（化学工艺专业论文）非α生育酚转型反应的研究.pdf

浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 4 ) 摘要 y 5 8 15 2 9 本文主要分为两个部分。首先是对高压釜转型反应的工艺条件进行了优 化。研究了在固定床反应器中采用羟甲基还原法将非。c 【一生育酚转型为d 一生育酚 的工艺过程。 采用苯磺酸作为羟甲基反应催化剂、钯碳作为加氢反应催化剂在高压釜中进 行转型反应，将混合生育酚原料中的非一生育酚通过反应转化为生育酚。实 验在初步研究了反应时间、温度、苯磺酸浓度、钯炭量与生育酚量比例等因素对 转型反应的影响后，根据实验结果对工艺条件进行了优化。实验结果表明，在实 验温度范围内( 1 4 0 。c 一2 2 0 。c ) ，o 一生育酚含量、生育酚摩尔收率和非a 一生育酚 的选择性随着温度的升高先增加后减小，最优反应温度是18 0 。c 左右；在实验范 围内，三个参数随反应时间的变化和温度的变化趋势相同。适宜的反应时间是 5 h ；苯磺酸浓度和钯炭的用量是转型反应的重要影响因素，实验结果表明，适宜 的苯磺酸浓度是1 o g 2 0 0 m l 甲醇，钯炭用量是2 8 9 2 5 9 v e 。工艺条件优化后， 经过高压釜转型，生育酚摩尔收率可达到9 0 ，转化率几乎1 0 0 。 在前人实验工作的基础上，初步设计了固定床反应器，采用苯磺酸作为羟甲 基反应催化剂、钯碳作为加氢反应催化剂进行转型反应。实验初步研究了原料液 中v e 浓度、温度、苯磺酸浓度等因素对转型反应的影响。实验结果表明，在实 验温度范围内( 1 4 0 。c 一2 0 0 。c ) ，反应的转化率随着温度的升高先变大后变小，最 优反应温度是18 0 。c 左右：在实验范围内，v e 浓度降低有助于转型反应；苯磺酸 浓度是转型反应的重要影响因素，在实验范围内，最优的苯磺酸浓度是 4 o g 4 0 0 m l 甲醇。 关键词：天然维生素e 生育酚转型反应 高压釜固定床 尊譬2 # 蠢、导师同意 勿全文公布 塑查堂婴! ：堂些堕兰! ! ! ! ! ! a b s t r a c t s i n c e 小t o c o p h e r o l h a s s p e c i a lb i o l o g i c a la c t i v i t i e s ，i t i s i m p o r t a n t t oc o n y e r t n o n u t o c o p h e r o l st o 舢t o c o p h e r o l e x p e r i m e n t sw e r ed i v i d e di n t ot w op a r t s ，o n ew a s p r i m a r yr e s e a r c ho nt h ea u t o c l a v ea n dt h eo t h e rw a sp r i m a r yr e s e a r c ho nt h ef i x e d b e d n o n 。q 。t o c o p h e r o l sa r eh y d r o x y m e t h y l a t e da n dh y d r o g e n a t e dt op r o d u c ed t o c o p h e r o l i no n e p o tp r o c e s sb ys i m u l t a n e o u s l yr e a c t i n gw i t hp a r a f o r m a l d e h y d ea n dh y d r o g e ni n t h ep r e s e n c eo ft h ec a t a l y s t so fb e n z e n e s u l f o n i ca c i da n d5 p d ci na r l a u t o c l a v e e f f e c t so fv a r i o u sc o n d i t i o n sh a v eb e e ns t u d i e d t h ep r e f e r a b l er e a c t i o nc o n d i t i o n s a r e ：t e m p e r a t u r e 1 8 0 。ct o2 0 0 ，p r e s s u r e5m p a ，a c i dc o n c e n t r a t i o no 5 g 1 0 0m l e t h a n o l ，w e i g h tr a t i oo fp d ct ot o c o p h e r o l s7 1g 10 0g ，a n dr e a c t i o nt i m e5h a p r o d u c tw i t ht h ec t - t o c o p h e r o lc o n t e n to f8 0 h a sb e e no b t a i n e db yu s i n gar a w m a t e r i a lw i t hat o t a l t o c o p h e r o l s c o n t e n to f8 0 5 4 t h e c o n v e r s i o no f n o n - n - t o c o p h e r o l si sa l m o s t10 0 a n dt h em o l ey i e l do fa - t o c o p h e r o li sm o r et h a n 9 0 d u r i n g t h e p r i m a r y r e s e a r c ho nt h ef i x e db e d t h r e e i n f l u e n c i n g f a c t o r sw e r e c o n s i d e r e d ：t e m p e r a t u r e ，t h ec o n c e n t r a t i o no ft o c o p h e r o l sa n dt h ec o n c e n t r a t i o no f b e n z e n e s u l f o n i ca c i d t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h ep r e f e r a b l er e a c t i o nc o n d i t i o n sa r e ： t e m p e r a t u r e1 8 0 ，t h e c o n c e n t r a t i o no f t o c o p h e r o l s1 5 9 4 0 0 m l m e t h o l ，t h e c o n c e n t r a t i o no f b e n z e n s u l f o n i ca c i d4 0 9 4 0 0 m lm e t h o l k e y w o r d s ：n a t u r a lv i t a m i ne ，t o c o p h e r o l s ，c o n v e r s i o nr e a c t i o n a u t o c l a v e ，f i x e db e d i j 灏汪大学鞭 学位论文( 2 0 0 4 ) 嚣g磊 维生素e ( v i t a m i ne ) ，是生商酚( t o c o p h e r o l s ) 及其一系列同族物质的统 黎，是入终繇必需的终生素之一。教霹在1 9 2 2 每癫美鏊麓剥撩尼耍大学匏e v a n s 、 b u r r 及e m e r s o n 和美国依阿华大学的m a t t i 和o l c o t t 从小麦胍芽中分离得到。天 然维生索e 是一种具有右旋光学活性的混合物，a 生育酚是其中生理活性最高的 缓分。 泓生育酚以其强抗氧化性、活泼的生理性和抗不育性等赫理作用在制药、保 健品、食品、化妆品等行业得到了广泛地应用，是一种重要的天然产品。 滢会生育翳中含有西耱生啻狳勰族体，焉在天然生育酸游会秘中瑾，生育酸舍 1 量极少( 7 一生育酚( 活性为l o ) 6 一生育酚( 活性 为1 ) 。但其抗氧化能力正好相反，依次为：6 生育酚 y 生脊酚 b 生育酚 d 一生 弯酚。维生素e 是生蠢翳靛混合物，它所其有瓣功襞也是出麓获台生育瓣鳃类 型与舍薰所决定的。这8 种异构体的结构式如下： c h 3 。h 。o 。材。丫x 丫x _ 薯c 。h 3 ( 1 ) q 生育酚 麓c h 吼3 煳? 3 ( 3 ) , y - 生育酚 ( 2 ) 3 - 生育酚 ( 4 ) 8 - 生鸯鹣 c h c h 3 h。o。，蒸i。c。h3”。、li!：i：燃3 ( 5 ) 8 生育三烯黔( 6 ) 3 - 生警三烯酚 龇ho_o“了ch岫斡饿3 ( 7 ) t - 生育兰烯酚 ( 8 ) 6 - 生育三烯酚 蓬1 】8 聋申生育酚异构体的结构式 x 腑 溅黪 浙江火学瓒f 一学位论文( 2 0 0 4 ) 。【生育酚化学名称为3 , 4 一二氢一2 ，5 ，7 ，8 一四甲基2 一( 4 ，8 ，1 2 三甲基十三烷 藻) 一2 h 一1 一苯并毗嘀一6 一醇，也称做d _ 2 ，5 ，7 ，8 四甲基，2 ( 4 ，8 ，1 2 一三甲基十三烷基) 色满醇，是淡黄色粘稠状液体，无臭无味。熔点为2 5 。3 5 ，相对密度d 。” * 0 9 5 0 ，不溶予求，易漆予乙醇，混溶予嚣酮、鬣仿、乙醚帮毒囊物洼中。对 热和酸稳定，露露于空气中会缓慢氧化，有铁盐、银盐存在时氧化较快，遇 毙慧对颜色逐激变涤色，受紫势光照麓立静失效。程一生育辩懿分孑藿为4 3 0 5 ， 分子式是c 2 9 h s 0 0 2 。 一生育酚燕淡黄色粘稠滴粪，压力为o1 m m h g 时的沸点为2 0 0 。c - - 2 1 0 ， q 】( 2 0 d ) 为+ 6 3 7 ，不溶予水，易滚于油腮，丙酮，乙醇，氯仿，乙醚 等。在光照时麟色会逐渐变深。 y 一生肖酚是淡黄色旗凋状液体，压力为0 1 m m h g 时鲍沸点为2 0 0 4 c 2 1 0 ， d ( 2 0 d ) 为一24 ( 乙醇) ，在光照下颜色会逐渐变深。溶解度类似于b 生枣酶。 5 生育酚是淡黄色粘稠油类，1 5 9 在1 0 0 m l 乙醇中，1 0 9 9 在1 0 0 m l 苯中 a ( 2 5 5 4 6 ) 为+ 1 1 ，溶解凄类戗于0 生弯聚。 1 2 天然维生素嚣静应糟 天然维生素毪浆药瑾效角、撬氧讫俸瘸、无毒鞋、安全淫聱季孽爨了鲻关执 构的确认。蓑国食品医药管理局( f d a ) 于1 9 8 5 年对维生索e 的食用安全性加 驻认可：1 9 6 2 年，联合国粮农组织( f a o ) 和世界卫生组缓( w h o ) 食品添如 剂委员会搬出报告，认为维生素e 是不过剩型的脂溶性维生素，遗今尚未发现 因明显过剩而中毒的现象。因此，维生素e 得到了十分广泛地应翊。 a 医药保健品”o “1 维生索e 具肖多种生理功能，是治疗和辅助治疗一系列疾病的有效药物和 爨瘸强赛豹瑾怒绦健晶，爨此是萋今羹学磷究戆热点，也楚天然壤生素度蠲 研究最热门的领域。其主蘩功能为：( 1 ) 抗不育功能：( 2 ) 抗癌作用；( 3 ) 治 疗冠心痛、心瓿梗塞帮动躲硬纯：( 4 ) 增强机体免疫力；( 5 ) 保护生物藏、抗 衰老作用；( 6 ) 提高血液中氧的利用率，提高肌肉持久力：( 7 ) 抗氧化，消除 自由基，保护细胞膜。 浙江人学顸i 学位论文( 2 0 0 4 ) b 食品”+ “3 天然终生素嚣寒滠予绿色檀甥懿潼鬻，是一葶串性链傻嶷懿食熬添趣裁。搀 为食品添加剂，天然维生索e 起到抗氧化t n l , 充营养的作用，目前已广泛应用 予食蔫涵、乳镯晶、滨娉食品、篓，l 食品、饮辩等禽品中。铡鲡：在鱼肉加工 中添加o 0 4 维生索e 可以改善鱼味；在口香糖中加入1 的维生索e 则可以 快速除去鞠臭；在番肠原料肉中加o0 5 维生素嚣可傈鲜防腐；生物活毪街的 天然维生豢e 还以营养添加剂的形式补充到婴儿奶粉中，以保证婴儿的正始发 育。 c 化妆瑟潜3 天然维生素e 易于被皮肤吸收，促进皮肤的新陈代谢，抗氧化防止色索积 累，改善皮肤弹穗，其有美容护歉，防止震老的将殊功能，是蒴滔冷霜的有效 成分，在攀波水中，具有脱臭效果。以维生塞e 为添加剂的化牧晶，已经成为 国际市场上营养化妆品的主流。 除以上几方嚣馋舄之羚，维生素还楚一磅誉_ 霹l 匏饲糕添热剂，同时在提 高高聚物抗氧化性能方面也有显著的优越性。 1 3 天然维生索e 的生产工艺和市场 1 j 天然维生素e 的生产工艺 以d - c t 一生育酚为最终产品的工艺流程大致可分为3 个部分，弼图12 。 图12 天然0 吐育酚的生产流程 以下先简要介绍混合生育酚的制各及a ，生育酚的精制过程，褥对生育酚转 蛩方法骰较详细静综述。 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 4 ) ( 1 ) 混合维生素e 的制备 天然混合维生素e 广泛地存在于绿色植物部分及禾本科种子的胚芽，日常 食用的植物油中都含有不同含量的维生素e ，但是植物油中的维生素e 含量都 比较低，通常低于1 ，没有提取价值。目前开发出的维生素e 生产工艺都是 以植物油生产的副产物一脱臭馏分作为原料的，各种脱臭馏分维生素e 含量因 来源而有所不同“。( 见表1 1 ) 表1 _ 1 各种油脂脱臭馏分天然维生素e 的含量 维生素e 各异构体含量( 占总含最) 八 维生素e 总含量( 、v t ) 生育酚 ( d + v ) 一生育酚 6 一生育酚 大豆油8 2 0 1 5 2 04 5 5 02 5 3 0 1 菜籽油 7 1 03 0 棉籽油6 一1 54 8 5 05 0 5 2 米糠油2 5 6 23 71 棕榈油 03 052 1 2 5 红花籽油 78 41 4 51 5 葵花籽油7 一l5 9 64 从植物油脱臭馏出物中提取天然混合维生素e 的研究工作，4 0 年代就有专 利公布，8 0 年代以来，由于人们更加关注自身健康，天然维生素e 的市场不断 扩大，也吸引了更多的专家学者从事这方面的工作，同时也有大量相关文献发 表。这些方法大体可归纳为：溶剂萃取法”。、化学处理法”“”“”、蒸馏法”、吸 附与离子交换法“2 。2 、层析法。、超临界萃取法及超临界色谱法”。 以上提到的天然维生素e 提取工艺中所用的各种单元操作，都可以得到相 当纯度的混合维生素e 产品，也可以保证一定的收率，但都同时具有优点和缺 点”。如下页表1 - 2 。 因此，单独以一种方法并不能够实现工业化生产，需要将这些方法综合利 用、互相配合。目前提出的工艺路线都是以上单元操作的组合“，如图13 。 浙江大学硕i 。学位论文( 2 0 0 4 ) 表1 2 混合天然维生素e 制备方法的比较 预化酯化法 一般以脱臭馏出物、油渣为原料，采用低级醇进行酯化， 处学 该法操作简单，工艺成熟，v e 损失小，易于工艺生产。 理方 酶化法一股以脱臭馏出物、油渣为原料，加入酯化酶使其催化酯 过法 化，该法操作简单，条件易丁控制，v e 基本无损失，但 程 需要大量专一性很强的酯化酶比较困难。 皂化法一般以油脂、油渣为原料，加入氢氧化钠进行皂化酯化， 该法操作容易、工艺简单，但v e 损失严重。 物溶剂萃取一般以油脂、脱臭馏山物、油渣为原料，采用低级醇或低 理法 级酮为萃取剂，该法操作简单，设备投资少，v e 损失小， 方但萃取效率低。 法超临界萃 一般以油腊、脱臭馏出物、油渣为原料，采用超临界二氧 取法化碳为萃取剂，该法操作简单，v e 损失小，萃取效率效 f 果好，但设备投资大，较适合大规模生产。 分物蒸馏法对经酯化、溶剂萃取法处理过的原料进行分离，分离效率 离理高，工艺成熟，易于1 。业化。 浓方超临界萃对v e 浓缩液的粗品进行进一步浓缩，采用超临界二氧化 缩法取法碳为蒂取剂，该法操作简单，v e 损失小，萃取效率效果 过 好，但设备投资大，较适合大规模生产。 程硅胶吸附对v e 浓缩液的粗品进行进一步浓缩，分离效率高，但操 法作繁琐，难用于r 业化。 凝胶过滤 法 溶剂萃取对v e 浓缩液的粗品进行进一步浓缩，以正己烷作为萃取 法剂，该法操作简单，v e 损失小，设备投资小但分离效 率低。 6 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 4 ) 蛰由 匝划鲫 丹相 森 天然维生豪e 津蚵百般卜_ 一超临界摹驭 弋矗 图13 天然怩台维生素e 的制备流程 ( 2 ) 天然维生素e 的脱色与精制 蔫馏 夭端维生紊e 婊鳓渡租品 天然维生素e 是从植物体中提取得到的，伴生有大量的有色和无色杂质， 同时在转型过程中也会产生新的杂质，所以混合维生素e 经转型反应得到的d - 生育酚粗品无论颜色还是纯度都不足以实现商品化，必须开发新的工艺解决这 两个问题。 层析精制“。浙江大学】9 9 8 级硕士周丛在硕士论文中介绍了以硅胶为吸 附剂，正己烷作为流动相，5 9 5 的乙酸乙酯正己烷混合溶剂作为洗脱剂的a 一 生育酚层析精制方法。例：使用江苏泰兴原料，p h a r m a c i a 公司的x k l 6 1 0 0 柱， 内径( b 1 6 4 - o 0 2 m m ，总长1 m ，有效装填高度o 8 1 09 7 m 。柱温为3 0 。c ，空塔 流速为1 2 6 8 c m m i n ，原料含a 生育酚7 59 ，d - c t 一生育酚纯度9 0 的定义为 合格产品。进样量为1 06 ，合格产品回收率为8 0 5 ；进样量为1 4 8 ，合格 产品回收率为8 43 ；进样量为2 0 2 ，合格产品回收率为6 0 3 ；进样量为 2 51 ，合格产品回收率为6 03 。这种方法存在两个问题：一是需要组分的切 割，工艺复杂；二是再生不彻底，操作重复性差。 天然维生索e 脱色3 。同本学者石井喜悦等人以非极性聚苯乙烯二乙烯苯 树脂为吸附剂对天然维生素e 脱色，效果良好。例：将5 0 9 原料( 混合生育酚 浙江大学硕二卜学位论文( 2 0 0 4 ) 含量6 2 ，颜色为加得纳色标1 4 4 ) 溶解在2 0 0 m l 乙醇中，1 0 0 m l s 6 8 1 树脂装 填在2 5 x 5 0 c m 的柱中，原料液以5 m l m i n 的流速上柱，而后用5 0 0 m l 乙醇冲 洗，得到4 1 8 9 产品( 混合生育酚含量7 76 ，颜色为加得纳色标1 1 。) ，生育 酚回收率为9 8 ，被吸附在树脂上的色素用1 5 0 m l 正己烷洗脱，最后用1 0 0 m l 乙醇置换正己烷实现循环。这篇文献极具启发性，以非极性树脂通过吸附分离 操作脱除色素得到很高的回收率，实际上是利用了生育酚羟基的微弱极性使之 与非极性的色素分离。 2 天然维生素e 市场现状“9 “” 近年来，天然维生素e 产品越来越受到人们的青睐，需求不断增大，生产 厂家纷纷扩产。但由于受产品原料来源的制约，产量提高不快。全世界每年v e 的用量约2 5 0 0 0 吨，天然维生素e 占2 0 的市场份额，合成维生素e 占8 0 。 合成维生素e 在发达国家主要用作饲料添加剂，发展中国家限于天然维生素e 、 的生产水平和产量，把合成维生素e 也用于人用药品中。天然维生素e 在西方 国家中主要是作为药品，营养保健品，美容护肤品等。 目前国际上天然v e 的主要生产厂家美国a d m 公司年生产能力1 8 0 0 吨， h e n k e l 公司年生产能力1 8 0 0 吨，日本e i s a i 公司年生产能力1 2 0 0 吨，同时还 有一些国际知名大公司亦准备投入天然维生素e 行业。这样势必造成国际市场 的竞争加剧，我国加入w t o 以后，国内生产厂家因生产技术与生产规模上的 差距将面临更大的压力与挑战。 我国天然维生素e 的生产不但要面对国际大公司的压力，各企业间的互相 竞争也因巨大的市场吸引力而加剧，不断有新的厂家投入到维生素e 生产行列 中。现有国内厂家概况如表1 3 ： 浙江大学坝i 学位论文( 2 0 0 4 表1 - 3 国内维生素e 生产厂家概况 |生产厂蒙 设谤生产黢宠( t a )主要产晶 北京天维康有限资任公司2 0 0天然v e 浓缩液，保健品 河就华寨堂有隈费任公司2 0 0天然v e 浓缩滚 陕西天维生物制品有限公司 15 0 天然v e 浓缩液 安徽辩苋应用技术开发公剥 1 0 0 天然v e 浓缩液 南京天好生物工程公司1 0 0天然v e 浓缩液 武汉凯遗精细化二【= 工程公司1 0 0天然v e 浓缩液 山东广暹叶绿豢公司 l o o天然v e 浓缩溅 江苏泰兴新光生物制品公司 1 0 0 天然v e 浓缩液 嚣南台残翻蕊厂】0 0天然v e 浓缨滚，药物箨l 裁 浙江蒯昌制药股份有限公间 2 0 0天然v e 浓缩液，药物制剂 宁渡化工控段繁函公司 0 0天然v e 浓缩液 浙江海正药业股份有限公词 1 0 0天然v e 浓缩液，药物制荆 我国每年实际生产糟糕檀物濑5 0 0 万吨。一般说来，脱臭馏分约为精炼油 的0 3 06 ，按0 5 来计算脱臭馏分总供应量约为2 5 万髓年：脱臭馏分中天 然缝生素嚣可提取含量按5 诗舅，基资溅量为1 2 5 0 睫年；嗣鞋寸，一些镳远 地区的油脂厂的脱臭馏分难以回收，还有部分出口，则实际可供利用的脱臭 镶分天然v e 资滚不是1 0 0 0 睫霉，两实瓣已建袋戆生产瓣模为1 5 0 0 吨年。 解决上述问题的关键：一是在炼油过程中控制条件，掇高维生索e 的收率； 二是在天然维生素e 的生产过程中，保证维生素葚的牧率：三是撵升产品品质， 提离单位产品的附加值，增强竞争力。 2 。转型反应 2 1 卤甲基化( 氯甲基化) 法。“，3 胡 此种方法通常是将非旺一生育酚和甲醇溶于一种非活性有机溶剂中，在卤化 氢存在的条件下反应，往 # q 生育粉中苯环的5 、7 位置被卤甲基取代。熬厢通 浙江大学硕十学位论文( 2 0 0 4 ) 过还原反应，将卤甲基还原为甲基。其中以氧甲基的反应效果最好，所以又称 氯甲基法。以t 生育酚为例，基本反应式如下： “分八 ，从卜c 。跏十h c h 。十h c o o 由 h 。 j 3 c 美国专利2 4 8 6 5 3 9 将该过程设计为一个两步反应，首先用4 0 的福尔马林 ( 或多聚甲醛) ，h c l ，在浓盐酸( 对卤甲基化起催化作用) 存在的条件下与混 合生育酚原料反应。反应是在醚中进行的。第二阶段反应采用克莱门森还原法， 还原剂采用锌粉和盐酸；催化剂选用镍或钯，在中等氢气压力下催化加氢。此 方法所要求的反应温度、压力不高，反应时间也比较短，但收率低。 而美国专利2 4 8 6 5 4 2 报道将该实验过程设计为一个一步反应。还原过程采 用氯化亚锡作为还原剂。由于这种化合物可以有选择性地只还原卤烷基，而对 反应物如甲醛无影响，所以氯化亚锡可以在反应初始加入。方法的优点在于简 化了操作条件，但收率也不理想。 在氯甲基一还原反应中溶剂一般选择乙醚或异丙醚。甲基化试剂通常选用甲 醛，也可用福尔马林或多聚甲醛代替。当用福尔马林做甲基试剂时，必须不断 地向反应体系中通入氯化氢气体，以保证有机相中盐酸的浓度。将氯甲基还原 为甲基的具体方法有：( 1 ) c l e m e n s e n 还原法，采用锌汞齐和浓盐酸将氯甲基 还原为甲基；( 2 ) 在镍和钯等加氢催化剂存在下利用高压氢气将氯甲基还原 为甲基；( 3 ) 采用锌粉和浓盐酸将氯甲基还原为甲基；( 4 ) 用二氯化锡和浓盐 酸将氯甲基还原为甲基。 浙江人学礤i ：学位论文( 2 0 0 4 ) 2 2 甲酰化还原法。“ j a m e sg b a x t e r 首先采取甲酰化还原法进行非d 一生育酚的甲基化研究。先将 非a 生育酚与乌洛托品在酸性缩合催化剂作用下，在反应溶剂的回流温度下进 行缩合反应。然后将缩合产物水解，得到甲酰化的非a 一生育酚。晟后利用锌与 浓盐酸( c l e m e n s e n 法) 将甲酰基还原为甲基。这种方法对于羟基邻位只有一 个氢的非a 生育酚甲基化效果比较好，尤其是p 生育酚。这是因为甲酰基是第 二类定位基，使芳环钝化后，再上第二个基团时相对比较困难。对混合生育酚 原料，尤其是当其中8 生育酚含量较高时，反应结果( 口一生育酚的产率) 并不 理想。 2 3 胺甲基化法( 曼尼希反应) 。”- “”3 此类方法通常是混合生育酚原料，胺类试剂和甲醛在哌啶的盐酸盐存在下， 在酸化的醇溶液中进行胺甲基反应( m a n n i c h 反应) 。然后将生成的胺甲基化非 生育酚( 中间体) 催化加氢，使胺甲基转化为甲基。以t 一生育酚为例，基本 反应式如下图所示： 。：鼢 1 l 53 3 十8 ”十剐。8 ，- e 3 c 1 6 h3 3 十”2 c 1 6 h 3 3 十“3 2 研究人员很早就尝试过将胺甲基还原法用于非一生育酚甲基化，但由于没 浙江大学硕七学位论文( 2 0 0 4 ) 有选择出合适的胺类试剂，实验结果令人很不满意。后来有人发现这种方法不 但能实现非d 一生育酚的甲基化，而且能为天然维生素e 的精制提供一条 2 ：- n i 拘 思路，并进一步实现天然维生素e 的精制与非a 生育酚甲基化的结合。 由于通常的甲基化转型方法只是将原来存在于混合生育酚中的非生育酚 直接反应转化为a 一生育酚，这样有可能导致原利中已有的d 生育酚在反应过程 中受到影响，发生副反应而转化为其它物质。针对这一点，有专利报道根据胺 甲基化方法的原理，设计了一种先将n 生育酚从其各同系物生育酚中分离出来， 然后再将非c 【生育酚转化为n 生育酚的方法。简单过程是将混合生育酚在混有 酸的极性溶剂中与胺及甲醛反应，使其被胺甲基化。然后加入一种非极性溶剂， 由于被胺甲基化后的非a 一生育酚易溶于极性容剂，不溶于非极性溶剂；而d 一生 育酚刚好相反，所以两相刚好可以完全分丌，然后将分离出来的胺烷基化非 生育酚中间体催化加氢，转化为a 生育酚。在分离过程中为使分离完全，所用 胺应为一级或二级胺反应。如：甲基胺，乙基胺、吗啉。 又有文献报道，为了避免过去胺甲基化反应中由于非生育酚胺甲基不完 全而需要反复进行实验从而导致实验过程花费昂贵、不经济的现象，在实验中 用某种特殊的试剂作为胺甲基化反应物：该试剂由福尔马林与一级或者二级胺 制得。也可用福尔马林衍生化合物代替福尔马林，如多聚甲醛。而二级胺的选 择通常有二甲基胺，二乙基胺，二羟基胺等。 在胺甲基反应中，酸性环境有利于胺甲基反应的进行，故所选用的极性溶 剂最好由醇和酸混合成。如：甲醇，甲酸，乙醇，乙酸，磷酸。由于乙酸可以 ；f - u j , d 生育酚胺的加成物生成盐。所以理想的极性溶剂应由甲醇和乙酸混成。 又如，用福尔马林与一级或二级胺( 也可用多聚甲醛代替福尔马林) 制得 的试剂作为胺甲基化反应物，可有效解决生育酚苯环上5 ，7 位分子对胺甲基反 应活性差异的问题，从而使非d 一生育酚转型反应更完全。 2 4 羟甲基化法m _ ”。“” 该法是在质子酸存在下，非q 一生育酚与甲醛或其多聚体反应生成非o 生育 酚的羟甲基化合物，然后在加氢催化剂作用下结合氢将羟甲基还原为甲基，从 而转化成d 一生育酚。以v 生育酚为例基本反应式如下图所示： 坚壁型型塑塞婴竺 h o c 1 6 一，十。生 h 3 。6 h 3 ，十“z 一 羟甲基反应可以采用酸或者碱来催化。专利文献报道的酸催化剂有硼酸、 正磷酸及酸性离子交换树脂等。用做甲基化试剂的甲醛可以用福尔马林、多聚 甲醛或三聚甲醛( 即三氧杂还己烷) 等多聚体来代替之。将羟甲基还原为甲基 的具体方法有：( 1 ) c l e m e n s e n 法：( 2 ) 化剂，利用高压氢气将羟甲基还原为甲基： 以金属钯( 以活性炭为载体) 为催 ( 3 ) 以金属铂或钯( 附着在酸性离 子交换树脂上) 为催化剂，利用高压氢气将羟甲基加氢还原为甲基。催化剂的 选择具体可见第二章。 2 5 全甲基化法“3 欧洲专利( e p ) 1 7 6 6 9 0 ( h e n k e tc o r p o r a t i o n ) , j g t 在气液相中于金属氧化 物催化剂存在条件下利用甲基化试n - 步甲基化q 生育酚的方法；这是一个苯 并二氢毗喃环的直接一步甲基化反应，它n - 7 认n 是完全生育酚甲基化反应，即 全甲基反应。该反应催化荆可以是所有用于诱导烷基化反应的催化剂；典型的 有金属氧化物或几种金属氧化物的混合物。其中b e 、m g 、c a 、t i 、z r 、v 、 m o 、c r 、m n 、a i 、l a 、c e 、p r 和n d 的氧化物是优选。另外，3 9 0 0 c 至4 7 0 0 c 的温度范围是对反应有利的温度范围，环境( f 常) 压力是优选压力。该反应 过程工艺条件简单，但反应效果不好。故专利u s5 9 3 2 7 4 8 通过选择催化剂及其 他反应条件，明显改善了h e n k e lc o r p o r a t i o n 法：该方法在近临界或超临界压力 浙江大学砸1 学位论文( 2 0 0 4 ) 和温度范围下选用甲醇或与甲醇等效的混合物作为甲基化试剂( 此混合物为氢 和一氧化碳和或二氧化碳) ；采用水滑石制得的混合氧化物作为催化剂，它含 有氧化铜和镁以及至少一种三价金属氧化物。该反应的优点在于( 1 ) 全甲基化 的非n - 生育酚的旋光中心不会发生可识别的外消旋；( 2 ) 催化剂可被重复使用 多次。 以上五种转型方法在使用中各有其优缺点，现比较如下： 表1 - 4 一生育酚转型方法的优缺点比较 优点缺点 氯甲基化反应原料易得，j 艺条件容易浓盐酸有腐蚀性。 实现。 甲酰化对羟基邻位只有一个氢的非a 一对混合生育酚原料中6 生育酚含 生育酚甲基化效果好。量较高时反应结果不理想。 胺甲基化可以实现天然维生素e 的精制曼尼希反应条件苛刻，产物不稳 与非* 生育酚甲基化的结台。定，不利于收率的提高。 全甲基化工艺流程简单可行。反应收率不理想。 羟甲基化收率高，反应过程要求高温高压。 3 q 生育酚含量的分析方法( 高效液相色谱法) 最终产品中旺。生育酚的含量直接关系到生产成本，并将决定生产工艺的可 行性，准确地分析d - c l 生育酚含量是顺利开展实验工作的前提。 d - a 生育酚是一种分子量大于4 0 0 的高沸点、稳定性差的大分子，关于它 的分析方法文献”中作者李有金做了详细的分析和探讨，经过反复实验摸索， 确定以反相高效液相色谱法作为d - a 生育酚定量的分析方法。反相高效液相色 谱法( h p l c ) 是一种可以精确定量的仪器分析方法，具有分离效率高、分析速 度快、应用范围广泛的特点，特别适合于高沸点、大分子、强极性和稳定性差 的化合物的分离分析”。 浙江大学碗卜学位论文( 2 0 0 4 ) 运用高效液相色谱对化学物质进行定量分析时，可采用内标法和外标法两 种方法。内标法分析需要选择一个合适的内标物，其物化性质及紫外最大吸收 波长需与生育酚相近，保留值和检测响应也应相近，且与样品中各组分能够很 好地分离，分析结果比较准确，但过程较为繁琐。外标法分析是将待测样品溶 于有机溶剂中，直接进行色谱分析，根掘峰面积与浓度成f 比的原理，由已知 浓度的标样求出待测液中各生育酚的浓度。外标法操作方便、数据处理简单直 接，只要能够精确控制进样量、柱温、流动相流速，就可以得到准确的测量结 果。 因此选用反相高效液相色谱外标法做为d - a 一生育酚含量的分析方法。具体 计算如公式11 、1 2 ： “= a c # h + b s ”产a + c n n + b ( 式12 ) 其中： s * ms * # 待测样品、标准样品中各生育酚的峰面积： c 镕测、c + 标样待测样品、标准样品中各生育酚的浓度，ug m l ： a 、b 未知数，使用两个以上标样数据通过最d , - - 乘法计算得出； 分析中，采用两个以上标样。两个标样的浓度相差应尽量大，使待测样品 浓度内插于这两个标样浓度之间。 以上的文献综述从天然维生素e 、转型方法、产品分析方法三个大方面介 绍了本篇论文工作的意义、面临的问题、解决问题的方向和最终结果的分析确 定。 维生素e 做为最早发现的人体所必需的微量物质，因为其自身显著的医疗 功效、抗氧化作用和生理活性不断为人们所认识，已逐渐成为一种健康生活的 必需品，市场规模不断扩大，对产品质量的要求也越来越高，因此本篇论文的 工作具有极大的现实意义。 塑坚查兰塑兰竺笙兰! ! ! 型! 第二章高压釜转型反应 在非a 一生育酚转型反应过程中主要进行非a 生育酚苯环上5 、7 位置的羟 甲基化反应和加氢还原反应。由于其中间产物羟甲基化物不稳定，通常选 择在高压釜反应器中将两步反应同时进行。所需要用到的催化剂有羟甲基化反 应催化剂和加氢还原催化剂。专利报道适用的烷基化催化剂一般有：( 1 ) 固体 酸催化剂：一般使用的是金属氧化物或者是几种金属氧化物的混合物，其中金 属原子选自元素周期表中i j a 、i 】b 、i i j a 、a 、i v b 、v b 、v i b 、v j j b 、族 中的元素。b e 、m g 、c a 、t i 、z r 、v 、m o 、c r 、m n 、t c 、f e 、c o 、n i 、z n 、 c d 、i n 、s n 、s i 、a l 、l a 、c e 、p r 和n d 的氧化物是优选的金属氧化物。这类 催化剂可直接使用，也可以附着在惰性载体上使用；还可使用的催化剂有大孔 强酸性阳离子交换树脂( 如美国专利4 2 3 9 6 9 1 中使用n a t i o n 树脂作为催化剂) ； 此外还有a 1 c 1 3 、s n c l 2 、z n c l 2 、f e c l 3 等路易斯酸，等等；固体酸催化剂要求具 有良好的稳定性，包括物理稳定性和化学稳定性。物理稳定性主要是指机械强 度和耐热性。( 2 ) 无机酸、有机酸催化剂：这类催化剂一般选择的是普通的有 机酸或者无机酸，很多专利都提到用盐酸作为羟甲基化的催化剂，还有就是苯 磺酸类的，此外还有用硼酸、硼酸三甲酯等作为催化剂。这类催化剂在反应过 程中溶解于溶剂中，分散均匀，使用效果比较好。但是在后处理过程中要和目 标产物进行分离，增加了工艺的周期和生产成本。 可用于本实验中加氢反应的催化剂理论上说是一切能够用于诱导加氢反应 的催化剂，典型的有如钯或铂加氢( 通常附着在一些载体上) 催化剂这样常用 的贵金属催化剂，例如钯活性炭等。使用贵金属催化剂的优点在于催化活性高、 选择性好、使用寿命长等，缺点是价格昂贵；其它的加氢催化剂还有较活泼金 属锡、锌等，使用此类催化剂的优点在于价格便宜，来源方便。 本实验过程中，羟甲基化反应催化剂选用的是苯磺酸，加氢催化剂选用的 是钯炭( p d c ) 。 1 实验部分 塑坚查兰堡主鲎笪丝苎! ! ! 塑1 1 1 实验装置 实验装置如图2 1 所示。装置的主体部分是一个0 5l 的高压釜反应器，带 有搅拌装置，用油浴加热，通过温控仪控制温度，不锈钢管将气体导入高压釜。 2 图2l 反应装置示意图 1 、2 气体钢瓶3 搅拌电机4 控制仪5 高压釜6 油浴锅 1 2 实验原料和试剂 混和生育酚黑龙江九三油脂厂，总生育酚含量8 0 5 4 1 ，其中。含量 2 5 3 2 ，p + v 含量5 3 8 8 4 ，6 含量2 41 2 5 ； 氢气纯度9 9 ： 氮气纯度9 9 ； 无水甲醇杭州化学试剂有限公司( 分析纯) ； 苯磺酸上海五联化工厂； 多聚甲醛中国医药( 集团) 上海化学试剂厂； f 己烷中国医药( 集团) 上海化学试剂厂( 分析纯) ； p d c 催化剂p d 含量5 1 3 实验步骤 1 反应体系的检漏：将高压釜通入一定压力的氮气，关闭阀门，在管路 接头处、阀门密封处以及可能漏气的地方涂抹肥皂水，看是否有气泡产生。 】7 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 4 ) 2 预热甘油，一般温度设定值为( 反应温度- - 2 5 ) o c 左右。 3 称取反应物，用甲醇溶解，混合加入高压釜，合上高压釜。 4 先通入氮气置换空气，氮气压力】o a t m ，置换三次；再通入氢气置换氮 气，同样氢气压力1o a t m ，置换三次，最后通氢气至3 m p a 。 ( 5 将高压釜放入油浴中进行加热，开搅拌电机和通电机的冷却水，调整 转速至5 0 0 r p m 左右。 6 当温度到达预定值，记下反应开始时间，通过釜内的冷却水使反应温 度恒定在设定值。 7 当反应结束时，将温控仪的设定温度调至0 ，通釜内的冷却水，停止搅 拌，从油浴中取出高压釜。 8 当釜内温度降至室温时，先打开排空阀门，将釜内压力降至常压，取 出反应混合物，进行后处理。i 9 后处理：首先通过抽滤将钯炭分离，滤液再用正己烷萃取三次，萃取 液合并后用去离子水洗涤三次，将残留的苯磺酸除去，正己烷相用无水硫酸钠 脱水后用旋转蒸发仪蒸干后得到生育酚产品，称重，用高效液相色谱分析。 产物中n 生育酚的含量由高效液相色谱分析得到，而非生育酚的转化 率、选择性和收率由以下式子计算得出： 非a 生育酚的转化率：x = 型* 1 0 0 生育酚的选择性 生育酚的收率 s ：芝蔓十1 0 0 7 一月。 v ：生! ：x xs ll o o v 2 一= ￥i j lj w 0 。 n 其中： n 原料中非c 【- 生育酚的量，m o n 产物中非a 一生育酚的量，m o l n ”产物中q 生育酚的量，m o l n 。