药物对核糖体中蛋白质合成的抑制抗菌药与抗生素.ppt

抗微生物药,病原微生物,抗菌作用,耐药性,不良反应,抗病力,致病力,机体,体内过程,抗菌药物,抗菌药物的分类及作用机理,青霉素类氨苄青霉素邻氯青霉素,RNA合成抑制,喹诺酮类,利福霉素类,核酸合成抑制,胞质膜抑制,多粘菌素B,DNA合成抑制,磷霉素,头孢菌素类头霉素类,大环内酯类麦迪霉素红霉素,氯霉素,蛋白质合成抑制,细胞壁合成抑制,四环素类,氨基糖苷类,抗菌药物的作用机制,抑制核酸代谢,抑制蛋白质合成,影响胞浆膜的通透性,抑制细菌细胞壁合成,抗菌药物的作用靶位,化学治疗（chemotherapy）：用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物（包括真菌、细菌、病毒）、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们所引起的疾病称化学治疗，简称化疗。,化疗可怕么？,化疗药物：抗微生物药：抗菌药、抗真菌药、抗病毒药抗寄生虫药抗肿瘤药,常用术语,抗菌药能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。抗生素（antibiotics）是微生物的代谢产物，分子量较低，低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物。有天然和人工半合成二类。,抗菌谱（antibacterialspectrum）：药物抑制或杀灭病原微生物的范围称抗菌谱。抗菌活性（antibacterialactivity）：指药物抑制或杀灭病原微生物的能力。,抑菌剂（bacteriostatic）：只能抑制微生物生长、繁殖能力的药物称为抑菌剂。最低抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration，MIC）能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称。杀菌剂（bactericide）：凡有杀灭微生物能力的药物称杀菌剂。最低杀菌浓度（minimalbactericidalconcentration，MBC）能够杀灭培养基内细菌的最低浓度化疗指数LD50/ED50,化疗指数（CI）是评价化疗药物安全性的指标。一般以动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值表示，即CILD50/ED50；化疗指数愈大，表明药物毒性愈小，相对较安全，但并非绝对安全，如化疗指数高的青霉素可致过敏性休克。,抗菌后效应（postantibioticeffect，PAE）,指细菌短暂接触抗生素后，虽然其血清浓度降至最低浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然持续一定时间。此种效果的持续时间为浓度依赖性。如氨基苷类一天给药一次的疗法与每天分次给药同样有效。,抗菌药物的抗菌作用机制,一、抑制细菌细胞壁的合成二、影响细胞膜通透性三、抑制蛋白质合成四、抑制核酸代谢五、影响叶酸代谢,抗生素(antibiotics)是微生物产生的能够杀灭或抑制细菌的一类药物。,抗代谢药物次黄嘌呤指能干扰生物代谢过程，从而抑制细胞过度生长的药物，如：6-MP（6-巯基嘌呤）。在体内转变成6MP核苷酸，因而可抑制IMP转变为AMP及GMP。,某些毒素也作用于基因信息传递过程。,6-巯基嘌呤,抗生素發展歷史1928佛萊明發現青黴素1939年弗洛理、錢恩純化以動物實驗證實其治療效果1945共同獲得諾貝爾獎1935杜馬克發現磺胺類藥物1939諾貝爾獎1944瓦克斯曼發現鏈黴素1952諾貝爾獎1950枯草桿菌素、氯黴素、四環黴素、紅黴素、萬古黴素、喹諾酮類(quinolone)放線菌屬分離出眾多抗生素1962年至今僅兩類新型抗生素被研發成功oxazolidinone環氧酮類(linezolid)cycliclipopeptide(daptomycin)環脂胜肽類抗生素,抗生素的分类,根据抗生素的来源分放线菌产生的，占目前发现的抗生素的2/3。真菌产生的，主要包括青霉菌和头孢菌素。细菌产生的，多粘杆菌，枯草杆菌，芽孢杆菌产生的粘多菌素。动植物产生的，蒜中的蒜素，动物脏器中的鱼素（ekmolin).根据作用谱分:广谱抗生素，如氨苄青霉素，可抑制G-&G+细菌抗G+菌的抗生素：如青霉素。抗G-菌的抗生素：如链霉素抗真菌的抗生素：如制霉菌素抗病毒的抗生素：如四环类抗生素对立克次体积较大病毒有一定的作用。抗癌抗生素：如阿霉素（Adriamycin)目前在抗病毒、抗癌、等方面还没有理想的抗生素。根据抗生素的结构分类以-内酰胺类抗生素：包括其青霉素、头孢菌素类等。它们含有一个四元内酰胺环，为目前最受重视的一类。,PenicillinStructure,B-内酰胺是抗生素具有抗菌活性所必需的，而R基团则赋予抗生素的稳定性、抗菌谱等的变化。,6-氨基青霉烷酸（6-APA）,羧苄青霉素,青霉素G,氨苄青霉素，氨比西林,氨基糖苷类抗生素：包括链霉素、庆大霉素含有氨基糖苷类或氨基环醇四环类抗生素：四环素类、土霉素以四个苯为母核。多肽类抗生素：多粘菌素、杆菌肽由产孢子杆菌产生。蒽环类抗生素：阿霉素、柔红霉素属于抗癌类抗生素。喹诺酮类抗生素，如环丙沙星、诺氟沙星。按照作用机制分类抑制细胞壁合成的抗生素影响细胞膜功能的抗生素抑制病原菌蛋白质合成的抗生素，如四环素抑制核酸合成的抗生素如丝裂霉素C抑制生物功能作用的抗生素，,根据抗生素的生物合成途径分类氨基酸、肽类衍生物，如青霉素、头孢霉素等寡肽抗生素；糖类衍生物，如链霉素等糖苷类抗生素；以乙酸、丙酸为单位的衍生物，如红霉素等丙酸衍。,抗生素类,抗生素抑制蛋白质生物合成的原理,四环素族,嘌呤霉素作用示意图,抗生素的生产和提取工艺,菌种,孢子制备,发酵,种子制备,发酵液的预处理,提取和精制,成品包装,现代抗生素工业生产工艺,抗生素的提取,一般用溶媒提取法：利用抗生素在不同的pH条件下的化学状态（游离酸，碱或盐）存在时，在水及与水互不相容的溶媒中溶解度不同的特性，使抗生素从一液相转移到另一液相中（如有机溶剂），已达到浓缩和提纯的目的。,CrystalStructure,其他干扰蛋白质生物合成的物质,毒素(toxin)干扰素(interferon),白喉毒素(diphtheriatoxin)的作用机理,白喉毒素,+,+,白喉毒素,白喉杆菌分泌的毒素，具有NAD+:白喉酰胺ADP-核糖基转移酶的活性，催化将NAD+的ADP-核糖基团转移到真核生物蛋白质合成延伸因子EF-2的白喉酰胺残基上，使EF-2失活。,干扰素,干扰素是人体受到病毒感染时产生的一种多功能蛋白质（生物学上叫细胞因子）。我们都得过流行性感冒，当你发热、全身肌肉、关节酸痛、全身无力时，你就感受到了干扰素的存在。当然也还有其它细胞因子的参与，但干扰素是病毒感染时产生的最主要的细胞因子之一。如果您曾经注射过干扰素，医生会告诉你打干扰素后会出现“流感样症状”，这是因为流感时的症状其实也是干扰素引起的。,干扰素的重要作用,干扰素是个多功能的蛋白质，属于人体天然免疫的重要组成部分。总的来说，干扰素具有以下几个重要作用：1、抗病毒作用。当我们的机体感染病毒时，体内会产生大量的干扰素。2、抗增生作用。这是干扰素能用于治疗多种肿瘤的原因。3、免疫调节作用。干扰素是天然免疫的一部分，但干扰素也参与多种特异性的细胞免疫，如增强感染的肝细胞表达被T淋巴细胞识别的蛋白质，帮助T细胞识别病毒感染的细胞等。4、抗纤维化作用。这是为什么干扰素治疗的病人肝纤维化会明显好转。此外，干扰素还有抗新血管增生、促进细胞凋亡等多种功能。但在治疗慢性乙肝方面，抗病毒作用和免疫调节作用，以及抗纤维化作用可能是主要的。,干扰素的作用特点,干扰素属诱生蛋白，正常细胞一般不自发产生干扰素，在受诱生剂(包括病毒、细菌和某些化学合成物质)激发后，干扰素基因去抑制而表达；干扰素系统是发挥作用最快的第一病毒防御体系，可在很短时间(几分钟内)使机体处于抗病毒状态，并且机体在1周3周内对病毒的重复感染有抵抗作用；干扰素的抗病毒效应是通过与靶细胞受体结合，诱导抗病毒蛋白(AVP)而间接发挥作用，对病毒起抑制作用而非杀灭；干扰素具有种属特异性，并且不同病毒、不同细胞对干扰素敏感性不同；型和型干扰素发挥不同效应，不能相互替代。,干扰素的作用机理,机理有两方面：一是在某些病毒双链RNA存在时，诱导特异蛋白激酶活化，使起始因子eIF2磷酸化失活，抑制病毒蛋白质合成；二是干扰素与双链RNA共同活化特殊的2-5A合成酶，生成2-5A，再活化核酸内切酶RNaseL，使病毒RNA降解。,干扰素的作用机理,干扰素诱导eIF2磷酸化而失活,干扰素诱导病毒RNA降解,干扰素的分类,在过去，干扰素是按其与受体结合的原则，分为型和型，后来发现型干扰素按其与抗体结合的抗原性不同又可分为二类，故把型干扰素又分为、两大类，将原来的型干扰素命名为，此后30多年都把干扰素分为、三大类，其中虽然有很多人声称发现了第四、第五类干扰素等，但均未得到国际干扰素和细胞因子研究学会(ISICR)的肯定，最后均被否定。直到近几年，干扰素的研究又有了十分重大的突破性进展。新发现的IFN1(lambda1)、IFN2和IFN3，或IL28A、IL28B和IL29都有干扰素活性，但它结合的受体与型干扰素受体不同。,干扰素的分类,按其与受体结合的不同，将IL28A、IL28B、IL29或IFN1(lambda1)、IFN2和IFN3命名为型干扰素。所以，按干扰素与其结合的受体不同分为Type、Type和Type。干扰素的具体分类如下：型干扰素包括IFN(亚型IFN1、2、3等；亚亚型IFN1a、1b、1c或IFN2a、2b、2c等)；IFN；IFN；IFN；IFN等。型干扰素即过去的IFN。型干扰素包括IFN1、IFN2和IFN3。,JAKSTAT通路是干扰素介导的信号转导和转录激活的主要方式,JAK为Janus家族的蛋白酪氨酸激酶，包括Jak1、Jak2、Jak3、Tyk2，STAT(signaltransducerandactivatoroftranscription)，即细胞转导与转录激活因子(包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6)，其中Jak1、Jak2、Tyk2与STAT1、STAT2直接参与了干扰素介导的JAKSTAT信号转导通路。,JAKSTAT通路具体过程,首先从受诱导表达的INF/和INF分别与异构二聚体受体INFAR1INFAR2和INFGR1INFGR2的胞外区结合