（发展与教育心理学专业论文）毒扁豆碱对吗啡诱导的行为敏感化和脑电变化的影响.pdf

中文摘要行为敏感化是指对个体使用成瘾药物进行大剂量重复处理，间隔一段时问后，能够导致对这种药物或者同类药物的行为反应持续性增强的现象。成瘾的动机一敏感化理论认为，药物重复处理导致的行为敏感化与成瘾过程密切相关；行为敏感化或许代表了奖赏系统或动机系统的敏感化。吗啡行为敏感化存在依赖于多巴胺的机制和非依赖于多巴胺的机制。以往研究表明，使用慢性吗啡处理诱导行为敏感化过程中大鼠伏隔核多巴胺及其代谢产物显著增加；使用纳洛酮催促戒断，伴随戒断症状的出现，伏隔核细胞间多巴胺释放水平显著下降。这些结果说明吗啡行为敏感化过程中伏隔核多巴胺升高与奖赏效应有关，而戒断期间伏隔核多巴胺释放水平降低则与厌恶状态相联系。吗啡行为敏感化过程中，伏隔核细胞间乙酰胆碱含量发生了与多巴胺相反方向的变化：它在使用吗啡等对动物进行急性处理时释放水平下降，而慢性处理之后在自然戒断期间或者使用纳络酮等药物催促戒断、出现厌恶反应时释放增加。本研究以成瘾的动机一敏感化理论和上述研究结果为基础，运用行为敏感化为动物模型，通过行为学观察、高效液相色谱方法、脑内微量注射方法，考察了中枢神经胆碱能激动剂毒扁豆碱对单纯吗啡、吗啡+ 环境线索、单纯环境线索诱导或激发的行为敏感化的影响及其与伏隔核内部多巴胺功能的关系，并运用脑电记录方法考察了毒扁豆碱对吗啡诱导的脑电变化的影响。本研究对于揭示吗啡成瘾的生物学基础具有重要意义，并且能够为戒毒药品的研制和建立有效的戒毒方法提供理论依据。研究结果如下：1 腹腔注射胆碱能激动剂毒扁豆碱( o 2 f n g l ( g ) 能够抑制吗啡( 1 0 m g ，i g ) 诱导的行为敏感化的发展；腹腔注射( 0 2 m g ，i g ) 或伏隔核定位注射毒扁豆碱( 8 u g ，r a t )都能够抑制吗啡( 1 0 m g ，k g ) + 环境线索诱导的行为敏感化发展和表达。这些结果说明吗啡以及吗啡+ 环境线索诱导的行为敏感化与中枢胆碱能系统功能降低有关。：2 单纯的环境线索能够激发吗啡( 1 0 m g ，k g ) 行为敏感化的表达，腹腔注射( o 2 m g ，k g ) 或伏隔核定位注射毒扁豆碱( 8 u g ，r a t ) 都能够抑制环境线索对吗啡行为敏感化的激发作用。环境线索对吗啡行为敏感化的激发作用至少部分与胆碱能系统功能有关。3 伏隔核内部注射多巴胺系统激动剂s k f 8 2 9 5 8 ( 8 u g ，r a i ) 能够反转毒扁豆碱( 8 u g ，r a t ) 对吗啡( o m g ，k g ) 行为敏感化的抑制作用。毒扁豆碱对吗啡行为敏感化的影响与伏隔核内部胆碱能系统和多巴胺系统的交互抑制有关。4 急性注射吗啡( 1 0 m g ，k g ) 能够使大鼠脑皮层的a 波和b 波活动显著减少，而腹腔注射毒扁豆碱( 0 ，2 m g ，k g ) 能够抑制这种变化。因此，吗啡诱导的脑电变化也与中枢胆碱能系统有关。综上所述，单纯吗啡、吗啡+ 环境线索、单纯环境线索诱导或激发的大鼠行为敏感化以及吗啡诱导的脑电变化均与中枢神经内部胆碱能系统功能降低有关；毒扁豆碱这类胆碱能系统激动剂有可能成为治疗吗啡这类药物成瘾的潜在药物。关键词：大鼠，行为敏感化，吗啡，环境线索，毒扁豆碱，s k f 一3 8 3 9 3e f 托c t so fp h y s o s t i g m i n eo nb e h a v i o r a ls e n s i t i z a t i o na n dc h a n g 鹤o fe l e c t r o 朋c e p h a l o g m mi n d u c e db ym o r p h i n ei nr a t sl i ) ( i n w 柚gd i r e c t e d b yp r o f e s s o rg 1 l oc h u n y a i lb e h a v i o r a is e n s i t i z a t i o nw a sd e n n e da sa ni n c r e a s e d ( b e h a v i o r a i ) r e s p o n s et oag i v e nd o s eo fd r u go rar e s p o n s eo fas i m i | a rm a g n i t u d eu p o nt r e a i m e n tw j t hai o w e rd o s eo fd r u ga f t e rr e p e a t e dt r e a t m e n tw i t hd r u g so fa b u s e t h e“i n c e n t i v es e n s j t i z a t i o nt h e o r yo fa d d i c t i o p o i n t e do u tt h a tb e h a v i o r a is e n s i t i z a t i o ni n d u o e db yr e p e a t e da d m i n i s t r a t i o nt od n j g so fa b u s ep i a y sak e yr o i ei nc e r t a i na s p e c i so fd r i j ga d d i c t i o ns u c ha sc o m p u i s j v ed r u g - s e e k i n gb e h a v i o r a la n dr e p r e s e n t st h es e n s i t i z a t i o na fm o t i v a t i o na n dr e w a r ds y s i e m t h e r ea r et w om e c h a n i s m so ft h eb e h a v i o r a ls e n s i t i z a “o ni n d u c e db ym o r p h i n e ：d o p a m i n e ( d a ) d e p e n d e n ta n dn o nd o p a m i n e d e p e n d e n l p r e v i o u ss t u d yi n d i c a t e dt h a tc h r o n i ca d m i n i s i r a l j o no fm o r p h i n ei n c r e a s e de t r a c e l u l a rd ar e i e a s ei nl h er a ln u c l e u sa c u m b e n s ( n a c ) i nt h ep r o c e s so fb e h a v i o r a is e n s j t i z a t i o n w h e nm o r p h i n ew i t h d r a w a ip r e c j p i t a t e db yn a i o x o n ea n dw i t h d 旧w a is y m p t o mw a sd e t e c t a b i e ，e ) ( t r a c e i u l a rd ar e i e a s ed e c r e a s e di nt h en a c t h e s er e s u i l ss u g g e s i e dt h a th i g hd ai e v e fj nn a cm a y r r e i a l ew i l hm o r p h i n er e w a r d ，a n dl o wd ai e v e lw i t ha v e r s l o n a c e t y l c h o i i n e ( a c h )c h a n g e s 、舱r eo p p o s i t ew i t hd ai nt h en a c ：e x c r a c e u i a ra c hi e v e lw a si o wi nr e s p o n s et om o r p h i n ea n dh i g hd u r i n ga b s t j n e n c eo rw i l h d r a w a ip r e c i p i t a t e db yn a l o x o n e t h u s ，a d hl nt h en a ch a 、，eas p e c | a lr e l a t i o n s h i pt om o r p h i n er e i n f o r c e m e n t t h i ss t u d yb a s e du p o nt h e “i n o e n t i v es e n s i t i z a t i o nt h e o r yo fa d d i c i i o n ”a n dt h ea b o v er e s u i t s a n du s e dt h eb e h a v i o r a is e n s l t i z a t i o na sa na n i m a im o d e l ，i n iv e s t i g a t e dt h ee 仟e c t so ft h ep h y s o s t j g m i n e ，ac h o n e r g i ca g o n i s to fc e n t 怕n e r v es y s t e m ，o nt h em o r p h j n eo rt h em o r p h i n ep i u st h es u r r o u n d i n g sc i u e so rt h es u r 九) u n d i n g sc i u e si n d u c i n go rc h a e n g i n gb e h a v i o r a is e n s i t i z a t i o na n de x a m i n e dt h er e i a t i o n s h i pb e t w e e nt h e s ee f f e c t so ft h ep h y s o s t i g m i n ea n dt h ed o p a m i n e r g j cf u n c t i o nj nn a c ，b yu s j n gt h em e f h o d so fr e c o r dl o c o m o t o ra c t i v i t y( l a ) ，h i g hp e r f o r m a n c el i q u i dc h r o m a t o g r a p h y( h p l c ) m i c r o in j e c t i o n ( m j ) t h ee f r e c to ft h ep h y s o s t i g m i n eo nt h ec h a n g e so fe l e c t r o c o n i c 0 星m ( e c o g ) j n d u c e db yt h em o r p h i n ew e r ea i s oe a m j n e d m a i nr e s u i t so ft h es t u d ya r ei i s t e da sf o i i o w s ：1a d m i n i s t r a t i o no ft h ea n t i c h o n e s t r a s ep h y s o s t i g m i n e( o 2 m g ，k g ，i p )j n h l b i 屯e ds j g n 嫡c a n t j yt h em o r p h j n e ( 1 0 m g ，k g ，j p ) - i n d u o e dt h ed e v e i o p m e n to fb e h a v i o r a is e n s i t i z a t i o n ，i n t r a - s h e o fn a ca d m i n i s t r a t i o no ft h ep h y s o s t i g m i n e( 8 u g ，r a t ) b i o c k e dt h ed e v e i o p m e n to fb e h a v i o r a is e n s i t i z a t i o ni n d u db yt h em o r p h i n e ( 10 m g 水g ) p j u sf h es u r r o u n d i n g sc j u e s t h e s er e s u i t ss u g g e s t e dl h a tm o r p h i n e i n d u c e da n dt h em o r p h i n ep i u st h es u r r o u n d i n g sc l u e si n d u c e db e h a v i o r a ls e n s i t i z a t i o ni sr e i a t e dw i t ht h er i d u c i n go ft h ec h o n e r g i cf u n c l i o no ft h ec e n t r en e r 媚s y s l e m 2t h es u r r o u n d i n g sd u e su i dc h a i l e n g et h ee p r e s s i o no fb e h a v i o r a is e n s i t i z a t l o ni n d u db yt h em o r p h i n e ( 1 0 m g ，k g ，i p ) p i u st h es u r r o u n d i n g sc l u e st h ep h y s o s t i g m j n e 罐h e t h e rj p ( o 2 m g ，k g ) o ri n t f a - s h ej jo fn a c ( 8 u g ，厂a t ) tu i da i s oi n h i b i tt h ee v o c a t i v er o i e o ft h es u r r o u n d i n g sc l u e st ot h em o r p h i n e i n d u c e db e h a v i o r a is e n s i l i z a t i o n t h u s ，t h ee v o c a t i v er o i e o ft h es u r r o u n d i n g sc l u e st ot h eb e h a v i o r a is e n s i t i z a f i o ni n d u c e db yt h em o r p h j n ep i u st h es u r r o u n d i n g sd u e si sr e i a t e dt ot h ec h o i i n e r g i cf u n c t i o no ft h ec e n t r en e r v es y s t e mt os o m ee ) ( t e n t ，3i n t 阳一s h e | io fn a ca d m i n i s t 阳t i o no ft h ed o p a m i n e r g ；ca g o n s ts k f 名2 9 5 8( 8 u g ，r a t - a d m i n i s t r a “o nw i t h8 u g ，阳i _ p h y s o s t i g m i n g )r e v e r s e dt h ep h y s o s t i g m i n e i n d u c e di n h i b i t i o no ft h em o r p h i n e ( 10 m g ，k g ，i p ) r e s p o n s e t h e r e f o r e ，t h ee f f e c t so ft h ep h y s o s t i g m i n eo nt h em o r p h i n e i n d u c e ds e n s i t i 一z a i i o na r e 旧i a t e dt ot h ei n t e 旧c t i o no ft h ec h o l i n e r g i cs y s t e ma n dt h ed o p a m i n e r g i cs y s t e mi nn a c 4a c u t ea d m i n i s i r a “o no ft h em o r p h i n e ( 1o m g ，k g ，i p ) r e d u c e ds i g n 币n t l yt h eaa n dbw a v eo ft h ee e go nt h ec o r t e xi nr a t s a d m i n i s t r a t i o no ft h ep h y s o s t l g m i n e ( i p ，0 2 m g ，k g ) r e v e r s e dt h e s ec h a n g e sa ft h ee e g a sar e s u i t ，t h ec h a n g e so fe e gi n d u db yt h em o r p h i n ea r ea i s or e i a t e dt ot h ec h o n e r g i cf u n c t i o no ft h ec e n t 怕n e r v es y s t e m t a k i n gt h ea b o v er e s u i t st o g e t h e r ，t h em o r p h j n eo rt h em o r p h i n ep i u st h es u r r o u n d j n g sc l u e so rt h es u r r o u n d i n g sc i u e si n d u c i n go rc h a e n g i n gb e h a v i o r a is e n s i t i z a t i o na n dt h ec h a n g e so fe e gi n d u c e db yl h em o r p h i n ea r e陀i a t e dw i t ht h er e d u c i n go ft h ec h o l i n e r g i cf u n c i i o no ft h ec e n t r en e r v es y s t e m t h ec h o n e s t e r a s ei n h l b j t o r ss u c ha sp h y s o s “g m i n e u i db ea p p r o a c h e da sp o t e n “a lt h e r a p e u t i ca g e n t sf b rp a t i e n l sw h oa b u s ed r u g s k e yw o r d s ：r a t ，b e h a v i o r a ls e n s i t i z a i i o n ，m o r p h i n e ，s u r r o u n d i n g sc u ep h y s o s t i g m i n e ，s k f - 3 8 3 9 3i首都师范大学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。一虢彩z 慨湃磊如首都师范大学位论文授权使用声明本人完全了解首都师范大学有关保留、使用学位论文的规定，学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版。有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查阅。有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索。有权将学位论文的标题和摘要汇编出日期：墙扇z 日f第一章研究背景与文献综述1 行为敏感化与药物成瘾的关系1 1 行为敏感化概念大多数成瘾性药物( 如吗啡、海洛因、苯丙胺、可卡因、尼古丁以及酒精等)都具有这样的特性，即慢性给药后均能导致明显的药物敏感化反复给予相同剂量的药物后，其药理作用不但不降低( 耐受) ，反而增强。这种药物敏感化伴随着中枢神经系统内部细胞外液神经递质浓度的变化。显微透析研究表明，大鼠产生药物敏感化过程中细胞外液多巴胺( d o p 锄i n e ，d a ) 的含量发生改变：腹腔注射可卡因1 0 毗后，即可提高脑内d a 水平；连续数天注射可卡因后。d a 水平的明显高于第l 天给药时的水平；停止注射可卡因3 天后，给大鼠注射低剂量的可卡因同样可以提高d a 的水平：甚至由于产生了“习得性药效反应( 1 e a r n e dd m ge m 斌) ”，注射生理盐水后亦可观察到d a 水平的升高( m e i l1 9 9 5 ) 。由此可见，大鼠对可卡因增加细胞外液中d 埘c 平的药理作用形成了敏感化。在动物模型中，药物敏感化还可以表现为动物外在行为的改变，即行为敏感化( b e h a v i o r a ls e n s “i z a t i o n ) 。它是指容易成瘾的药物。先前大剂量重复处理，间隔一段时间后，能够导致对这种药物或者同类药物的行为反应持续性增强的现象。行为敏感化的表现主要包括精神兴奋运动即高自发性活动( 如奔跑) 和刻板性行为( 如啃、咬齿、嗅、修饰行为，甚至还可以出现自伤行为) 等。这种行为敏感化动物模型在药物成瘾研究中得到了广泛应用。成瘾药物诱导行为敏感化动物模型的建立一般分为三个阶段：首先对动物使用一定剂量的成瘾药物进行重复处理( 发展期) ；之后进行自然戒断( 转化期) ，一般为3 7 天；最后通过计算机自动摄像追踪系统记录动物在相应刺激( 发展期使用的药物、同类药物、伴随药物处理的条件刺激) 激发的动物敏感化的行为表现( 表达期) ，如高自发性活动等。第一章研究背景与文献综述1 2 药物成瘾的动机一敏感化理论研究发现，作为药物敏感化外在表现的行为敏感化与对奖赏的敏感化和动机敏感化有重要关系：对可卡因的敏感化能够强化伏隔核内给予苯丙胺导致的条件性奖赏行为( t a y l o r ，1 9 9 9 ) ；动物通过自我给药方式获得可卡因后会增加动物在跑道模型( m n w a ya p p a r a t u s ) 中的觅药动机( d e m c h e ，1 9 9 9 ) 。因此，在既往研究的基础上，r o b i n s o n 等提出了成瘾的动机一敏感化理论，其主要内容包括：第一，成瘾性药物均能使神经系统发生可塑性改变。第二，发生可塑性改变的系统包括动机和奖赏神经通路。第三，成瘾关键的神经改变是大脑奖赏系统对药物和药物相关刺激超敏。第四，敏感化的大脑系统不再介导药物的欣快效应，而是介导被称之为“动机凸现( i n c e n t i v es a l i e n c e ) ”的一种亚奖赏成分( r 0 b i n s o n 2 0 0 3 ) 。根据这个理论，药物重复注射导致的行为敏感化与成瘾过程密切相关；行为敏感化或许代表了奖赏系统或动机系统的敏感化( s t e w a 鸭1 9 9 3 ；m e l i c h a r ，2 0 0 1 ；s h i p p e n b e 唱，1 9 9 6 ) 。动机一敏感化理论不仅解释了动物复吸模型中不能产生欣快感的小剂量药物同样可以诱发复吸，而且解释了复吸过程中环境因素的重要性；它还解释了药物成瘾者在后期的药物使用过程中，除了有用药欲望外，还有觅药和用药行为，即对药物的使用除了“想药”外，更主要的是“嗜药”。因此，动机一敏感化理论为强迫性用药( c o m p u l s i v ed m g t a l 【i n g ) 提供了合理的解释，为成瘾的神经生物学机制的研究提供了理论基础，因而具有重要意义( 梁建辉，2 0 0 4 ) 。因此，近些年来，滥用药物的重复使用所产生的行为敏感化等长期效应成为药物成瘾研究的中心课题之一( a t a l l a ，2 0 0 5 ；b e r k e ，2 0 0 0 ；n e s t l e r ，2 0 0 l ；r o b i n s o n ，2 0 0 l ；1 9 9 3 ) 。1 3中脑多巴胺神经回路在行为敏感化中的作用1 3 1 中脑多巴胺回路与成瘾药物行为敏感化发展的关系在神经机制方面，一般认为，行为敏感化是由腹侧被盖区( v e n t r a lt e g m e m a la r e a ，v t a ) 、伏隔核( 咖c l e u sa c c u m b e n s ，n a c ) 、前额皮层( p r e 肋m a lc o r t e ) 【，p f c ) 、杏仁核( a m y g d a l a ) 等这些接受d a 能、谷氨酸能和y 一氨基丁酸能神经纤维投射的脑区组成的环路在功能上重组的结果( v 锄d e r s c h u r e 巩2 0 0 0 ) 。2第一章研究背景与文献综述圈卜l 与行为敏感化产生和表达有关的d a 能、谷氨酸能和y 一氨基丁酸能组成的神经回路模式图点蹦，b a 酬蝴l 柚l y l r 出l a ，基底杏仁核： 5 重岛c o 他o f 吐忙删c l e 峪a c c l 蛐b 哪，伏隔核核部；肥b 曲e u0 f地n 眦k n sa 吲邶b c n s ，伏隔核壳部，删，d o f s a l p f e 丘o r i t a l c o r 6 既，背侧前额皮层，胁他曲a ip f e 丘蛳哪c o 他x t 腹侧前额皮层。膨啪嘲锄呻即t a l 蝴腹侧被盖区。引直如融棚月加d a 被认为是“能够产生良好感觉的物质”，也就是能够起到奖赏作用的物质。早在2 0 世纪5 0 年代已经发现，如果把刺激电极放置在中脑一边缘d a 系统使得动物可以通过按压杠杆获得刺激，大鼠以每小时2 0 0 0 次左右、猴子会以每小时8 0 0 0左右的频率来获得电刺激，说明刺激这个系统能够产生欣快感。研究显示，小剂量兴奋剂能够引起n a c 和a 区中d a 水平增加，并伴随自发活动增加；较大剂量兴奋剂则引起刻板行为增加，同时纹状体d a 释放增多；在中枢兴奋剂作用下n a c 和纹状体d a 神经元胞体和树突的受体的敏感性都降低( w j l e1 9 9 8 ) ；并且，在行为敏感化发展的最初短暂时间内，酒精使得小鼠处于陶醉状态( 自发活动减少) 伴随n a cd a 释放减少，即小鼠对酒精的行为激活效应的耐受和n a cd a 释放的耐受相一致( z a p a t a 2 0 0 6 ) 。进一步研究发现，在安非他明诱导的敏感化过程中，伴随敏感化发展的n a c 中d a 升高与药物作用相关的条件性信号有关( v e n t u r a ，2 0 0 5 ) 。伴随可卡因的条件性信号也能够激活v t an a cd a 通路使药物的奖赏效应获得强化，还可引起依赖动物内侧前额叶皮层( m e d i “p r e 舶n t a lc o r t 既，m p f c ) 、n a c 等脑区f o s 蛋白表达增强( n o ，2 0 0 0 ) ；d l 受体拮抗剂可阻断上述改变。用喹啉酸( q u i n o l i n i c a c i d ) 损毁药物依赖动物的m p f c 后，条件性信号不能诱发自身给药行为( c i c c o c i o p p o ，2 0 0 1 ) 。因此，敏感第一章研究背景与文献综述化的产生和表达分别与v r a 区和n a c 区d a 神经元末梢的d a 释放有关。图卜2 阿片物质影响脑内队能系统功能的脑区 搿“n l 懿a o 咖n b c n s 伏隔核；珂，嘲岫仃，魍印柳 吖d 煳，腹侧隔区月陀，即咖z h z f 慨前额皮层：c 中，阳砌拓删细聊尾状核壳区；0 丁，砷咖柚明出，嗅结节：m d g ，删i 蝎出缸，杏仁核：艘c 口r 甜口招n “出埘，弓状核( 脑干) ：c 碗删俐e “脚，大脑：d 彳zd d 啪埘础a ，加 珊埘。丘脑背内侧：j 却备栅胁删，埘，下丘：工蛔埘口朋如坩，蓝斑：上h 疵m ， 胖加z 册 舢下丘脑：刑g 芦一对嘲扎靠口f9 7 砂：中脑水管：s c 靠胖栅眺a i h ，上丘：跳础加砌h f g m 胂坩删眦，黑质：p 只删抛，阳肌出刖，腹侧大脑皮质引自 k 豇f p 2 d 洲研究发现，m p f c 通过兴奋性谷氨酸能神经纤维投射至v t a n a c 区d a 神经元，调节行为敏感化。研究结果显示，m p f c 缺失能够阻断安非他明行为敏感化。外周或者脑内给予安非他明能够引起n a c 和v r a 区谷氨酸释放；使用多种谷氨酸皿a ( n m e t h y l - d a s p a n a e ，m 舢受体抑制剂，如m k 8 0 l ，c p p 和c g s1 9 7 5 5 都能够抑制安非他明导致的行为敏感化( v a n d e r s c h u r e n ，2 0 0 0 ) 。支配v t a 区d a 神经元的抑制性神经纤维亦与药物引起的敏感化有关。v r a区d a 丰申经元的活动受y 一氨基丁酸( y 锄i n o b u t y r i c i d ，g a b a ) 能神经纤维的紧张性抑制，阿片类药物与g a b a 能中间神经元上的u 一受体结合抑制g a b a 能神经元的活动，从而解除g a b a 对d a 神经元的抑制，产生敏感化( 王纷，1 9 9 8 ) 。研究发现，使用吗啡处理能够增加中枢神经系统内部5 一羟色胺( 5h y d f o -x y t r y p t 锄i n e ，5 h t ) 的释放( g a r c i a ，1 9 7 8 ；t a o ，1 9 9 4 ) 。5 h t 3 受体在与精4第一章研究背景与文献综述神活动密切相关的皮层和边缘系统等脑区、尤其是在v t a 区有较密集的分布。5 h t 。抑制剂m d l 7 2 2 2 或i c s 2 0 5 9 3 0 能阻滞吗啡和烟碱引起的v r a 神经元兴奋放电作用，并抑制n a c 区d a 升高引起的过度活动( h y p e r a c t i v h y ) ；而n a c 局部注射5h t ，激动剂则可提高该区d a 的释放。5 h l 受体主要分布于与d a 功能相关的脑区，5 h t 4 受体激动剂亦可促进d a 的释放，而相应抑制剂则抑制d a 释放。目前认为，5 h t 抑制性纤维与脑内g a b a 神经元存在广泛的相同作用部位因此，5 h t 可能通过抑制g a b a 中间神经元、解除其对v t a 区d a 神经元的紧张性抑制，从而对d a 神经元起兴奋作用( 罗小景，2 0 0 1 ) 。1 3 2 成瘾动物药物戒断期间中脑多巴胺回路的功能变化许多学者研究了对动物使用成瘾药物进行处理使其产生药物依赖之后的戒断期间n a c 等脑区细胞间d a 释放水平的变化。研究发现，使用慢性吗啡处理( 2 0m g l 【g ) 7 天期间，通过显微透析方法研究大鼠自由活动时n a c d a 的变化，第l 天和第7 天都发现d a 及其代谢产物显著增加现象；第8 天，使用纳洛酮催促群断，伴随戒断症状( 如湿狗样抖动) 的出现，n a c d 砧水平显著下降。该结果说明吗啡戒断期间n a cd a 水平降低与厌恶状态相联系( p o t h o e s ，1 9 9 1 ) 。另外，使用递增剂量吗啡( 2 0 至1 4 0m g ，i ( g ) 处理大鼠1 4 天，自然戒断或者使用纳洛酮催促戒断之后，使用生物影像学技术分析n a cd a 水平。结果发现，n a c 壳区树突棘密度下降( s p i g a ，2 0 0 5 ) 。吗啡( 8 - _ 4 5m k g ) 处理6 天，当动物出现生理反应症状时，注射能够强化戒断的药物钡( b 撕u m 。g 蛋白激活奖赏效应的抑制剂，即能够抑制g 一蛋白对奖赏效应的激活作用) 强化条件性厌恶，能够导致前脑边缘皮层d a 释放降低( m i o ，2 0 0 5 ) 。吗啡慢性处理1 0 天，自然戒断后，把动物分为非戒断组和纳洛酮催促戒断组，取出纹状体、皮层和海马制成匀浆，使用高效液相色谱法测定d a 含量，结果发现催促戒断组纹状体和皮层中d k 平显著降低( d i 犯，2 0 0 3 ) 。另外，慢性吗啡处理后2 1 天，纹状体内的d a 释放水平持续降低( t j o n ，1 9 9 4 ) 。和吗啡等戒断引起的厌恶一样，酒精戒断也涉及到n a c 内部d a 和乙酰胆碱( a c e t y l c h o l i n e ，a - c h ) 的平衡。酒精处理导致n a cd a 增加，对a c h 影响不大；使用纳洛酮催促戒断，导致d a 显著下降而a c h 显著上升( r a d a ，2 0 0 4 ) 。烟碱依赖大鼠使用烟碱受体抑制剂m e c a m y l a m i n e 激活烟碱受体，n a c 中第一章研究背景与文献综述d a ，d o p a c ( 3 ，4 - d i h y d r o x y p h e n y l a c e t i ca c i d ，二羟苯乙酸，d a 代谢产物) 、h v a ( h o m o v a n i l l i ca c i d ，高香草酸，d a 代谢产物) 水平均低于对照组，与此同时动物出现了类似于其他成瘾药物的戒断症状( h i d e b r a n d 。1 9 9 8 )。1 3 3 多巴胺受体在行为敏感化中的作用早期的研究认为，在行为敏感化的表达中，可卡因和苯丙胺可提高n a c 中细胞间d a 浓度，使突触后d 。受体超敏。可卡因引起的运动行为敏感化在停药一个多月后仍持续存在，并伴有n a c 的d 。受体反应增强现象”( p i 明魄1 9 9 5 ) ；而提前给予d ，受体拮抗剂s c h 2 3 3 9 0 则能防止可卡因引起的运动行为敏感化的产生( c a r a w f o r d ，1 9 9 7 ) ”。此外，缺乏d ，受体的突变小鼠对苯丙胺的运动行为敏感化反应减低，即使反复给药也不会增强。因此，n a c 中d ，受体的激活在行为敏感化的表达中是非常重要的。2 0 世纪8 0 年代以来，应用重组d n a 技术得到5 种d a 受体亚型，即d ，样受体中的d i 、d ，亚型和d 2 样受体中的d 2 、d 3 和d 4 亚型。其中，d a 对人的d 3 受体亚型的亲和力最强，比d ，、d 。、d 。和d 5 受体亚型高1 0 一7 0 0 倍，提示d 敞口d 。受体的作用更持久、影响范围更大( s c h w a f t z ，2 0 0 0 ) 。d 3 受体主要位于影咐隋绪和运动活动的中脑一边缘系统( r j c h t 粕d ，2 0 0 0 ) ，这就提示了在行为敏感化的研究中，d 3 受体可能具有独特作用。研究表明，d 3 受体拮抗剂i l a f 甜o t r i d e 可抑制苯丙胺反复给药引起的大鼠行为敏感化的产生。这个结果与在行为敏感化的产生中，d 3 受体功能适应性下调的假设相符合( p i i l a 1 9 9 9 ) 。2 中枢胆碱能系统与行为敏感化等成瘾药物效应关系的研究概况在成瘾药物导致的行为敏感化的研究早期，对其机制的研究绝大部分集中在d a 能系统，认为这个单一系统产生的神经适应过程是行为敏感化的特征( r o b e n ，2 0 0 0 ) 。但是，仅仅以d a j 差质的变化为基础解释成瘾药物引起的行为敏感化的机制，过于简单化了，因为非d a 受体激动剂，像吗啡这样的阿片样p 受体激动剂，通过显微注射到许多脑区也能够诱导行为敏感化( v a l l d e r s c h u r e i l ，1 9 9 7 ) 。因此，成瘾药物重复处理导致行为敏感化的长期效应，可能既存在多巴胺机制，6第一章研究背景与文献综述也存在非多巴胺机制( v 卸d e r s c h u r e n ，1 9 9 7 ) 。乙酰胆碱( a c h ) 是第一个被发现的神经递质。多个研究显示，该递质系统在阿片样物质等成瘾药物导致的行为效应中可能具有重要作用。2 1 吗啡等成瘾药物对伏隔核等部位乙酰胆碱释放的影响n a c 被认为在阿片依赖中具有重要作用。它是整合感觉和动机性行为信息的脑区，参与成瘾药物的强化和戒断反应( m o g e n s o n ，1 9 8 0 ；k o o b ，1 9 8 8 ；m e f e d i t l i 1 9 8 9 ；w i s e ，1 9 8 9 ；s t i n u s ，1 9 9 0 ；d ic l l i a r a 1 9 9 2 ；z a h m ，1 9 9 2 ；r a d a ，1 9 9 4 ) 。使用显微透析方法研究证明，急性给予大剂量( 1 0n l g k g 以上) 吗啡3 0 分钟后导致海马、n a c 等许多脑区a 曲释放量大幅下降( r a g o z z i n o ，1 9 9 4 ) 。脑内( 黑质) 注射或者静脉注射吗啡均显著降低大鼠前额皮层a c h 释放( o s m a l l 2 0 0 5 ) 。但是，吗啡急性处理( 1 0 ，2 0 m g m g ) 导致n a c 中a c h 释放量迅速下降，3 小时后恢复正常( f i e r o v d ，1 9 9 9 ) 。用吗啡慢性处理的大鼠，在吗啡戒断后的l 一2 l 天引起a c h 释放增加( 3 0 左右) ；并且，吗啡递增剂量处理导致生理依赖，引起胆碱能神经元一种持久的去极化反应。在急性吗啡处理之后a c h 这种适应性增加释放与轻度但却持久的脑啡呔最大抑制效应的降低相联系。研究者假设，接受腹侧中脑d a 神经元调节的纹状皮层和n a c 胆碱能神经元活动增强，或许代表了吗啡的长久的神经适应性效应，并在与滥用药物的易感性增强相联系的行为敏感化中具有关键性作用( t i o n ，1 9 9 5 ) 。即使对大鼠只进行一次吗啡处理，也能引起n a c 中a c h 释放改变。使用l o m 舭g 吗啡前处理，自然戒断2 l 天采用电刺激检测大鼠n a c 和尾状核a c h 释放的变化，发现n a ca c h 增加3 2 ；使用3 0 m g ，l ( g 吗啡前处理n a c 中a c h 增加4 7 。尾状核中的a c h 也发生了同样变化( v a n d e r s c h u r e n ，2 0 0 1 ) 。使用递增剂量连续腹腔注射吗啡，注射过程中的最后一天( 第8 天) ，n a c和前额皮层细胞间a c h 减少；第9 天，使用纳洛酮催促戒断导致这两个部位a c h增加；通过显微注射把吗啡注入n a c ，再次降低了n a c 细胞间a 曲的浓度，而阿片抑制剂m e t h y l n a l o x o n i u m 则使其升高。并且，这两种效应的大小与注射剂量成正比。在吗啡依赖大鼠和非依赖大鼠定位注射吗啡产生的a c h 减少的效应一样；但是，在吗啡依赖大鼠n a c 注射m e t h y l n a l o x o n i u m 导致更多的a c h 释放( r a d a ，1 9 9 6 ) 。吗啡依赖大鼠在使用纳络酮戒断、出现厌恶反应时，n a c 中a c h7第一章研究背景与文献综述bca黑噩躯垂躯呈冀t柙e 用o h t lc o r e xm 口呐- i t 一口p 喇n ir “，oe，j h 0l j cm i n u l 童0眦l u 搴 c c u e h o r p h l n d p n d n tr 铆e”r ，j? odl 0 i ，一i n u t e 8忆，：”ou”oj i i n u 他图卜3 吗啡诱导的p f c 和n a c 细胞间a c h 的变化a 使用吗啡( 4 0 1 9 ，k g ) 后第b 天( 即自然戒断) ，使用纳洛酮催促戒断的第9 天p f c 中的a c h 均高于对照组：b 吗啡依赖大鼠n a c 定位微量注射吗啡导致嗣量依籁的a c h 下降；c 吗啡依赖大鼠n 知定位微量注射甲基纳洛酮致剂量依赣的触升高引自r a d a 1 9 9 6 8坩啪峙阳曲雠擀撕脚柚嘲锄御一曲。第一章研究背景与文献综述水平升高( m 蔚k ，1 9 9 5 ) 。吗啡依赖大鼠在戒断期间脑内a c h 爆发性释放，高于先前使用生理盐水处理的对照组；与这种药理学过程相平行的是，吗啡依赖动物在此期间急剧出现特征性戒断反应( p i n s l ( y ，1 9 7 1 ) 。其他成瘾药物也能够引起n a ca c h 释放减少。外周注射烟碱导致n a c 细胞外a c h 释放量迅速下降，1 小时后开始回升，此后高于对照组；然而，烟碱依赖大鼠使用梅坎米胺( m e c 姗y l 锄i n e ) 催促戒断，却导致n a c 细胞外a c h 释放量迅速升高而d a 释放量则迅速下降( r a d a ，2 0 0 1 ) 。使用安定慢性处理导致n a c中a 曲释放下降，而戒断期间大幅度升高( r a d 钆2 0 0 5 ) 综上所述，使用吗啡等成瘾药物对动物进行急性处理，短时间内导致n a c 等部位a c h 释放下降，而慢性处理之后在自然戒断期间或者使用纳络酮等药物催促戒断、出现厌恶反应时却引起a c h 释放增加。也就是说，n a c 内部的a c h 水平与吗啡强化有特殊