镜照片 f i 9 2 - 2t h es e mp h o t o so fi b u p r o f e nc r y s t a l s 由图2 2 可以看出四个布洛芬样品的晶习是有所不同的，但是由图2 3 可以 看出x 射线粉末衍射图谱十分吻合，由于粉末衍射图谱的质量和准确性与样品 的制备即晶体的粒度密切相关，如果忽略这方面的影响，可以认为四个样品具有 相同的晶体内部结构，即属于同一晶系。用c e r i u s 2 系统中的指标化程序对粉末 衍射数据进行指标化，得出了晶体的晶胞参数和所属晶系，虽然所得的晶胞参数 有一定的差异，但是计算结果表明都为单斜晶系。 第二章布洛芬晶体结构的实验测定与晶习的理论预测 1 0 0 0 0 0 邑8 0 0 0 0 6 0 0 0 0 14 0 0 0 0 苫2 0 0 0 0 0 l 0 0 0 0 0 邑8 0 0 0 0 6 0 0 0 0 1 4 0 0 0 0 芒2 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 兰8 0 0 0 0 h6 0 0 0 0 1 4 0 0 0 0 _ 芑2 0 0 0 0 o 1 52 02 53 03 54 04 5 2 t h e t a ( d e g ) ；山 ( b ) l | l 乜， 屯 u 、 1 52 02 53 03 54 04 5 2 t h e t a ( d e g ) 05l o1 52 02 53 03 54 04 5 2 t h e t a ( d e g ) l 。，。1 8 ，。4 l ：a 。，、一一( d ) 01 52 02 53 03 54 04 5 2 t h e t a ( d e g ) 图2 。3 布洛芬品体的x 射线粉末衍射图 f i g 2 3x - r a yp o w d e rd i f f r a c t i o np a t t e r no fi b u p r o f e nc r y s t a l s 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 o 0 0 0 0 0 0 0 0 o o 0 8 6 4 2 1 一a。一h=cph 第二章布洛芬晶体结构的实验测定与晶习的理论预测 2 3 2 布洛芬晶体的单晶衍射 在上节中已经提及，通过对粉末衍射数据的指标化得到了布洛芬晶体的晶胞 数据，但是所得结果有差异，既明误差很大。由于已经确认布洛芬的晶体都属于 同一个晶系，所以本文培养了一种从乙醇一水混合溶剂中析出的布洛芬单晶，利 用更为准确的单晶衍射研究了布洛芬的晶体结构并用于晶形的预测。布洛芬单晶 的大小为o 3 0 x0 2 0 x0 1 6m m 。将单晶用胶液粘在毛玻璃顶端，安置在单晶四 圆衍射仪测角仪上，收集衍射强度数据，调整晶体坐标轴和x 射线的相对取向， 晶体向空间一定方向发射出一束衍射线，用照相法或衍射仪法纪录衍射强度。本 文可以从x 射线的不同衍射方向测定晶胞的大小和形状，得到晶胞参数、点群、 空间群的晶体对称性信息：还可以从x 射线衍射强度测定晶胞中原子的分布，得 到原子坐标参数、键长和键角等信息，从而为晶体结构和分子结构的立体构型提 供全面的结构信息。晶体衍射的数据见附录四，衍射得到的布洛芬晶体的晶体学 数据为： 晶系：单斜( m o n o c l i n i c ) 晶胞参数：a = 1 4 5 8 6 ( 1 5 ) a a = 9 0 0 0 6 = 7 8 6 9 ( 8 ) a户9 9 4 1 3 ( 1 8 ) 。 c = 1 0 6 8 1 ( 1 2 ) a v = 9 0 0 。 晶胞体积：1 2 0 9 ( 2 ) a 3 晶胞中的分子数：4 晶体密度：1 1 3 3 1 0 3k g m 3 空间群：p 2 ( 1 ) c ( a )( b ) 图2 - 4 布洛芬分子的空间结构图 f i g 2 - 4t h e3 ds t r u c t u r eo f i b u p r o f e nm o l e c u l e 图2 - 4 是通过单晶衍射得到的布洛芬分子的空间结构。图中的( a ) 与( b ) 则是在 相同的位胃观察，以不同的方式标注。通过这些图，可以清楚的看出布洛芬分子 的三维结构，官能团的伸展以及分子中的各原子的相对位置，这为我们进行晶形 地预测打下了基础。 第二章布洛芬晶体结构的实验测定与晶习的理论预测 布洛芬晶体的品胞结构如图2 5 。三个图分别是布洛芬晶胞从( a ) 、( b ) 、( c ) 三个方向进行观察的视图，可以看出晶胞中含有四个布洛芬分子。在布洛芬的晶 胞中，四个分子通过羧基形成的两个氢键相互连接，余下的羧基官能团用于与邻 近的晶胞相连，晶胞的有序排列就构成了布洛芬的晶体。 ( a )( b ) 图2 - 5 布洛芬晶体的晶胞结构图 f i g 2 - 5t h eu n i tc e l lo fi b u p r o f e nc r y s t a l 2 3 3 布洛芬的理论晶习预测 由晶体的单晶衍射数据利用分子设计软件c e r i u s 2 ，根据b f d h 以及a e 模 型预测得到的在真空条件下生长的布洛芬晶体的晶习如图2 - 6 所示。 由图2 - 6 和2 7 可以看出，两种模型预测得的结果与实际晶体的晶习并不相 同：实际的晶体为四方的棱锥状，b f d h 模型预测的晶习则比实际多了几个品面， 实际晶体的( 0 0 2 ) 面明显，但在预测中的则很小。a e 模型与b f d h 模型相比， 少了( 1 0 2 ) 和( 1 1 1 ) 这两个晶面，因此晶体就显得更为简单整齐，但是( 0 2 2 ) 面也不是很明显。a e 模型比b d f h 模型更为接近实际情况，这说明晶体的内部 结构基元以及相互间的作用对晶体的形态有着很重要的影响。 b f d h 规则只考虑了晶体的结构，没有涉及分子间的作用力、分子之间的键 链性质以及晶体生长所处的外部环境，因此应用b f d h 规则得到的理论晶习和 实际结果往往有较大得差异。a e 模型虽然考虑了分子间的作用力以及晶面上的 分子与晶体主体分子间的相互作用的附着能，但是依然没有将晶体生长的外部环 境对晶体的影响加以考虑。因此，虽然a e 模型较b f d h 0 有一定的进步，但都 无法对实际的晶体生长过程进行模拟。 要做出更为准确的预测，就不能忽略晶体生长的外部环境，就要考虑溶剂对 晶体生长地影响。溶剂对晶体的影响就是通过分析晶体一溶剂体系中晶体溶剂表 面自由能的变化，来预测溶液中生长的晶习，这就需要对附着能进行修正。布洛 芬主要晶面的修正附着能的计算值见附录。有了附着能的数值，就可以预测布洛 蔽铲渗 露蹬 第二章布洛芬晶体结构的实验测定与品习的理论预测 芬基于能量计算的晶体形态，这是因为附着能绝对值最小的晶面生长的最慢。图 2 - 8 为修正的a e 模型预测得到的结果。可见，修正的a e 模型预测的结果较之 真空状态下的理论晶习更能接近实际情况，这充分说明溶剂对晶体晶习地巨大影 响。在布洛芬晶体的各晶面中( 1 0 0 ) 面具有最小的附着能，所以生长的最慢， 表面积最大，其次分别为( 0 1 1 ) 面和( 0 0 2 ) 面。 圜：一 b f d h 模型a e 模型 图2 - 6 真空状态f 预测的布洛芬晶习 f i g 2 - 6p r e d i c t e dc r y s t a lh a b i t so fi b u p r o f e nc r y s t a lu n d e rt h ev a c u u mc o n d i t i o n 图2 7 实验得到的布洛芬晶体的电镜照片 f i g 2 - 7t h em o r p h o l o g yo fi b u p r o f e nc r y s t a lo b t a i n e du n d e rt h ee x p e r i m e n t a lc o n d i t i o n 图2 8 修正的a e 模型预测的布洛芬晶体的品习 f i g 2 8p r e d i c t e di b u p r o f e nh a b i tw i t ht h em o d i f i e da t t a c h m e n te n e r g ym o d e l 第三章布洛芬结晶过程热力学研究 第三章布洛芬结晶过程热力学研究 结晶过程是一个复杂得多相传质、传热及表面反应过程，结晶过程的推动力 就在于结晶体系在热力学上的非平衡性。因此，应该对结晶过程在操作条件下的 热力学进行研究。结晶热力学性质诸如溶解度、介稳区、诱导期等是选择结晶方 式和操作条件的重要依据。另外，结晶过程中物系的热力学数据还是进行结晶动 力学和结晶工艺研究的基础。 3 1 理论基础 3 1 1 溶解度 固体与其溶液之间的固液平衡关系通常可用固体在溶剂中的溶解度表示。溶 解度是状态函数，随温度或压力而改变。通常，溶解度定义为某一温度下，物质 在某一溶剂中溶解达到平衡时的溶液浓度。溶解度地大小决定着结晶收率的极 限，因此测定不同体系下结晶物质的溶解度，对于确定提高产率的方向，以及寻 找更好的结晶条件都具有现实的意义。 溶解度的研究属于固液平衡问题，所以首先对固液相平衡进行阐述。 3 1 1 1 固液相平衡 固相与液相之间的化学平衡主要有溶解平衡和熔化平衡。溶解平衡是不同的 化学物质液圄两相之间的平衡，熔化平衡是相同化学物质熔融态和固态之间的平 衡。目前，固液相平衡的研究方法主要有两类：理论研究和实验研究。固液相平 衡的理论研究还处于不断的发展中；实验研究则是理论研究的基础，也可以用于 指导工程实践。但是囿液相平衡的基础数据很少，这也制约了理论研究地发展。 3 1 1 1 1 固液相平衡理论 根据相平衡理论，固液两相之间达到平衡时存在如下关系： 丁5 = r p 3 = p ( 3 一1 ) “；= 融 其中丁代表温度，p 代表压力，代表化学势，s 、等表示不同的相。即相平衡 的条件为：各相的温度相等，各相的压力相等，各相组元的化学势相等1 2 0 。 混合物中组份i 的化学位和逸度的关系为： 第三章布洛芬结晶过程热力学研究 t t = r t i n ，+ 五，( ，) ( 3 - 2 ) 式中， ( r ) 只是温度的函数，在温度恒定的条件下将式( 3 2 ) 代入( 3 3 ) 可 得： s l 厂。= f 。 ( 3 3 ) 当溶剂不能进入固相中时，固体溶质的逸度等于纯固体的值，这时： l ，3 = f ， ( 3 - 4 ) 对于上式处理方法的不同，固液相平衡的理论研究方法可以分为状态方程法和活 度系数法。 1 状态方程法 很多状态方程已被用于固液相平衡的研究，如r k 方程、r k s o a v e 方程、 l e e k e s l e r 方程、p e t a l t e j a