（应用化学专业论文）以ADDHEA为原料甾体药物的合成及生物活性研究.pdf

中文摘要 甾体药物具有很强的抗感染、抗病毒和抗休克等药理作用，广泛用于治疗风 湿病、心血管病、癌症、皮肤病等。甾体药物的发现及成功合成是近半个世纪来 医药工业取得最引人注目的两大进展之一，成为仅次于抗生素的第二大类药物。 甾体药物的合成原料一般为薯蓣皂素、剑麻皂素、番麻皂素等，随着薯蓣资源日 渐枯竭，使得甾体药物工业不得不寻求新的原料，而微生物降解胆固醇和植物甾 醇合成雄烯二酮( a d ) 获得成功，使得a d 成为新兴的甾体原料吸引了人们的注意。 本文以a d 为起始原料合成甾体药物及其中间体，进行了以下几方面的工作： 1 以a d 为起始原料，经过n a l 0 4 k m n 0 4 氧化裂解、胺解环合、羟氨反应，在甾 体1 7 位形成肟，再与卤代烷烃和取代酰氯反应，合成了2 4 个甾体肟醚和肟酯 类化合物，均未见文献报道，所合成的化合物结构均经过m s 、1 hn m r 、1 3 c n m r 和i r 谱确证。 2 探索了将甾体1 7 肟还原成胺的条件，筛选出碱性条件下以n i - a i 合金高收率 的将肟还原为胺的方法，收率9 0 ，该方法反应条件温和，反应时间短，后 处理操作简单；同时将胺与取代酰氯和有机羧酸反应，合成了1 5 个1 7 氨基酰 胺类甾体化合物，所合成的化合物结构均经过m s 、1 hn m r 、1 3 cn m r 和i r 谱确证。 3 以脱氢异雄酮( d h e a ) 为起始原料，与不同的w i r i g 试剂反应，在1 7 酮基位分 别接枝上亚甲基、亚乙基、乙氧羰基亚甲基、甲氧基亚甲基等侧链，收率分 别为9 6 、9 5 、5 3 、1 0 。 4 以d h e a 为起始原料，经w i r i g 反应、硼氢化氧化、o p p e n a u e r 氧化、j o n e s 氧化等反应，合成了重要的甾体药物中间体1 7 1 3 羧基甾体3 6 2 和孕酮3 6 4 ，总 收率分别为2 3 o ，5 7 ；在1 7 亚乙基甾体c 一2 0 位引入羟甲基时生成三羟甲 基化产物。 5 对所合成的化合物进行了初步生物活性评价。对老鼠5 d 一还原酶抑制活性试验 发现：受试化合物均有一定的5 a 还原酶抑制活性，其中化合物3 0 1 、3 0 2 、3 0 4 、 3 0 5 、3 0 6 有较好的5 a - 还原酶抑制活性，相同实验条件下与抗前列腺炎商品药 物爱普列特( e p r i s t e r i d e ) 较，受试化合物3 0 1 、3 0 5 、3 0 6 对5 a 还原酶的抑制 活性与e p d s t e d d e 相当，为进一步进行药理实验打下基础；对体外人乳腺癌 m d a - m b - 4 6 8 细胞株抗肿瘤试验发现：受试化合物对该细胞株没有抑制活性。 关键词：甾体，雄烯二酮，脱氢异雄酮，肟，硼氢化一氧化，5 a 还原酶 a b s t r a c t s t e r o i dd r u g sf o rt h e i rs p e c i f i cc h a r a c t e r i s t i cp h y s i o l o g i c a la c t i v i t i e sh a v eb e e n w i d e l yu s e di nt r e a t i n gd i f f e r e n tk i n d so fd i s e a s e s s u c h 硒t h e u m a t i s m ，a n t i - t u m o r , s k i nd i s e a s e ，a n ds oo n d u r i n g 也ep a s t5 0y e a r s ，t h ed i s c o v e r ya n ds y n t h e s i so f s t e r o i dd r u g si so n eo ft h et w or e m a r k a b l ed e v e l o p m e n t si nm e d i c a li n d u s t r y , w h i c h h a sb e c o m et h es e c o n dl a r g ed r u gi n f e r i o rt oa n t i b i o t i c s a n d r o s t e n e d i o n e ( a d ) a n d d e h y d r o e p i a n d r o s t e r o n e ( d h e a ) a san e ws t e r o i dm a t e d a la t t r a c t sp e o p l e sa t t e n t i o n b e c a u s eo ft h es h o r t a g eo fd i o s g e n i nr e s o u r c ea n ds u c c e s s f u ls y n t h e s i so fa db v d e g r a d a t i o no f s t e r o l s t h ef o l l o w i n g sw e r ei n c l u d e di nt h i st h e s i s ： 1 ? 4n e wo x i m e - e t h e ra n do x i m e - e s t e rc o m p o u n d sf r o ma dw e r es y n t h e s i z e db y c l e a v a g eo fa r i n gt h r o u g hn a l 0 4 k m n 0 4o x i d a t i o n ，r i n gc l o s u r eb ya m i n a t i o n ， o x i m a t i o nw i t hh y d r o x y l a m i n e c h l o r i d ei nc - 1 7p o s i t i o n t h es t r b c t u r e so fa l l i n t e r m e d i a t e sa n dc o m p o u n d sw e r ei d e n t i f i e db yi r ，m s 1 hn m ra n d ”cn m r 2 t h er e d u c t i o no fo x i m ew e r ei n v e s t i g a t e da n dt h e1 7 a m i n os t e r o i dw a so b t a i n e d v ar e d u c t i o nw i t hn i a 1a l l o yi ny i e l do f9 0 t h e1 7 a m i n os t e r o i d sw e r e s u b s e q u e n t l ys u b s t i t u t e db ys u b s t i t u t e da c y l c h l o r i d ea n de a r b o x y l i ca c i d sa n d1 5 a c y l a m i d ec o m p o u n d sw e r eo b t a i n e di nc - 1 7p o s i t i o n t h es t r u c t u r e so fa l l i n t e r m e d i a t e sa n dc o m p o u n d sw e r ei d e n t i f i e db yi r , m s 1 hn m ra n d ”cn m r 3 t h es i d ec h a i n $ o fd h e aw e r ea c h i e v e dw i t hd i f f e r e n tw i t t i gr e a g e n t sa tc 1 7 p o s i t i o na n dt h em e t h y l e n e ，e t h y l ，e t h o x y c a r b o n y l m e t h y l e n e ，m e t h o x y m e t h y l e n e g r o u p sw e r es u c c e s s f u l l yi n t r o d u c e di n t od h e ai nt o t a ly i e l do f9 6 9 5 5 3 。1 0 r e s p e c t i v e l v 4 n l ei m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e1 7 1 3 - c a r b o x y ls t e r o i d3 6 2a n dp r o g e s t e r o n e3 6 4 f r o md h e aw e r es y n t h e s i z e db yw i t t i gr e a c t i o n , h y d r o b o r a t i o n o x i d a t i o n ， o p p e n a u e ro x i d a t i o n , j o n e so x i d a t i o ni nt o t a ly i e l do f2 3 0 。5 7 r e s p e c t i v e l y n eh y d r o x y m e t h y lg r o u pw a si n t r o d u c e di n t o 1 7 - e t h y l e n es t e r o i d a tc - 2 0 p o s i t i o na n du n e x p e c t e dt r i h y d r o x y m e t h y ls t e r o i dc o m p o u n dw a so b t a i n e d 5 s o m eo ft a r g e tc o m p o u n d sw e r ee v a l u a t e df o rt h e i ra n t i r l m o ra c t i v i t i ya n d i n h i b i t o r ya c t i v i t yo fr a t5 a r e d u e t a s ei nv i t r o i n 血et e s tf o ri n h i b i t o r ya c t i v i t y o fr a tl i v e rm i c r o s o m a i5 a - r e d u c t a s e a l lc o m p o u n d ss h o w e dm o r eo rl e s s i n h i b i t i o nt or a t5 a r e d u c t a s e s e v e r a lc o m p o u n d s3 0 1 ，3 0 2 ，3 0 4 ，3 0 5 ，3 0 6s h o w e d g o o da n dp o t e n ti n h i b i t i o nt or a t5 a - r e d u c t a s e ，t h ec o m p o u n d s3 0 1 ，3 0 5 ，3 0 6w a s f o u n dt ob ea l m o s ti d e n t i c a lt oe p r i s t e r i d ei ns a m et e s t i n gc o n d i t i o na n dh a v e b e e ns e l e c t e df o rf u r t h e rd e v e l o p m e n t i na n t i - t u m o rt e s t ，t h ea c c e p t e dt e s t i n g c o m p o u n d ss h o w e dl i u l ei n h i b i t i o nt oh u m a nm a m m a r yc a n c e rm d a m b 4 6 8 c e l ll i n e k e yw o r d s ：s t e r o i d ，a n d r o s t e n e d i o n e ( a d ) ，d e h y d r o e p i a n d r o s t e r o n e ( d h e a ) ， o x i m e ，h y d r o b o r a t i o n - o x i d a t i o n ，5 n r e d u c t a s e n 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得鑫盗盘茎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：磁炙 签字日期： 加年，2 月，日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解鑫盗盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权丞鲞盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索- 并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名；杨律丸 签字日期。多形年2 月，日 导师签名： 签字日期； 厂、 倒车豸 。砌6 年2 目| 细 前言 刖吾 甾体药物具有很强的抗感染、抗过敏、抗病毒和抗休克等药理作用，广泛用 于治疗风湿病、心血管病、癌症、皮肤病、内分泌失调、老年性疾病等。此外。 甾体药物也被应用于促进家畜繁殖生长及植物生长。甾体药物的发现及成功合成 是近半个世纪来医药工业取得最引人注目的两大进展之一，成为仅次于抗生素的 第二大类药物。 ； j 体药物的合成原料一般为薯蓣皂素、剑麻皂素、番麻皂素等，然而2 0 世 纪7 0 年代以来，随着薯蓣资源日渐枯竭及人们对甾体药物的需求日益增大，迫 使甾体药物工业不得不寻求新的原料，而微生物降解胆固醇和植物甾醇合成雄烯 二酮( a d ) 获得成功，使得a d 成为新兴的甾体药物原料吸引了人们的注意。日本、 美国等许多大的制药公司以a d 为原料合成皮质激素甾体药物已取得了很大的 成就，但我国开展以a d 为原料合成甾体药物的研究还处于起步阶段。我国具有 大量洗羊毛废水、造纸废液、食用油精炼下脚料等，其中含有丰富的胆固醇、豆 甾醇、谷甾醇等，价格相对便宜，使得以a d 为原料衍生的甾体药物和产品极具 竞争优势；同时，随着中国加入世贸组织，a d 的价格还将大幅度下调。因此， a d 有望成为合成甾体药物的新兴原料。 以a d 为原料合成甾体药物的研究，主要存在两个难点：一是母核a 环的改 造：二是1 7 位酮基侧链的接枝。本文以雄烯二酮( a d ) 和脱氢异雄酮( d h e a ) 为原 料，将a 环进行改造，在1 7 位上引入肟基和氨基，合成一系列的甾体肟醚、肟 酯和酰胺类化合物，并对其药物活性进行7 n 试，为以后研究其构效关系打下了 基础；同时也对1 7 一酮基侧链接枝方法进行了研究，。以期寻找可行的合成甾体药 物及甾体中间体的有效方法，对推动以a d 或d h e a 为原料合成甾体药物研究 具有非常重要的理论意义和现实意义。 第一章文献综述 1 1甾体药物简介 第一章文献综述 甾体是广泛存在于自然界动植物体内的一类化合物，其化学结构由a 、b 、c 、 d 四个环稠合而成，a 、b 和c 环为六元环，d 环为五元环。通常a j b 环和c d 环稠合处各有一个角甲基，许多甾体在d 环1 7 位有侧链”。甾体基本结构如图 1 1 所示。 图1 1 甾体基本结构 f i g 1 一l g 锄嘲a is 舡 u c t u , r eo fs t e r o i d s 甾体是一种维持生命，保持正常生活、促进性器官发育、维持生殖的重要生 物活性物质，不仅能治疗疾病，而且也是计划生育及产生免疫抑制等方面不可缺 少的药物，它是三大主要激素( h o r m o n e s ) 药物类型 前列腺素( p r o s t a g l a n d i n s ) 、肽 类激素( p e p t i d eh o r m o n e s ) 、甾体激素( s t e r o i dh o r m o n e s ) 最重要的一类。通过 血液传递，甾体药物在靶细胞上与受体选择性地结合而起作用，有较高的专属性， 很小剂量就可能产生明显的作用。当体内甾体水平低下或缺乏时，会产生非常痛 苦的症候群，丧失生殖力。严重的甚至危及生命。早期，用动物腺体粗提物中所 含的甾体作为替代治疗药物，取得了很好的疗效，挽救了无数的生命，从而激励 许多化学家、药理学家、临床医学家及药品生产企业家们在广泛的领域范围内对 甾体药物进行深入研究，形成了从二十世纪四十年代到七十年代初期的甾体药物 开发高潮。 目前，广泛使用的甾体药物有5 0 多种，已成为医药工业的一大门类。从国 际甾体药物产业发展来看，1 9 8 0 年产量约9 5 吨，销售额达1 5 亿美元，占医药 产品总销售额的4 3 ；1 9 9 0 年产量增至1 0 5 吨，销售额1 0 8 亿美元，年均递增 1 0 4 ；2 0 0 0 年销售额约2 0 0 亿美元，约占世界医药总销售额的6 ，成为产量 仅次于抗生素的第二大类药物。据统计，1 9 9 6 年我国甾体药物年生产能力已达 2 2 0 吨。产量1 0 0 吨以上；2 0 0 1 年计划生育类甾体药物产量为1 1 3 2 6 吨，出口 第一章文献综述 量为1 7 1 1 吨，而2 0 0 2 年产量已达1 3 0 4 6 吨，出口量为2 9 2 9 吨，分别增长了 1 5 1 9 和7 1 1 9 。目前国内开发成功的强的松龙、倍他美松、米非司酮等新型 高效甾体药物产品正在扩大规模，确炎舒松、布地奈德已在申报临床试验，即将 审批投产。从上述资料显示，随着甾体药物生产技术的不断更新，其应用领域也 在不断扩大，必将带来更加广阔的市场前景。 迄今为止，至少有几十种疗效确实、副作用小、使用安全的甾体药物分别被 收载于各国药典。还有许多将收于各国药典，同时还有一些正处于开发阶段，包 括临床前和正处于临床阶段的药物。 1 2 甾体药物分类 甾体药物均含有相同的母核结构，即a 、b 、c 、d 四个互相稠合的环，但因 环上取代基以及取代位置的不同而显得种类繁多。一般而言，依其母核所含碳原 子个数可以分为如下三类【l l = 以2 1 个碳原子的孕烃为基本结构的有：皮质醇( 氢可的松) 、1 1 一脱氧皮质醇、 皮质酮、1 1 一脱氧皮质酮及醛固酮等抗炎皮质激素甾体药物； 以1 9 个碳原子雄烃为基本结构的有：脱氢异雄酮、雄烯二酮和1 1 一羟基一4 一 雄烯二酮等雄激素甾体药物： 以1 8 个碳原子雌烃为基本结构的有：雌酮或雌二醇等雌激素甾体药物。 其结构和典型的甾体药物名称如表1 1 所示。 表1 - 1 甾体药物分类和结构 t a b 1 - 1 t y p e sa n ds t r u c t u r e so f t y p i c a ls t e r o i d s 结构分类甾体结构示例 孕甾烷系( 2 1 碳) 度质醇f 蠢可鲫蛤)皮质酮1 1 - 脱t 皮质醇 ( - 孕烯- l i b ，1 7 a ，2 1 三醇- 3 ，2 0 二酮) ( 4 - 孕烯- 1 1 b ，2 1 二醇3 。2 0 二酮) ( d 4 孕烯1 7 ，2 1 二醇一3 ，2 0 一二酮) 第一章文献综述 雄甾烷系( 1 9 碳) 雌甾烷系( 1 s 碳) 醒囿酮 ( - 孕烯一1 8 - 氧1l b ，2 1 - 二醇3 ，2 0 二酮) 脱氢异雄酮 ( d h e a ) ( 5 雄烯3 b 羟基 1 7 酮) 雌酮 ( 雌烷3 醇1 7 酮) 雄烯= 酮 l a d ) ( a 4 雄烯- 3 ，i7 二酮) 1 1 - 脱氧皮质酮 ( a 4 孕烯2 1 醇 3 ，2 0 二酮) 1 1 一羟基雄烯二酮 ( a 4 - 雄烯一l l b - 羟基 3 ，l7 - 二酮) 雌二醇 ( 雌烷3 ，1 7 二醇) 1 3 甾体药物发展简史 甾体药物从最初的在动物腺体中提取分离，发展到人工全合成再到实现工业 化生产，其发展过程可粗略分为四个阶段。 第一阶段( 二十世纪三十年代) ，从动物腺体粗提物中分离出天然甾体激素药 物，如雌酮( e s t r o n e ) 、雌二醇( e s t r a d i 0 1 ) 、睾丸酮( t e s t o s t e r o n e ) 、皮质酮 ( c o r t i c o s t e r o n e ) 等结晶，发现它们作为替代性药物却取得了良好的疗效，挽救了 无数的生命，激发了科学家们对这些物质化学结构的研究，并在实验室中合成成 功，开创了甾体化学。 第一章文献综述 雌酮 睾丸酮 皮质酮 第二阶段( 二十世纪四十年代至五十年代前期) ，采用薯蓣皂素( d i o s g e n i n ) 作 为甾体药物生产的工业原料，标志着甾体药物进入实用化阶段，药物可大量而相 对廉价地投放市场。同时，生产过程所得到的中间体醋酸妊娠双烯醇酮及醋酸 去氢表雄酮成为了合成各种新型甾体药物的重要原料，对甾体化学的发展起了十 分重要的作用。 1 9 4 9 年前，类风湿性关节炎是属于一种常见病、多发病，对于此病长期缺乏 有效药物的治疗。偶然发现促肾上腺皮质激素药物可的松是治疗此种疾病的有效 药物之后，甾体药物的使用范围从替补治疗扩大到了更为广泛的领域，如皮肤病、 过敏住哮喘，鼻炎等变态反应疾病的治疗以及在生物医学工程如器官移植等方面 的应用，并促进人们对于甾体药物的化学合成及其构效关系进行深入研究，在此 期间寻找并开发出了许多皮质激素甾体药物。同时，微生物转化方法在甾体药物 工业生产上的成功应用，a 环芳香化，引入双键及引入c 1 l 位基团等微生物转 化方法的成功，使以植物皂素为原料的半合成法更趋完善。微生物转化法的区域 选择性和立体选择性均较好，专一性强，一步发酵常可代替几步化学反应f 2 卅。 用微生物氧化降解胆甾醇或豆甾醇等植物甾醇的c 1 7 位侧链的成功，开辟了一 条不同于以薯蓣皂素为原料制备甾体药物的新途径。 第一章文献综述 暮蓣皂素 醋酸妊娠双烯醇酮胆甾酵 0 可的松 醋酸去氢表雄酮 豆甾醇 第三阶段( 二十世纪五十年代后期至六十年代) ，甾体避孕药的发明是甾体药 物的又一临床新用途，给人类计划生育控制提供了新的良好手段，同时也促进了 甾体化学研究不断地发展。甾体药物使用人数增至上亿人口，甾体药物消费量大 幅度上升，推动了甾体药物工业化生产水平达到新的高度。 第四阶段( 二十世纪七十年代后期至今) ，甾体药物全合成已实现了工业化生 产，说明甾体化学、特别是不对称合成发展到了相当高的水平。由全合成法制得 的抗早孕甾体药物左旋炔诺酮i s , + 1 、米非司酮m 1 等已成为我国重要的计划生育使 用药物，对我国计划生育和人口控制有着深远的社会意义和影响。目前，全合成 法虽不能与半合成法全面竞争，但也已经显示出良好的应用前景。 i 左旋炔诺酮 米非司酮 如今随着甾体药物作用机制的基础理论的研究、构效关系的研究逐步深入以 及甾体生物测定方法的建立，进一步促进了甾体药物的发展。 1 4 甾体药物的最新进展 随着人类对甾体药物需求的增大，极大的刺激了甾体药物工业的发展，甾体 药物已广泛的应用于抗癌、抗炎、抗男性前列腺增生、心血管病和计划生育等各 个方面。因甾体药物都含有一个相同的母核结构，在甾体分子结构上进行微小的 改变就可能引起活性变化，如疗效增加、副作用减少、甾体药物作用的专属性变 第一章文献综述 化等，从而创新出一个新的甾体药物，而这些改变了结构的甾体药物，在医疗上 的应用范围日渐扩大。本文将从结构改性方面来综述近年来甾体药物的发展。 1 4 1a 环改性的甾体药物 1 4 1 1 环引入杂原子 良性前列腺增生症一直是困扰着中老年男性的常见病与多发病，据统计，五 十岁左右的男性大约有3 0 5 0 患有不同前列腺增生，而七十到八十左右的老年 男性其发病率约为7 0 ，有时甚至高达9 0 ，但是苦于没有一种特效药来治疗 这种疾病，使得中老年男性饱受着因前列腺增生而引起的排尿困难的折磨。随着 对甾体化学研究的深入，科学家们发现在甾体环上引入杂原子，会使生成的甾体 化合物有着和母体化合物有着类似甚至超越母体化合物的活性，因此他们尝试在 甾体环上引入不同的杂原子，如n 或者o 原予来增强母体的活性。 基于这种思想，1 9 9 2 年m e r c k 公司上市的甾体药物非那甾胺( f i n a s t e d d e ) ， 就是用n 原子置换a 环4 位的碳原子后，发现具有很好的抑制5 a 还原酶活性， 用于治疗前列腺增生症有着特殊的疗效，并且起到了很好的效果o j 。随着研究 的深入，目前还发现了非那甾胺新的适应症，如：治疗男性脱发、秃顶和女性多 毛症等i l i a2 1 。与此同时g l a x ow e l l e o m e 公司、s m i t h k l i n eb e e c h a m 公司、 p h a r m a c i a l & u p j o h n 公司分别开发度他雄胺( d u r a s t e r i d e ) | 1 3 】、p n u 15 7 7 0 6 ”】等药 物，都是用n 原子置换环上的碳原子而显示良好的抑制5 a - 还原酶活性，对于治 疗良性前列腺增生症有良好的疗效而被科学家广泛的研究，目前这些甾体药物分 别处于期临床和临床前研究阶段。 日本t e i k o k uh o r m o n e 公司研制开发的孕甾类雄激素受体拮抗剂奥沙特隆 醋酸酯( o s a t e r o n ea c e t a t e ) ，用0 原子置换a 环2 位的碳原子，也表现出良好的 抑制前列腺增生和抗前列腺癌的作用1 1 5 , j6 】。 第一章文献综述 非那甾胺( f i n a s t e r l d e ) h 度他雄胺( d u t a s t e r i d e ) p 妒 p n u - 1 5 7 7 0 6 奥沙特隆醋酸酯 1 4 1 2a 环芳构化 雌性哺乳类动物分泌一系列具有芳香a 环和在1 7 位无侧链的雌激素，它们 对哺乳动物的生殖过程有着调节作用，当女性体内雌激素过量积累时，就可能导 致对雌激素具有依赖性的乳腺癌疾病的产生。乳腺癌疾病是中年妇女的隐形杀 手，其发病原因主要是体内芳香酶的存在，它能够将雄激素转化为雌激素，从而 导致体内雌激素水平过高而引起乳腺癌疾病的发生。科学家发现如果抑制芳香酶 的活性，阻止其转化雄激素为雌激素，降低血液中的雌激素水平从而达到治疗乳 腺癌疾病的目的。因此，基于此想法，一大类用来治疗乳腺癌疾病的药物芳香 酶抑制剂随之产生。如a m a z e n e c a 公司即将上市的抗雌激素类新药 f u l v e s t r a n t 1 7 - 2 0 ，其a 环为芳香环，7 位用长的脂肪链修饰，作为一种芳香酶抑 制剂，主要用于乳腺癌疾病的治疗。据统计，全世界每年约有1 5 0 万妇女患有乳 腺癌疾病，5 7 万人死于该病，而我国患乳腺癌疾病的妇女从1 9 9 5 年开始也在逐 年上升。因此，研究这一类药物有着十分重要的现实意义。 o h f u l v e s t r a n t 、 一c f 2 c f 3 1 ，4 1 33 位引入酸性基团 l e v yma 小组【2 1 1 发现，在甾体a 环的3 位引入羧基后，有较强的抑制5 a 审呱 第一章文献综述 还原酶活性，为开发治疗良性前列腺增生症的药物开辟了一条新思路。这类药物 中。爱普列特( e 面s t 丽d e ) 在美国、英国、意大利等国已经上市圈，并且治疗良 性前列腺增生症取得了良好的效果。随后，他们利用电子等排原理，用膦酸、次 膦酸、磺酸等基团代替羧基1 2 3 洲，也表现出很强的抑制5 m 还原酶活性，但当3 位取代基的体积增大之后，活性降低，治疗良性前列腺增生症的效果较差。 o h o s o 爱普列特3 - 1 z 酸与次膦酸甾体 3 磺酸甾体 1 4 1 41 9 一去甲基甾体药物 1 9 4 4 年，e h r e n s t e i n l 2 5 悛现黄体酮失去c 1 9 甲基后，其活性却比黄体酮大8 倍，引起人们研究1 9 去甲甾体药物的兴趣。1 9 去甲甾体因为c 1 9 位的甲基被 h 置换，其生理活性发生极大变化，如黄体酮去掉c 1 9 甲基后，其准备和维持 妊娠的功能得到增强；而1 9 去甲睾丸酮却只有睾丸酮1 3 的男性激素功效，但 有比睾丸酮更强的蛋白同化作用。 1 9 - 去甲黄体酮 黄体酮1 9 一去甲睾丸酮 睾丸酮 而现在合成甾体化合物的原料基本上都含有一个c 1 9 甲基，那么合成1 9 去甲甾体化合物的难点在于将甾体化合物中c 1 9 甲基去掉。自从b i r c h 将他的 还原法应用于甾体化合物的合成上，才开辟了一条合成1 9 去甲甾体药物的捷径， 即将具有c - 1 9 甲基的甾体化合物a 环芳香化，然后再还原合成1 9 - 去甲甾体化 合物阻8 3 】。因此法而制备的抗早孕甾体药物炔诺孕酮( n o r g e s t r e l ) ，其c 1 8 位多 一个甲基，活性是炔诺酮的5 l o 倍 5 , 6 2 6 l ，具有很强的孕激素活性，对于妇女避 孕有很好的疗效；在c 1 1 位增加一个亚甲基能够增加其活性，如去氧孕烯 ( d e s o g e s t r e l ) 2 7 - 2 9 是一个口服强效孕激素药物，无雄激素和雌激素活性，孕激素 活性比炔诺酮强1 8 倍，具有很强的避孕功能；b 、c 和d 环的不饱和性能够增 强孕激素活性，如s c h e r i n ga g 公司研制的孕二烯酮( g e s t o d e n e ) ，是迄今为止活 性最强的孕激素，不仅作为避孕药广泛使用，同时还发现具有治疗骨质疏松症的 第一章文献综述 作用，目前该药处于期临床研究阶段【3 0 3 ”。 o 炔诺酮 缺诺孕酮 去氧孕烯 孕二烯酮 从上可知，在甾体a 环上的改性可以得到具有不同疗效的甾体药物。在a 环引入n 或o 杂原子，得到抗前列腺炎药物非那甾胺、奥沙特隆醋酸酯等，为 中老年男性解除了极大的痛苦；将a 环芳香化后，又褥到一系列具有抗乳腺瘙 疾病的药物，如f u l v e s t r a n t 等；去掉c 1 9 甲基后，合成了一系列的孕激素类药 物，用来作为口服避孕药等，为我国计划生育做出了卓越的贡献。这些在甾体a 环上进行改性却获得了具有良好活性的药物的思想，同样也启发了科学家们对甾 体的b 环进行改性研究，从而创新出了具有其它用途的甾体药物。 1 4 2 b 环改性的甾体药物 1 4 2 1 七元环内酯甾体 1 9 7 9 年，美国科学家发现一种新的具有甾体骨架的b 环七元环内酯的甾体 药物油菜素内酯( b r a s s i n o l i d e ) 。该化合物具有极强的生理活性，在很低浓度( 1 0 母 g ) 就可表现出明显的促进植物细胞生长和分裂，从而调节植物生长发育0 2 ，而且 油菜素甾体能够增强农作物抗寒、抗病、抗炎和抗杂草能力，增加农作物产量， 对农业生产的发展有着不可估量的作用。 正因为油菜素内酯表现出来的优异生理活性，国内外许多小组如美国z o e c o n 公司、日本i k e k a w a n 小组、m o r i k 小组等，对其合成和构效关系做了大量的研 究， 发现：( 1 ) b 环必须为7 元内酯结构，否则活性降低：( 2 ) a 环c 2 和c 3 位为顺邻二羟基，活性较高：( 3 ) c 2 2 、c - 2 3 位有顺式羟基、c - 2 4 位有1 个甲基 或乙基，活性较高；( 4 ) c 2 2 ，c 2 4 位具小构象比p 构象的化合物活性强：( 5 ) 增长侧链也有助于提高生理活性1 3 3 - - 3 5 1 。 h o ， h o 、 b r a s s i n o l i d e j 0 第一章文献综述 但由于油菜素甾体在自然界中的含量甚微，依靠天然提取应用农业生产，显 然不大现实。尤其我国是一个农业大国，农业起着举足重轻的作用，只能依靠人 工合成来满足社会的需要。因此，开展油菜素甾体的合成研究对我国的国计民生 有着十分重要的战略意义和社会意义。 1 4 2 26 - 氯杂甾体药物 g l a x o 公n t 3 6 , 3 7 1 发现将杂原子( n 原子) 置换b 环6 位碳原子时，也有很强的 抑制5 a 还原酶活性，治疗前列腺增生症有很好的效果，他们报道了一系列6 氦 杂- 4 烯3 。酮化合物作为治疗良性前列腺增生症的药物，k e n n y 等p8 j 和k u r u p 等 3 9 1 对这些6 氮杂甾体药物进行了构效关系的研究，发现：c 1 、c 2 位引入不饱 和双键，抑制5 a 还原酶活性降低；c _ 4 位连有小的基团如c l 、b r 或c h 3 时，活 性增强；n 6 位可连接烷基，但较大的烷基基团导致活性降低。 6 一氮杂甾体药物 在甾体环上改性，不仅能够发现比母体化合物活性更高的药物，而且能够开 发出具有新的活性结构的甾体药物，同时，甾体环用其它原子进行修饰，也能够 开发出具有更高活性的药物，譬如用卤素原子修饰的甾体药物，其活性就比较高。 1 4 3 卤素原子修饰的甾体药物 自从1 9 5 4 年f r i e d 和s a b o 报告了第一个含氟甾体药物9 a 氟皮质醇1 4 0 1 的合 成，发现其治疗风湿病比可的松强，激起了人们对卤素修饰的甾体药物研究的兴 趣。在甾体母体适当位置引入卤素原子后，其抗炎功效比母体显著增强。 h h 9 c t - 氟皮质醇 由于卤素原子的存在对甾体药物的生理作用产生了显著的影响，因此引起了 许多化学工作者对含卤素甾体药物的研究，卤素原子修饰主要集中在甾体的 卢h 。 第一章文献综述 c 6 、c 7 、c 9 、c 2 1 位上。 1 4 3 1 一个卤素原子修饰的甾体药物 将氟原子引入氢化可的松的c 9 d 位，同时在c - 1 6 位引入甲基，不仅结构药 物稳定性得到增强，而且抗炎活性明显增强，如地塞米松，被誉为“抗炎之王”， 治疗风湿、类风湿关节病效果良好，也用于牛皮癣的治疗；s c h e r i n gp l o u g h 公司 在德国首次上市的双丙酸阿氯米松( a l e l o m e t a s o n ed i p r o p i o n a t e ) 就具有良好的局 部抗炎、抗过敏性【4 l 4 3 1 ，用来治疗哮喘病、鼻炎有很好的效果。 p h a r m o sc o r p 公司分别在美国和英国上市的新型皮质激素甾体软药依碳氯 替泼诺( l o t c p r c d n o le t a b o n a t e ) 因为局部抗炎活性强，而广泛用于各种眼部炎症的 治疗【4 竹，如治疗白内障、青光眼、结膜炎等眼病有着疗效高、毒副作用小、 不增加眼内压等优点。 地塞米松 双丙酸阿氯米松依碳氯替泼诺 而由a e s o nt h e r a p e u t i c s 公司研制的雄激素类药物f l u a s t e r o n e ，在c 一1 6 a 含 一个氟原子，其活性却高于脱氢异雄酮，具有治疗乳腺癌的作用。目前，该药处 于i 期临床研究h s l 。 f i u a s t e r o n 1 4 3 2 两个卤素原子修饰的甾体药物 s c h e r i n gp l o u g h 公司1 9 8 7 年在美国上市的康酸莫米他松( m o m e t a s o n e f u r o a t e ) ，在c - 9 、c 一2 1 位含两个氯原子，具有优良的抗炎、抗过敏活性【4 9 s l l ， 治疗皮肤病如牛皮癣有很好的疗效。 而u p j o h n 公司开发的双氟甾体药物双氟拉松二乙酸酯( d i f l o r a s o n e d i a e e m t e ) ，其抗炎活性更高 5 2 , 5 3 ，适于治疗牛皮癣、哮喘等疾病有很好的效果。 第一章文献综述 糠酸莫米他松 1 4 3 3 三个卤素原子修饰的甾体药物 声 双氟拉松= 乙酸酯 瑞士的c i b a 公司于1 9 8 3 年首次在甾体环上连上氯和氟，得到具有高度活性 的局部抗炎药卤米松( h a l o m e t h a s o n e ) 5 4 , 5 5 】，治疗各种皮肤炎症、牛皮癣有很好 的效果。 1 9 9 0 年g l a x ow e l l e o m e 公司开发上市的氟替卡松丙酸酯( f l u t i c a s o n e p r o p i o n a t e ) ，其抗炎活性更高，是目前销售额最大的甾体药物，它的两个剂型的 年销售额达到1 5 个亿元。该药主要用于变应性鼻炎、哮喘等疾病的治疗【5 9 】。 f 卤米松 氟替卡松丙酸酯 从上可知，卤素修饰的甾体药物其抗炎、抗过敏活性得到极大的增强，广泛 应用于类风湿关节病、皮肤病、哮喘病和鼻炎等疾病的治疗，且有着良好的疗效。 卤素修饰位置主要集中在c - 6 、c 9 、c - 2 1 位等，而在其它位置修饰的药物很少， 但卤米松的c 一2 位用氯原子修饰后，其抗炎也有所增强，因此，在甾体环其它位 置进行修饰也应引起重视。 1 4 4 0 - 1 7 位改性的甾体药物 一些甾体药物其c 1 7 位经过改性后，其生理活性得到极大的增强。如在 c - 1 6 、c 一1 7 位形成杂环，其抗炎活性较氢化可的松高；但当c 1 7 位形成一个螺 环内酯的e 环后，作为甾体醛固酮抑制剂，主要用来治疗高血压病和心力衰竭 等疾病；当e 环为含n 原予的杂环时，又被视为潜在的治疗乳腺癌甾体药物。 第一章文献综述 。；：三!i；!芦o：乏h2ch2ch30产，：三!呈；!聋：召h2ch2ch3 环索奈德地夫可特 1 4 4 2 ”位形成螺环内酯的甾体药物 近年来，在c ，1 7 位形成一个螺内酯e 环的甾体药物，作为醛圃酮抑制剂治 疗高血压和心脏病有良好的疗效而受到广泛关注。s e a d e 公司早期开发的螺内酯 ( s p k o n o t a c t o n e ) 娜7 4 l 发现治疗高血压和心血管疾病有很好的效果，随后该公司又 开发了新的甾体类醛固酮接抗剂药物依普利酮( e p k r e ) 【7 5 ，硎用来治疗高血 压，与此同时n o v a r t i s 公司也相继开发了新的甾体类醛固酮拮抗剂药物 e p o n y s p i r o n o l a c t o n e l 7 7 , 7 8 】和e p o x y p r o r e n o n e 7 9 , s o l 等，因其c 1 7 位含一个相同的五 元环内酯结构而主要用于高血压病和心力衰竭等疾病的治疗。 第一章文献综述 螺内醋 依普利酮 e p o x y p r o r e n o n e 1 4 4 31 7 位形成氮杂e 环的甾体药物 f i s c h e rds 等【8 1 】发现：在甾体c 1 7 位形成一个含氮原子的e 环后，能够显 著盼抑制i 型1 7 j 3 羟基甾体脱氢酶，而1 7 1 3 羟基甾体脱氢酶能够极大调节体内 雄激素向雌激素转化的活性，引起体内雌激素浓度增加，从而激发有雌激素依赖 性的乳腺癌疾病产生。在甾体c 1 7 位形成一个含n 的e 环后，能够成为极具潜 力的治疗乳腺癌疾病的药物。 e 环含n 甾体化合物 1 4 4 4d 环氮杂、氧杂的甾体药物 1 9 9 7 年，南京大学在与美国华盛顿医学院合作科研中发现，有些孕酮的氮杂 衍生物对g a b a a 氯离予通道络合物有强烈的调节作用，给惊厥病人服用后，能 够使他们不必遭受昏睡的折磨，从而引发对抗惊厥甾体药物的研究 8 4 s 5 。而c e p a m md s 发现在甾体的d 环引入0 原子，形成内酯环后，却有着很强的抑制芳 香酶活性，阻止芳香酶转化雄激素为雌激素，防止体内雌激素水平过高，从而有 效的抑制了有雌激素依赖性的乳腺癌疾病发生，这类药物可望成为抗乳腺癌疾病 新药l s 6 s s 。 烛 第一章文献综述 h o 、 r 1 4 0 、 d 一氮杂甾体 r 1 4 5 其它修饰的甾体药物 d 一氧杂甾体 在甾体环的其它位置进行修饰时，也能够增加甾体药物的生理活性，如连接 羟基、甲基、亚甲基或增加双键等活性基团时，修饰后的化合物活性比其母体化 合物要强。1 9 9 2 年和1 9 9 9 年，n o v a r t i s 公司和p h a r m a c i a & u p j o h n 公司研制的福 美斯坦( f o 衄e s t a i l e ) i 舯3 1 和依美斯坦( e x e m e s t a i l e ) 1 9 5 - 9 7 1 ，在c - 4 位和c 6 位分别为 羟基和亚甲基，具有很强的抑制芳香酶活性，能够不可逆的与芳香酶结合，阻止 芳香酶将雄激素转化为雌激索，引起体内雌激素浓度水平过高而引发乳腺癌疾 病。这两类药物目